晶癖在固體制劑生產(chǎn)中所發(fā)揮的作用

我們知道在制劑研究的目的就是最終能夠得到安全性好，穩(wěn)定性高，具有一定治療作用且能持續(xù)生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品。制劑的生產(chǎn)離不開(kāi)對(duì)于藥物粉體學(xué)性質(zhì)的考察與研究，比如物料的可壓性，流動(dòng)性以及填充性能。而這些粉體學(xué)性質(zhì)同時(shí)也受藥物晶癖的影響。那么，晶癖如何影響藥物粉體的粉體學(xué)性質(zhì)，進(jìn)而影響制劑生產(chǎn)性能的呢？今日不妨去探究一下其中的奧妙之所在。晶癖對(duì)藥物粉體學(xué)性質(zhì)的影響1.藥物粉體的流動(dòng)性在固體制劑的生產(chǎn)工藝的選擇一般為濕法制粒，干法制粒以及粉末直壓工藝。而上述的三種固體制劑開(kāi)發(fā)中長(zhǎng)選工藝都涉及了物料間的混和，物料從料斗進(jìn)入飼料器，而這一些列活動(dòng)中，粉體的流動(dòng)性都起到關(guān)鍵性的作用，粉體的混和均勻性將影響到最終制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，如含量均勻性以及單劑量藥物的含量；粉體流動(dòng)性好同樣也影響生產(chǎn)的可持續(xù)性。當(dāng)作用于藥物粉末的力足以克服顆粒之間內(nèi)聚力，那么，粉末將發(fā)生流動(dòng)。藥物粉末的流動(dòng)受諸多因素的影響，比如顆粒的粒徑，顆粒的形狀，顆粒之間的作用力以及環(huán)境中的溫濕度等。那么晶癖，又是怎樣影響粉體的流動(dòng)性的呢？一般情況下，球狀結(jié)晶因其相互之間的接觸面積最小，結(jié)晶間的作用力的大小相應(yīng)降低，因而流動(dòng)性最佳；片狀結(jié)晶表面具有大量的平面接觸點(diǎn)和不規(guī)則粒子間的剪切力，因而流動(dòng)性比較差。一般來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)徑比較小的藥物晶體比長(zhǎng)徑比較大的藥物晶體更有利于制劑的加班處理。一般來(lái)說(shuō)，粒徑相差不大的前提下，流動(dòng)順序?yàn)椋毫⒎降念w粒形態(tài)（球狀、立方體狀）>平面顆粒形態(tài)（片狀、板狀）>一維顆粒形態(tài)（針狀）。2.藥物粉體的填充性在制劑如片劑，膠囊劑的生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)于粉體物料填充性的要求都是必不可少的。通常，填充程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)有堆積密度（松裝密度和振實(shí)密度）、填充率、孔隙率等，這些參數(shù)之間存在內(nèi)在聯(lián)系。堆積密度是指在一定填充狀態(tài)下，單位填充體積的粉體質(zhì)量，即為表觀密度（kg/m3）。松裝密度是指粉體在堆積過(guò)程中，只受重力作用(無(wú)任何外力作用）下顆粒形成的自然堆積，此時(shí)填充體的表觀密度稱(chēng)為松裝密度。振實(shí)密度是粉體在堆積過(guò)程中受到外力（如振動(dòng)力、壓力)而發(fā)生強(qiáng)制性的顆粒重排，排出了填充體中的空氣，此時(shí)填充體的表觀密度稱(chēng)為振實(shí)密度。填充率是指在一定填充狀態(tài)下，顆粒體積占粉體表觀體積的比例。而孔隙率是指某粉體填充體系中，空隙所占體積與粉體表觀體積的比值。粉體加工過(guò)程中，形成的顆粒一般不是球形，而是有棱有角，且顆粒大小不一致，不能形成規(guī)則堆積或者是完全隨機(jī)堆積。粉體的總堆積程度有以下規(guī)律:當(dāng)僅有重力作用時(shí)，容器中實(shí)際顆粒的松裝密度會(huì)隨容器直徑的減小及顆粒層的高度增加而減小;實(shí)際顆粒形成的填充體，其孔隙率與顆粒的球形度緊密相關(guān)，顆粒球形度降低，則其孔隙率增加。松散堆積時(shí)，有棱角的顆粒形成的填充體的孔隙率較大，若顆粒形狀越接近于球形，則其孔隙率減小。另外，顆粒的表面粗糙度對(duì)填充體的孔隙率影響也較大，一般顆粒的表面粗糙度越大，則其填充體的孔隙率也越大。3.藥物粉體的可壓性藥物粉體可壓性(tabletability)是指藥物粉體在不同壓片壓強(qiáng)下緊密結(jié)合成具有一定強(qiáng)度的片劑的能力，以抗張強(qiáng)度(TensileStrength,TS)與壓片壓強(qiáng)間的關(guān)系進(jìn)行描述。深入理解可壓性，可以從結(jié)合面積(BondingArea，BA)與結(jié)合強(qiáng)度(BondingStrength，BS)對(duì)抗張強(qiáng)度的影響進(jìn)行研究。結(jié)合面積為當(dāng)粉體顆粒受壓互相靠近時(shí)顆粒間接觸的面積，而結(jié)合強(qiáng)度則為單位接觸面積內(nèi)顆粒間相互作用力的強(qiáng)度，顆粒的結(jié)合面積越大或結(jié)合強(qiáng)度越高，越能產(chǎn)生更好的可壓性。而粉末直壓工藝以其經(jīng)濟(jì)價(jià)值高，在一定程度可以減少藥物發(fā)生穩(wěn)定性問(wèn)題且步驟簡(jiǎn)單，易于操作。根據(jù)MCS分類(lèi)系統(tǒng)，可以了解到一個(gè)制劑處方的滲域值這一概念，即一般情況下，與輔料相比，API的流動(dòng)性和可壓性相對(duì)較差，通過(guò)加入一定量輔料（由于填充劑加入量比較，一般填充劑起到作用也比較大，即這個(gè)輔料一般考慮填充劑即可）去改善其粉體學(xué)性質(zhì)。加入的量的輔料才能得到滿(mǎn)足后續(xù)工藝要求是，此時(shí)輔料與API的比例所對(duì)應(yīng)的API的量，這就是滲域值。但是，粉末直壓工藝對(duì)于原料藥的粉體學(xué)性質(zhì)要求極高，特別是對(duì)于大規(guī)格藥物。利用球型結(jié)晶技術(shù)(SphericalCrystallization)將針狀結(jié)晶聚集成球型，除了可提升流動(dòng)性外，還可提高可壓性；在阿魏酸體系上采用QESD(QuasiEmulsionSolventDiffusion)技術(shù)可提高抗張強(qiáng)度以制作高載藥量(99%)的藥片，同時(shí)溶出速率也表現(xiàn)良好；通過(guò)電子顯微鏡對(duì)其進(jìn)行觀察，該球型結(jié)晶表面產(chǎn)生許多坑洞，類(lèi)似海綿狀結(jié)構(gòu)，因此可塑性較佳。制劑研發(fā)人員在制劑開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，十分關(guān)注在各個(gè)工序下藥物分子晶型的穩(wěn)定性，而且對(duì)于藥物粉末的鏡下形態(tài)的研究與控制也在逐步加深。藥物晶癖這一藥物重要的固態(tài)的性質(zhì)在制劑生產(chǎn)過(guò)程中，在影響藥物粉體學(xué)性質(zhì)