術(shù)后疼痛的鎮(zhèn)痛

術(shù)后疼痛的鎮(zhèn)痛

呼吸、體溫、脈搏、血壓和術(shù)后疼痛已被醫(yī)學(xué)視為維持身體正常活動的五個生命體征。一般認(rèn)為術(shù)后疼痛是由導(dǎo)致外周組織損傷的傷害性刺激引起的一種復(fù)雜的主觀感受和生理體驗。術(shù)后疼痛可能伴隨著一系列并發(fā)癥,嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量,延長術(shù)后恢復(fù),從而引起醫(yī)學(xué)各方廣泛關(guān)注。上世紀(jì)80年代以來,疼痛醫(yī)學(xué)得到迅猛發(fā)展,相關(guān)學(xué)者對疼痛機制展開了深入、科學(xué)的研究,提出“超前鎮(zhèn)痛”的概念,取得了巨大的進(jìn)步。利用超前鎮(zhèn)痛技術(shù)緩解疼痛正在成為當(dāng)今治療疼痛的新方向,臨床雖然對其治療效果存在諸多爭議,但是超前鎮(zhèn)痛技術(shù)在新的治療領(lǐng)域內(nèi)的巨大作用和治療前景是毋庸置疑的。1傷害性感染的信息傳遞疼痛既是機體創(chuàng)傷時的保護(hù)性生理預(yù)警,又是大多數(shù)疾病的共同癥狀,往往伴隨著恐懼、焦躁、緊張等不安情緒,為人類共有而個體差異很大的一種不愉快的感覺和情感體驗。術(shù)后疼痛即是在手術(shù)的傷害性刺激下,局部組織細(xì)胞損傷,生成和釋放如K離子、緩激肽等生物活性因子,直接興奮傷害性感受器的末梢;而傷害性傳入沖動從傳入纖維分叉處傳向另一末梢分支,在外周末梢引起P物質(zhì)等化學(xué)物質(zhì)的釋放,引起血管舒張、組織水腫和緩激肽的積累,從而造成在傷害性刺激停止后的持久疼痛和痛覺過敏。傷害性刺激還可經(jīng)外周傷害性感受器傳導(dǎo),經(jīng)外周、內(nèi)臟和軀體的Aδ和C類神經(jīng)纖維傳遞到脊髓背角,并在此將外周傷害性傳入和下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)的信息(如:血清素、去甲腎上腺素和腦啡肽)整合;傷害性信息的進(jìn)一步傳遞受脊髓復(fù)雜調(diào)節(jié)系統(tǒng)的影響,一部分沖動傳遞到脊髓前角和前外側(cè)角形成節(jié)段性的反射,這可能與骨骼肌張力增加、膈神經(jīng)功能的抑制以及胃腸活動的減弱有關(guān);其他的沖動則通過脊丘系和脊髓網(wǎng)狀系統(tǒng)傳遞到更高級的神經(jīng)中樞,產(chǎn)生脊髓上和皮層反應(yīng),最終形成疼痛的感覺。2強化前發(fā)結(jié)合研究20世紀(jì)初,Crile創(chuàng)造性的提出了“超前鎮(zhèn)痛”的概念,發(fā)現(xiàn)采用全身麻醉前行局部阻滯的麻醉效果,可有效降低術(shù)后病死率。隨后,Walleetal學(xué)者在其研究基礎(chǔ)上不斷完善,進(jìn)一步證實超前鎮(zhèn)痛的作用。自1913年以來,超前鎮(zhèn)痛技術(shù)經(jīng)歷了整整一個世紀(jì)的探索和發(fā)展,取得了巨大的進(jìn)步。目前醫(yī)學(xué)界一般認(rèn)為超前鎮(zhèn)痛的實質(zhì)是通過術(shù)前、術(shù)中以及術(shù)后充分的鎮(zhèn)痛干預(yù),阻滯疼痛刺激傳導(dǎo)過程的一個或幾個步驟,防止外周及中樞敏感化的發(fā)生,最終達(dá)到緩解或消滅疼痛的效果。一般認(rèn)為鎮(zhèn)痛持續(xù)的時間明顯超過其藥理作用的時間才能說明其具有超前鎮(zhèn)痛的效果。3抗炎藥及受體激動劑超前鎮(zhèn)痛阻斷痛覺傳導(dǎo)是一個異常復(fù)雜的過程,在臨床上超前鎮(zhèn)痛的藥物包括阿片類藥物、非甾體抗炎藥(NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs,NSAIDs)、N-甲基-D-門冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid,NMDA)受體拮抗劑、局部麻醉藥和α2受體激動劑等。3.1阻斷阿片受體在脊髓水平,阿片類藥物通過激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體,抑制P物質(zhì)的釋放來實現(xiàn)對傳入沖動的調(diào)制,最終達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。研究發(fā)現(xiàn),興奮性神經(jīng)肽類的釋放依賴于背根神經(jīng)節(jié)上阿片受體的活動,阿片受體是超前鎮(zhèn)痛的重要靶點。根據(jù)疼痛的傳導(dǎo)機制,阻斷這些阿片受體可達(dá)到治療疼痛的效果。阿片類藥物在發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用時往往伴隨著顯著的副作用,如過度鎮(zhèn)靜、惡心嘔吐、便秘、呼吸抑制等。在長期服用和用劑量較大時,還會出現(xiàn)諸如幻覺、昏迷和認(rèn)知障礙等嚴(yán)重的副作用。雖然如此,臨床上仍然使用阿片類藥物作為鎮(zhèn)痛的最佳選擇之一。研究表明,阿片類藥物的止痛作用并不與副作用正相關(guān)。通過“阿片類轉(zhuǎn)換”可以更好的實現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用,同時大大降低其副作用。Grapeetal報道阿片類藥物上δ型阿片受體(deltaopioidreceptor,DOR)活化可導(dǎo)致興奮性自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercell,NK)釋放增多,將其超前阻斷或使其受體下調(diào),可有望達(dá)到有效治療炎性痛的作用。這些研究充分表明阿片類藥物在超前鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用前景是非常廣闊的。3.2選擇性非哌體類抗炎藥物NSAIDs可以有效消除環(huán)氧合酶的生物活性同時抑制前列腺素的合成、聚積,通過阻斷機體對內(nèi)源性炎性因子的反應(yīng),抑制外周敏感化,從而發(fā)揮其超前鎮(zhèn)痛的作用。AESukhunetal在對選擇性非甾體類抗炎藥物塞來昔布與傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥(2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的比較性臨床研究中發(fā)現(xiàn),小劑量的塞來昔布術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果更加顯著。2006年《美國醫(yī)學(xué)雜志》在對全球范圍內(nèi)約13000例非甾體類抗炎藥物并發(fā)癥病例的研究中發(fā)現(xiàn),臨床上塞來昔布引發(fā)的癥狀性潰瘍和潰瘍并發(fā)癥比傳統(tǒng)藥物低87.5%。Arici證實非甾體類抗炎藥物的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果部分取決于給藥時間的差異,其對90例全子宮切除患者的雙盲對比研究結(jié)果顯示術(shù)前給藥效果遠(yuǎn)好于術(shù)中。3.3nmda受體抗劑NMDA受體拮抗劑通過阻斷與NMDA受體相關(guān)的離子通道并與阿片類受體相互作用,阻止中樞敏感化,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的效果。目前臨床上廣泛使用的NMDA受體拮抗劑有氯胺酮、右美沙芬等。近年來,學(xué)者提出的“復(fù)合鎮(zhèn)痛”、“聯(lián)合用藥”的理念利用了氯胺酮與阿片類藥物的協(xié)同作用,完美解決了大劑量氯胺酮嚴(yán)重的副作用和阿片類藥物的耐受性問題,成為臨床鎮(zhèn)痛的首選。但是仍然有不少學(xué)者質(zhì)疑NMDA受體拮抗劑在臨床鎮(zhèn)痛中的效果。Nesek-Adametal評估了術(shù)前注射氯胺酮聯(lián)合雙氯芬酸將腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。研究結(jié)果表明,氯胺酮可以緩解術(shù)后疼痛,但是當(dāng)氯胺酮劑量為0.15mg.kg-1時,無法達(dá)到超前鎮(zhèn)痛的效果。3.4利多卡因?qū)πg(shù)后自我鎮(zhèn)痛效果的影響局麻藥可阻滯傷害性神經(jīng)沖動的傳導(dǎo),在意識清醒的條件下引起有關(guān)神經(jīng)支配的部位出現(xiàn)暫時性、可逆性感覺喪失。Kimetal對行腹腔鏡胃癌切除術(shù)患者術(shù)前或術(shù)中靜脈注射利多卡因,并觀察了患者術(shù)后自我鎮(zhèn)痛(patientcontrolledanalgesia,PCA),結(jié)果表明相對于安慰劑對照組,術(shù)前或術(shù)中注射利多卡因可以降低術(shù)后PCA中芬太尼的用量,在術(shù)后早期可以達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果。3.5術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防研究表明α2受體激動劑可以協(xié)同阿片類藥物治療術(shù)后疼痛,在增強阿片類藥物療效的同時緩解術(shù)后并發(fā)癥。科學(xué)研究已證實抗癲癇藥加巴噴丁和抗痙攣藥普加巴林術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果,但考慮到其種種局限,臨床上并未廣泛應(yīng)用。4阿片類藥物的作用機制超前鎮(zhèn)痛的臨床意義不僅僅在于減少患者術(shù)后的不適感,其有效合理的施用可大大降低并發(fā)癥,阻滯疼痛對機體臟器系統(tǒng)穩(wěn)定性運轉(zhuǎn)干擾,利于患者術(shù)后恢復(fù)。迄今為止,關(guān)于超前鎮(zhèn)痛方法的選擇依然是臨床相關(guān)研究的熱點,其具體方法包括:①預(yù)先應(yīng)用NSAIDs:NSAIDs可消除環(huán)氧合酶的生物活性同時抑制前列腺素的合成、聚積,阻斷機體對內(nèi)源性炎性因子的反應(yīng),從而達(dá)到中樞鎮(zhèn)痛作用。②區(qū)域阻滯:術(shù)前實施局部神經(jīng)阻滯疼痛傳導(dǎo),抑制中樞敏化。如椎管內(nèi)注射阿片類藥物、α2腎上腺素能受體激動劑等藥物。③預(yù)先施用中樞抑制藥,如靜脈注射阿片類藥物等方法?？茖W(xué)研究表明,阿片類藥物通過減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放,作用于多個位點,抑制痛覺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)。④預(yù)先應(yīng)用經(jīng)靜脈或椎管內(nèi)注射非特異性NMDA受體拮抗劑如氯胺酮,以阻止中樞敏感化的形成。⑤聯(lián)合模式:“聯(lián)合用藥”是近年來臨床治療術(shù)后疼痛的新方向。阿片類藥物與非甾體類抗炎藥的協(xié)同作用優(yōu)于單獨施藥的鎮(zhèn)痛效果。因為阿片類藥物作用于中樞,通過抑制P物質(zhì)的釋放來實現(xiàn)對傳入沖動的調(diào)制。而非甾體類抗炎藥主要是作用于外周,可有效消除環(huán)氧合酶的生物活性同時抑制前列腺素的合成、聚積,通過阻斷機體對內(nèi)源性炎性因子的反應(yīng),抑制外周敏感化。二者作用位點的差異使得“聯(lián)合用藥”效果最佳,并可緩解阿片類藥物毒副作用和耐藥性;相關(guān)研究表明,腹部手術(shù)時聯(lián)合應(yīng)用阿片類藥物和局部麻醉藥優(yōu)于單獨施藥的鎮(zhèn)痛效果;此外,持續(xù)給予NASIDS(如酮咯酸)能使患者應(yīng)用患者PCA的阿片類藥物的需求量減少一半。⑥近年來,一些學(xué)者提出運用電刺激療法、基因治療等干預(yù)患者的疼痛。生物學(xué)和基因工程技術(shù)的日臻完善為基因治療慢性疼痛提供強大的理論和技術(shù)支持。它通過生物技術(shù)中的基因治療和移植技術(shù),下調(diào)致痛基因表達(dá)和上調(diào)抗痛基因表達(dá),糾正基金缺陷,最終達(dá)到緩解疼痛的治療效果。慢性疼痛的基因治療目前還處于實驗室研究階段,其在生理性、高效性上的獨特優(yōu)勢,受到理論界的關(guān)注,為術(shù)后疼痛治療開辟了一條嶄新的道路。5藥代動力學(xué)近年來,伴隨著疼痛的生理、病理生理、藥理學(xué)知識的迅速發(fā)展,超前鎮(zhèn)痛開始引發(fā)廣泛關(guān)注。學(xué)者們圍繞此項技術(shù)用于減輕術(shù)后疼痛進(jìn)行了大量的研究。研究發(fā)現(xiàn)在臨床中進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛要特別注意以下幾方面:①把手術(shù)前預(yù)治療等同于超前鎮(zhèn)痛,是臨床相關(guān)研究的一大誤區(qū)。超前鎮(zhèn)痛應(yīng)該強調(diào)在傷害性刺激的全過程中疼痛信號的阻斷,這就要求疼痛的緩解應(yīng)該貫穿術(shù)前的預(yù)治療,術(shù)中的組織損傷以及術(shù)后的炎癥刺激。②超前鎮(zhèn)痛即是在外周及中樞敏感化之前給予鎮(zhèn)痛措施,使之降低到產(chǎn)生中樞敏感化的程度以下。根據(jù)此原理,術(shù)前鎮(zhèn)痛類藥物的劑量不足或術(shù)后炎癥期鎮(zhèn)痛不充分或中止,對傷害性傳入沖動阻斷不充分,將直接影響超前鎮(zhèn)痛的效果,延遲術(shù)后疼痛。③根據(jù)鎮(zhèn)痛類藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué),合理把握超前鎮(zhèn)痛的用藥種類、給藥途徑、時間點和量的控制,使其在切皮時達(dá)到峰效果,減弱疼痛。④此外,在臨床研究中,要特別注意消除鎮(zhèn)痛效果假陽性、假陰性的可能性。對照組和實驗組在鎮(zhèn)痛藥物選擇、藥劑量選擇上應(yīng)保持一致,兩組的差異僅僅是給藥途徑和時間點的不同,實驗結(jié)論更具科學(xué)性、說服力。⑤在超前鎮(zhèn)痛的臨床研究中,要充分考慮到患者的個體差異,如年齡、性別等。當(dāng)然手術(shù)本身的復(fù)雜性、手術(shù)長短、大小等也不可避免地會影響到鎮(zhèn)痛效果。研究者應(yīng)設(shè)法排除此類因素的干擾,盡量保證實驗結(jié)果的科學(xué)性。⑥在我國臨床上廣泛采用視覺模擬評分法評估疼痛,這種方法由病人標(biāo)出疼痛的相應(yīng)位置,醫(yī)生根據(jù)病人標(biāo)出的位置評估疼痛,帶有較大的主觀性,受患者心理因素影響較大。6超前鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用有效性當(dāng)前生物工程和臨床新藥的日新月異為超前鎮(zhèn)痛技術(shù)提供了發(fā)展的契機。迄今為止,關(guān)于超前鎮(zhèn)痛的臨床研究和相關(guān)文獻(xiàn)層出不窮。Wangetal研究發(fā)現(xiàn)新型cox-2抑制劑帕瑞昔布鈉對抑制術(shù)后疼痛效果顯著。Fleckensteinetal將依托昔布應(yīng)用于胸廓切開術(shù)和剖腹手術(shù)患者達(dá)到術(shù)后鎮(zhèn)痛效果,據(jù)此他們推測施用cox-2抑制劑可取得更好的鎮(zhèn)痛作用。目前關(guān)于超前鎮(zhèn)痛的相關(guān)研究很多,但是學(xué)者對其臨床有效性仍存頗多爭議。主要的問題及原因集中在以下幾點:①對超前鎮(zhèn)痛的內(nèi)涵把握不夠準(zhǔn)確,把手術(shù)前預(yù)治療等同于超前鎮(zhèn)痛,是目前存在的主要問題之一。超前鎮(zhèn)痛不只是術(shù)前干預(yù),還應(yīng)包括傷害性刺激興奮感受器和傳入沖動的阻斷。②鎮(zhèn)痛措施應(yīng)用的時點時程是超前鎮(zhèn)痛的中心環(huán)節(jié)。如果患者術(shù)前就存在疼痛,那么術(shù)前的鎮(zhèn)痛措施將不能產(chǎn)生良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果,因為中樞敏化早在手術(shù)之前就已經(jīng)形成。對于這種情況,任何干預(yù)都為時已晚,術(shù)中和術(shù)后采取的鎮(zhèn)痛措施最多也只能將疼痛降至術(shù)前的水平。③要特別考慮個體差異和給藥時間的不同,否則很可能導(dǎo)致超前鎮(zhèn)痛的效果無法明確。超前鎮(zhèn)痛臨床應(yīng)用有效性的爭議,除了手術(shù)本身多樣化、研究方法和實施措施的差異性外,疼痛本身的復(fù)雜性也是造成這種現(xiàn)象的重要