非小細(xì)胞肺癌NCCN指南更新

NCCN指南更新北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科趙靜NCCN指南推薦級(jí)別1級(jí)：基于高水平證據(jù)，專家組達(dá)成共識(shí)一致推薦。2A級(jí)：基于低水平證據(jù)，專家組一致推薦。2B級(jí)：基于低水平證據(jù)，專家組推薦但尚存爭(zhēng)議。3級(jí)：基于各種水平證據(jù)，專家組存在較大爭(zhēng)議。除特別標(biāo)注外，所有推薦級(jí)別默認(rèn)為2A。2015

NCCN指南更新要點(diǎn)肺癌分子診斷：強(qiáng)烈支持廣泛分子檢測(cè)(2A)一線治療：克唑替尼一線證據(jù)級(jí)別提高(2A→1)

刪除西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案(2B)二線治療：

淡化“線”概念：二線治療改為后續(xù)治療

二線EGFR野生或狀態(tài)不明推薦蛋白組學(xué)檢測(cè)(2A)

Ceritinib

用于克唑替尼治療后進(jìn)展(2A)

Ramucirumab+多西他賽用于NSCLC后續(xù)治療

(2A)

維持治療：

刪除“4-6周期順鉑、長(zhǎng)春瑞濱和西妥昔單抗后西妥

昔單抗維持(1類).”靶向藥物推薦：HER2突變:曲妥珠單抗和afatinib(2A→2B)

RET重排:cabozantinib(2A→2B)

BRAF突變:Dabrafenib(2B→2A)2015

NCCN指南更新要點(diǎn)肺癌分子診斷：強(qiáng)烈支持廣泛分子檢測(cè)(2A)一線治療：克唑替尼一線證據(jù)級(jí)別提高(2A→1)

刪除西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案(2B)二線治療：

淡化“線”概念：二線治療改為后續(xù)治療

二線EGFR野生或狀態(tài)不明推薦蛋白組學(xué)檢測(cè)(2A)

Ceritinib

用于克唑替尼治療后進(jìn)展(2A)

Ramucirumab+多西他賽用于NSCLC后續(xù)治療

(2A)

維持治療：

刪除“4-6周期順鉑、長(zhǎng)春瑞濱和西妥昔單抗后西妥

昔單抗維持(1類).”靶向藥物推薦：HER2突變:曲妥珠單抗和afatinib(2A→2B)

RET重排:cabozantinib(2A→2B)

BRAF突變:Dabrafenib(2B→2A)肺癌分子診斷肺癌分子診斷54%(280/516)肺腺癌腫瘤標(biāo)本中檢測(cè)到驅(qū)動(dòng)基因突變

Kris,etal.ASCO2011肺癌突變聯(lián)盟(LCMC)：

驅(qū)動(dòng)基因突變的發(fā)生率（高加索裔）腺癌驅(qū)動(dòng)基因：中國(guó)和日本ALK=間變性淋巴瘤激酶；EGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體；Her2=人表皮生長(zhǎng)因子受體2；

PIK3CA=磷酸肌醇-3-激酶，催化亞基，α多肽1.Wu,etal.JSMO20112.Mitsudomi,etal.JJCO2010日本2中國(guó)1廣泛分子檢測(cè)是改善NSCLC治療的關(guān)鍵步驟2015

NCCN指南更新要點(diǎn)肺癌分子診斷：強(qiáng)烈支持廣泛分子檢測(cè)(2A)一線治療：克唑替尼一線證據(jù)級(jí)別提高(2A→1)

刪除西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案(2B)二線治療：

淡化“線”概念：二線治療改為后續(xù)治療

二線EGFR野生或狀態(tài)不明推薦蛋白組學(xué)檢測(cè)(2A)

Ceritinib

用于克唑替尼治療后進(jìn)展(2A)

Ramucirumab+多西他賽用于NSCLC后續(xù)治療

(2A)

維持治療：

刪除“4-6周期順鉑、長(zhǎng)春瑞濱和西妥昔單抗后西妥

昔單抗維持(1類).”靶向藥物推薦：HER2突變:曲妥珠單抗和afatinib(2A→2B)

RET重排:cabozantinib(2A→2B)

BRAF突變:Dabrafenib(2B→2A)PROFILE1014：研究設(shè)計(jì)及結(jié)果研究達(dá)到主要終點(diǎn)：與化療相比，克唑替尼顯著延長(zhǎng)PFSOS無顯著差別入組患者(n=343)晚期非鱗NSCLCALK陽性（FISH)既往未接受過治療腦轉(zhuǎn)移經(jīng)治療疾病穩(wěn)定者可以納入研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSICTTP至癥狀惡化：胸痛、呼吸困難、咳嗽(TTDS^)安全性克唑替尼(n=172)250mg,PO,BID*PPC(n=171)培美曲塞500mg/m2+順鉑75mg/m2或卡鉑AUC5-6,q3w*(≤6周期)R1:1進(jìn)展后允許克唑替尼交叉*PO，口服；BID，每日兩次；^TTDS：癥狀惡化時(shí)間MokT,etal.2014ESMOAbstract1225O.NEnglJMed2014;371:2167PROFILE1014：PFS

在ALK重排+NSCLC患者中比較克唑替尼和培美/順鉑的療效a1-sidedstratifiedlog-ranktest

克唑替尼(N=172)化療(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0風(fēng)險(xiǎn)比率(95%CI)0.45(0.35?0.60)Pa<0.0001PFSprobability(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35時(shí)間(月) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)克唑替尼

化療NEnglJMed2014;371:2167研究結(jié)論與化療相比，克唑替尼顯著改善PFS且耐受良好確立了克唑替尼作為ALK陽性非鱗NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)初治方案克唑替尼Pem/cis一線治療二線治療三線治療第三代ALKi?或者新一代ALKiNEnglJMed2014;371:2167FLEX:試驗(yàn)設(shè)計(jì)Primaryendpointoverallsurvival(OS)Secondaryendpointsobjectiveresponserate(ORR)progression-freesurvival(PFS)diseasecontrolqualityoflifesafetyTrialcommenced2004PreviouslyuntreatedstageIIIBwet,IV,EGFR-expressingNSCLCofanyhistologicalsubtypeandECOGPS0–2

(n=1,125)Cisplatin80mg/m2+vinorelbine25(30)mg/m2q3wx6(n=568)KeyexclusioncriteriabrainmetastasesprevioustreatmentwithEGFR-targeteddrugsormonoclonalantibodiesactiveinfectionsymptomaticperipheralneuropathyPDCetuximabtoprogressionCisplatin80mg/m2+

vinorelbine25(30)mg/m2q3wx6+cetuximab250mg/m2

qw

(n=557)RPirker,etal.Lancet200911FLEX:OSinoverallpopulation1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10OSestimate

0 6 12 18 24 30Time(months)Pirker,etal.Lancet2009HR=0.87

(0.76–1.0)p=0.04410.111.3CV+cetuximab

(n=557)CV(n=568)1-yrsurvival:47%vs42%Forpatientswithadenocarcinomas(n=532),HRforOSwas0.94(95%CI0.77–1.15)2015

NCCN指南更新要點(diǎn)肺癌分子診斷：強(qiáng)烈支持廣泛分子檢測(cè)(2A)一線治療：克唑替尼一線證據(jù)級(jí)別提高(2A→1)

刪除西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案(2B)二線治療：

淡化“線”概念：二線治療改為后續(xù)治療

二線EGFR野生或狀態(tài)不明推薦蛋白組學(xué)檢測(cè)(2A)

Ceritinib

用于克唑替尼治療后進(jìn)展(2A)

Ramucirumab+多西他賽用于NSCLC后續(xù)治療

(2A)

維持治療：

刪除“4-6周期順鉑、長(zhǎng)春瑞濱和西妥昔單抗后西妥

昔單抗維持(1類).”靶向藥物推薦：HER2突變:曲妥珠單抗和afatinib(2A→2B)

RET重排:cabozantinib(2A→2B)BRAF突變:Dabrafenib(2B→2A)OS5.4月8.2月調(diào)整后的HR=0.73(0.53–1.00)Log-rankp=0.05Docetaxel(n=110)Erlotinib(n=109)未調(diào)整的HR=0.78(0.51–1.05)Log-rankp=0.10TAILOR研究:EGFRTKIs在NSCLC野生型療效M.C.Garassino,etal.2012ASCOPROSE：厄洛替尼vs.化療二線治療不可手術(shù)NSCLC基于

蛋白組學(xué)分層的隨機(jī)III期研究將患者血漿進(jìn)行MALDI質(zhì)譜分析，根據(jù)8個(gè)質(zhì)譜峰將患者分為VeriStartGood(VS-G)或VeriStrat

Poor(VS-P)組探討VeritStrat治療前分型與EGFR-TKI或化療的療效相關(guān)性PROSE研究是首項(xiàng)完整的前瞻性標(biāo)志物分層的研究，證實(shí)治療-標(biāo)志物交互作用NovelloS,etal.2013ESMOAbstract3421.VeriStrat

預(yù)測(cè)化療及厄洛替尼治療的生存獲益(i相關(guān)性p=0.031).VeriStratPoor(30-35%)化療較厄洛替尼更有生存獲益(HR1.72;CI1.08-2.74;p=0.02).VeriStratGood(65-70%)化療及厄洛替尼生存獲益相似(HR1.06;CI0.77-1.46;p=0.71).

134例厄洛替尼150mg/d129例培美曲塞500mg/m2

或多西他賽75mg/m21:1隨機(jī)化分層:VeriStratECOGPS吸煙VeriStrat?檢測(cè)患者和研究者對(duì)

VeriStrat

狀態(tài)未知184例VeriStratgood(VSG)79ptsVeriStratpoor

(VSP)285例患者263例入組主要分析細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診晚期IIIB-IVNSCLC既往含鉑類一線治療未接受過EGFR-TKIs

ECOGPS0-2EGFR野生型亞組中，VeriStrat具有預(yù)后意義NovelloS,etal.2013ESMOAbstract3421.1.000.750.500.250.00480241220161.000.750.500.250.00240126108存活患者比例無進(jìn)展患者比例隨機(jī)分組后時(shí)間(月)隨機(jī)分組后時(shí)間(月)PoorGoodPoorGoodPoor5126137541Good112947454362117風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)Poor51271711222Good11279503217117HRPoorvsGood:2.43(1.70-3.47)P=0.001HRPoorvsGood:1.46(1.04-2.05)P=0.027OSPFS風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)推薦EGFR野生型或EGFR狀態(tài)未明的NSCLC患者行蛋白質(zhì)組學(xué)檢測(cè)。對(duì)于分類‘不良’的患者二線治療中不應(yīng)采用厄洛替尼。ASCEND-1研究：

Ceritinib治療ALK重排陽性晚期NSCLC開放，多中心，劑量遞增性I期臨床研究，11個(gè)國(guó)家、20個(gè)中心參與主要終點(diǎn)：驗(yàn)證Ceritinib（LDK378）750mg/d劑量的療效和安全性Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.ShawAT,etal.NEnglJMed.2014Mar27;370(13):1189-97.*ALK重排陽性結(jié)果由FISH判定；**除5例接受Alectinib外，其余均接受克唑替尼治療ALK重排陽性*病理確診腫瘤IIIB/IV期ECOGPS0-2允許無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者入組(N=255)既往接受過ALK抑制劑治療**

（n=163）從未接受過ALK抑制劑治療（n=83）Ceritinib(LDK378)750mg/dNSCLC以外的惡性腫瘤

（n=9）ASCEND1：腫瘤最佳緩解情況

Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003?.N=246，228例可評(píng)估療效，128例仍在接受治療患者中位年齡53歲，62.2%患者不吸煙，66.2%接受過ALK抑制劑治療*基線時(shí)評(píng)估或基線后至少1次評(píng)估時(shí)沒有未知緩解反應(yīng)的靶病灶或整體緩解ASCEND-1：主要研究結(jié)果終點(diǎn)總體（n=246）既往ALKi治療(n=163)未接受過ALKi治療(n=83)ORR(%)144（58.5%）89（54.6%）55（66.3%）[95%CI][52.1，64.8][46.6，62.4][55.1，76.3]中位DOR，月（n=180）9.7月（n=180）7.4月（n=121）NE（n=59）[95%CI][6.9，11.4][5.4，10.1][5.6，NE]12個(gè)月DOR率（n=144）33.0%（n=144）17.9%（n=89）65.2%（n=55）中位至首次應(yīng)答時(shí)間，n=1806.1周（n=180）6.1周（n=121）6.1周（n=59）[范圍][3.0，24.1][4.6，24.1][3.0，24.1]中位PFS，n=1807.0月（n=180）6.9月（n=121）NE（n=59）[95%CI][6.2，10.1][5.4，8.7][6.7，NE]12個(gè)月PFS率39.1%28.4%61.3%Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003?.ORR:客觀緩解率;DOR:緩解持續(xù)時(shí)間;PFS:無進(jìn)展生存期;CI:置信區(qū)間;ALKi:ALK抑制劑;NE:無法評(píng)估ASCEND-1：PFS總?cè)巳?n=180)：中位PFS7.0個(gè)月接受過ALKi治療(n=121)：中位PFS6.9個(gè)月未接受ALKi治療(n=59)：中位PFS未達(dá)到NSCLC：未接受ALKi治療NSCLC：接受過ALKi治療PFSPFS:無進(jìn)展生存期;ALKi:ALK抑制劑Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.ASCEND-1：研究結(jié)論Ceritinib750mg/d劑量治療ALK陽性晚期NSCLC患者具有快速，持久，高效的抗腫瘤活性不管對(duì)既往ALK抑制劑治療失敗的患者還是對(duì)未接受過ALK抑制劑治療的患者（PFS和DOR尚未達(dá)到）均具有顯著的療效劑量限制性毒性包括腹瀉，嘔吐，轉(zhuǎn)氨酶升高，大多為1-2級(jí)，其中3/4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶（特別是ALT）升高較顯著，安全性可控由于Ceritinib顯著的抗腫瘤活性已獲得FDA快速通道批準(zhǔn)用于克唑替尼治療失敗的ALK重排陽性的晚期NSCLC(2014年4月已獲批)Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.ShawAT,etal.NEnglJMed.2014Mar27;370(13):1189-97.PFS:無進(jìn)展生存期;DOR:緩解持續(xù)時(shí)間Ramucirumab10mg/kg+多西他賽75mg/m2,q3wN=628治療直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受N=1253病理學(xué)證實(shí)的IV期NSCLC一線鉑類基礎(chǔ)化療+/-維持治療后ECOGPS0/1允許既往接受過貝伐珠單抗治療REVEL：RAM聯(lián)合多西他賽應(yīng)用二線NSCLC主要終點(diǎn)：OS計(jì)劃目標(biāo)樣本量1242例，基于以下假設(shè)假設(shè)HR0.816(中位OS：9.2mvs.7.5m),85%的效力證明RAM+DOC較安慰劑+DOC的優(yōu)效性，雙側(cè)1類錯(cuò)誤的概率為0.05R1:1安慰劑+多西他賽75mg/m2,q3wN=625MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.OS(ITT人群)OS(%)時(shí)間(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5個(gè)月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1個(gè)月(8.4-10.0)HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)P=0.0235002040608010061218243036MauricePerol,etal.Lancet.2014Aug23;384(9944):665-73.不同組織學(xué)的OSOS(%)時(shí)間(月)RAM+DOC(n=465)中位OS=11.1個(gè)月(9.9-12.3)PL+DOC(n=447)中位OS=9.7個(gè)月(8.5-10.6)HR=0.84(95%CI:0.71-0.98)RAM+DOC(n=157)中位OS=9.5個(gè)月(8.0-10.8)PL+DOC(n=171)中位OS=8.2個(gè)月(6.3-9.4)HR=0.89(95%CI:0.70-1.15)002040608010061218243036002040608010061218243036時(shí)間(月)OS(%)非鱗癌鱗癌MauricePerol,etal.Lancet.2014Aug23;384(9944):665-73.基于RECIST1.1的腫瘤評(píng)估

-ITT人群，研究者判斷RAM+DOC(n=628)PL+DOC(n=625)P值最佳總體療效CR3(0.5)2(0.3)PR141(22.5)83(13.3)SD258(41.1)244(39.0)PD128(20.4)206(33.0)未知/未評(píng)估98(15.6)90(14.4)ORR(CR+PR),%(95%CI)22.9(19.7-26.4)13.6(11.0-16.5)<0.001DCR(CR+PR+SD),%(95%CI)64.0(60.1-67.8)52.6(48.6-56.6)<0.001MauricePerol,etal.Lancet.2014Aug23;384(9944):665-73.安全性數(shù)據(jù)縱覽RAM+DOC

(n=627)n(%)PL+DOC(n=618)n(%)任何TEAE*613(97.8)594(96.1)≥3級(jí)TEAE495(78.9)444(71.8)嚴(yán)重TEAE269(42.9)262(42.4)

與任何研究藥物相關(guān)196(31.3)147(23.8)TEAE導(dǎo)致任何研究藥物停藥58(9.3)32(5.2)

導(dǎo)致RAM停藥9(1.4)6(1.0)

導(dǎo)致化療停藥49(7.8)26(4.2)TEAE導(dǎo)致患者死亡34(5.4)35(5.7)

與任何研究藥物相關(guān)15(2.4)9(1.5)兩組之間差異RAM+DOC組較對(duì)照組≥5%*TEAE：治療產(chǎn)生的不良事件MauricePerol,etal.Lancet.2014Aug23;384(9944):665-73.REVEL：研究結(jié)論RAM聯(lián)合多西他賽較多西他賽單藥相比，顯著延長(zhǎng)了ITT人群的OS、PFS以及ORR。值得注意的是，在鱗癌人群中，同樣看到了OS以及PFS獲益美國(guó)FDA2014-12批準(zhǔn)ramucirumab聯(lián)合多西他賽治療鉑類為基礎(chǔ)化療后進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌。MauricePerol,etal.Lancet.2014Aug23;384(9944):665-73.2015

NCCN指南更新要點(diǎn)肺癌分子診斷：強(qiáng)烈支持廣泛分子檢測(cè)(2A)一線治療：克唑替尼一線證據(jù)級(jí)別提高(2A→1)

刪除西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案(2B)二線治療：

淡化“線”概念：二線治療改為后續(xù)治療

二線EGFR野生或狀態(tài)不明推薦蛋白組學(xué)檢測(cè)(2A)

Ceritinib

用于克唑替尼治療后進(jìn)展(2A)

Ramucirumab+多西他賽用于NSCLC后續(xù)治療

(2A)

維持治療：

刪除“4-6周期順鉑、長(zhǎng)春瑞濱和西妥昔單抗后西妥

昔單抗維持(1類).”靶向藥物推薦：HER2突變:曲妥珠單抗和afatinib(2A→2B)

RET重排:cabozantinib(2A→2B)

BRAF突變:Dabrafenib(2B→2A)2015

NCCN指南更新要點(diǎn)肺癌分子診斷：強(qiáng)烈支持廣泛分子檢測(cè)(2A)一線治療：克唑替尼一線證據(jù)級(jí)別提高(2A→1)

刪除西妥昔單抗/長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案(2B