栓劑車間清潔驗證風險評估報告課件

負責本組織內(nèi)各部門間的質(zhì)量風險管理協(xié)調(diào)，確保質(zhì)量風險管理機制已建立，確保相應的資源保障。制定風險管理進程的組員收集和組織信息，評估相關(guān)的潛在危害源，或?qū)θ祟惤】涤皡⑴c風險識別、風險分析。將已識別和分析的風險與預先確設(shè)計志向的降低風險的策略。避開風險或降低風險至可接受組員組員組員風險風險溝通風險管理工具不接受5.質(zhì)量風險管理模式圖質(zhì)量風險過程結(jié)果/輸出6、栓劑車間清潔驗證風險的識別(魚骨圖)(如沖洗水)環(huán)境干凈度人員取樣標準未統(tǒng)殘留量標準錯誤可能因素E嚴峻性S可能性01低1低1措施充分低可以接受，無需實行措施2中22措施不足中確定程度上接受，但應按風險優(yōu)先級實行措施盡可能降低3高3高3無措施7高不能接受，盡快實行措施降低工序危害S可能緣由0現(xiàn)行限制DRPN需實行措施S0DRp8.2《中國藥典》2015版8.3(2010年修訂)新版GMP認證指南9.風險分析10.1生產(chǎn)部、質(zhì)量部共同對經(jīng)風險分析推10.2.1嚴峻程度(S):主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴峻嚴峻程度1盡管此類風險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的牢靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響。2盡管此類風險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的牢靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生確定影響。3盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的牢靠性、完整性或可跟蹤此風險可能造成資源的極度奢侈。4干脆影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的牢靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。未能符合一些GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差。5(關(guān)鍵)干脆影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的牢靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產(chǎn)品不能運用。干脆影響GMP原則，危害生產(chǎn)廠區(qū)活動。10.2.2可能性程度(P):測定風險產(chǎn)生的可能性。工藝/操作困難性學問或可能性(P)描述1發(fā)生可能性極低2很少發(fā)生3間或發(fā)生4極易發(fā)生5確定會發(fā)生等級發(fā)生的可能性1潛在的缺陷在抵達下一個過程前確定可以被發(fā)覺或被防止，無需任何檢測儀器檢測2潛在缺陷在抵達下一個過程前可能由過程限制發(fā)覺或防止，需簡潔檢測儀器檢測(干脆或間接、閱歷可以推斷)3潛在缺陷在抵達下一個過程前不大可能由過程限制發(fā)覺或防止，需專業(yè)檢測儀器檢測(有確定的方法可以推斷)4潛在缺陷在抵達下一個過程前被發(fā)覺的可能性特別小，需專業(yè)精密檢測儀器檢測(較難推斷)5目前的限制方法無法檢測出潛在的缺陷，很難進行檢測(沒有方法推斷)10.2.4風險評價準則計算方法：RPN=Severity(嚴峻程度)×Possibility(發(fā)生的可能性)×10.2.4.2風險優(yōu)先數(shù)量等級判定測量范圍1-125RPN:風險優(yōu)先數(shù)量等級判定嚴峻性×發(fā)生的可能性×可探測性低中高采納限制措施，通過提高可檢測性與降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。驗證應先集中于確認已采納限制措施且持續(xù)執(zhí)行。嚴峻程度分值為5導致的高風險水平，必需將其降低至RPN≤8。與(或)降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。所采納的措施可以是規(guī)程可能性風險等級可能性風險等級高中低2風險等級二123留意10.3在經(jīng)過風險分析和風險評價過程推斷出的產(chǎn)品全部的風險均應實行合文獻對風險進行風險/受益分析，假如受益大于風險，則該風險還是可接受的，10.4對損害概率不能加以估計的危害境況，應編寫一個危害的可能后果清降低到合理可行的最低水平，對于無法降低的風險進行風險/受益分析，假如受11.1對于經(jīng)推斷為可接受的風險還應當主動實行可行的措施將風險降到最11.2對于經(jīng)推斷為不行接受的風險，各部門應協(xié)作生產(chǎn)部識別一個或多個11.3在栓劑車間清潔驗證限制設(shè)施設(shè)計階段，充分考慮危害分析和關(guān)鍵限11.4假如經(jīng)方案分析確定所需的風險降低是不行行的，則各部門應收集相關(guān)資料對剩余風險進行風險/受益分析，若經(jīng)評審所收集的資料和文獻不支持受11.6在風險限制方案實施中或?qū)嵤┖?，應對實施效果進行驗證，以確定限制措施的適應性和有效性，對任何剩余風險都應實行本安排中第10條的風險可制措施不行行，則應收集和評審相關(guān)的資料和文獻對剩余風險進行風險/受益分11.7對限制措施的實施是否會引起的一個或多個納的相應的降低風險的措施，應通過相應的確認/驗證來證明該風險已達到可接各關(guān)鍵要素的風險分析、評估結(jié)果、限制措施見(附件1)序號風險項目可能的失敗模式可能的失敗影響可導致失敗的可能的緣由嚴峻程度評分S分P分P發(fā)生可檢測評分口風險級別實行的限制手段1生產(chǎn)環(huán)境環(huán)境干凈清潔驗證可能失敗效導致清潔驗證失效。444高加強HVAC或水系統(tǒng)的維護保養(yǎng)工作，驗證前菌超標微生物污染導致清潔驗證可能失敗443高設(shè)備在最終一次運用、清潔前污染特設(shè)備難于清潔或無法清潔。在設(shè)備最終一次運用與清潔之前的時間間隔(清潔后放置時間)太長，被再次污443高并寫入操作SOP。在清潔后放置時間太長設(shè)備被污染連續(xù)生產(chǎn)間歇時，已清潔設(shè)備在清潔后到下一次運用的時間間隔(清潔后放置時間)過長，被再次污染。433高2人員操作人員操作錯誤清潔工作失敗未按SOP操作423中加強員工培訓，車間QA實行隨時嚴控，實施人員取樣是否正確取樣失敗未在最難清潔部位取樣432中加強員工培訓，在文件與規(guī)程中明確在最難清人員的健康、衛(wèi)生操作技能等對產(chǎn)品造成的風險造成影響未參與健康體檢，不留意個人衛(wèi)生432中1.每年全員進行一次體檢；2.身體不適實行請假報告制度。3、每年進行不少于兩次的衛(wèi)生、微生物學問4、稱量、復核，兩人各自獨立進行以實現(xiàn)對稱量的有效復核；5、實行培訓考核合格后上崗；3原輔料產(chǎn)品活性成分殘留是否超標殘留超標清潔失敗(1)清潔劑選擇不合理；(2)操作人員操作失敗.443高(1)事先做好清潔劑選擇打算工作，依據(jù)ICH“殘留溶劑指南”合理選擇恰當?shù)那鍧崉５妮o料殘留是否超標殘留超標清潔失敗432中清潔劑殘留量是否殘留超標清潔失敗清潔劑的選用不恰當，清潔性能差、殘留量高。432中合理選擇專屬性強、低殘留的清潔劑。4生產(chǎn)設(shè)備與操作間系統(tǒng)是否正常運行系統(tǒng)失效造成性能達不到要求系統(tǒng)故障或系統(tǒng)設(shè)計缺陷導致死角較多432中須要，設(shè)備部在前期介入設(shè)備設(shè)計工作，并做好設(shè)備確認。做好安裝確認、運行確認、性能確認，加強設(shè)備維護保養(yǎng)單體設(shè)備能否自身單體設(shè)備無自身清潔或自身清潔功能故障、失效單體設(shè)備設(shè)計缺陷、材質(zhì)未達到要求或維護保養(yǎng)不力，導致設(shè)備清潔不能達到要求423中清潔劑選擇是否合適效果未達到設(shè)計要求狀況下流速、不到要求，清潔不徹底423中設(shè)備與相應操作間清場不徹底產(chǎn)生影響原輔料粉碎間污染442高1嚴格依據(jù)操作規(guī)程先進行操作，清潔后取樣對比確認，殘留計算，達到可接受標準。2、嚴格依據(jù)設(shè)備清潔操作規(guī)程清潔，運用前檢查，必需保證在效期內(nèi)運用，如超效期應重新清潔。3、定期對設(shè)備的清洗效果進行再驗證。防止污染與交叉污染措施：1.采納階段性生產(chǎn)方式2.在對應的功能間進行生產(chǎn)。3.設(shè)置人、物流氣鎖間.4空氣干凈度級別不同的區(qū)域應當有壓差限制，壓差應不低于10帕，必要時，相同干凈級別的不同功能區(qū)域(操作間)之間應當保持稱量間污染432中配制間污染432中栓劑灌裝間污染432中外包裝間污染422中適當?shù)膲翰钐荻?不小于5帕)。5.應當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染的風險6.采納經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔：必要時，應當對與物料干脆接觸的設(shè)備表面的殘留物進行檢測。7.應當設(shè)置專用的廢棄物通道，以避開對物料的污染和交叉污染。8產(chǎn)塵操作間(取樣、稱量、粉碎等)應當保持相對負壓或?qū)嵭刑氐卮胧┓乐狗蹓m擴散、避開交叉污染并便于清潔。9.制劑原輔料的稱量應在特地設(shè)計的稱量間內(nèi)進行。10.生產(chǎn)車間干凈區(qū)內(nèi)表面(墻壁、地面、天粒物脫落、避開積塵，便于清潔，必要時應當進行消毒5標準取樣標準是否符合規(guī)定。標準不具有取樣標準不統(tǒng)432中取樣標準按無菌藥品指南制定，加強員工培訓。殘留量檢驗標準選擇是否合適。殘留量標準制定錯誤(1)殘留量標準指定不合理。(2)殘留量標準檢驗方法錯誤。423中QC需采納閱歷證過的殘留量檢驗方法進行檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。序號風險項目可能的失可能的失敗影響可導致失敗的可能的緣由嚴峻程度評分S分P發(fā)覺的可能性評分P發(fā)生可檢測評分D風險級別實行限制措施后風險等級評估風險級別是否引入新的風險嚴峻程度S發(fā)生概率P可預知性D值1生產(chǎn)環(huán)境環(huán)境干凈清潔驗證可能失敗HVAC或水系統(tǒng)失效導致清潔驗證失444高2228低否菌超標微生物污染導致清潔驗證可能失敗443高2228低否設(shè)備在最終一次運用、清潔前污染特殊嚴峻。設(shè)備難于與清潔。一次運用與清潔之前的時間間隔(清潔后放置時間)太長，被443高2228低否在清潔后放置時間太長設(shè)備被污染連續(xù)生產(chǎn)間設(shè)備在清潔后到下一次運用的時間間隔(清潔后長，被再次污433高2228低否2人員操作人員操作錯誤清潔工作失敗未按SOP操作423中2214低否人員取樣是否正確取樣失敗未在最難清潔部位取樣432中2214低否人員的健康、衛(wèi)生操作技能等對產(chǎn)品造成的風險造成影響未參與健康體檢，不留意個人衛(wèi)生432中2214低否3原輔料成分殘留是否超標殘留超標清潔失敗(1)清潔劑選擇不合理；(2)操作人員操作失敗.443高2214低否的輔料殘殘留超標清潔失敗432中2214低否留是否超標清潔劑殘留量是否殘留超標清潔失敗用不恰當，清潔性能差、殘留量高。432中2228低否4系統(tǒng)是否正常運行系統(tǒng)失效造成性能達不到要求系統(tǒng)故障或系統(tǒng)設(shè)計缺陷導致死角較多432中2124低否單體設(shè)備能否自身單體設(shè)備無自身清潔或自身清潔功能故障、失效單體設(shè)備設(shè)計缺陷、材質(zhì)未達到要求或維護保養(yǎng)不力，導致設(shè)備清潔不能達到要求423中2124低否擇是否合適效果未達到設(shè)計要求清潔劑在極端狀況下流速、流型等參數(shù)達不到要求，清潔不徹底423中2124低否設(shè)備清潔不徹底與相應操作間清場不徹底產(chǎn)生影響原輔料粉碎間污染442高2214低否432中2214低否配制間污染432T中2214低否栓劑灌裝間污染432中2214低否外包裝間污染422中2228低否5標準取樣標準是否符合標準不具有取樣標準不統(tǒng)一432中2228低否檢驗標準選擇是否標準制定錯誤(1)標準制(2)標準檢423中2214低否風險是否存在與其本質(zhì)、形式、可能性、嚴峻性程度、可檢測性，進行對比評估分析，并對相應的風關(guān)鍵要素范圍確認與驗證的方法與可接受標準主要生產(chǎn)設(shè)備清潔效果確認工器具、設(shè)備清潔效果確認依據(jù)《鹽酸曲馬多拴生產(chǎn)工藝規(guī)程》連續(xù)生產(chǎn)三批鹽酸曲馬多拴，每批生產(chǎn)結(jié)束后，依據(jù)各設(shè)備清潔規(guī)程進行操作。通過對工器具、設(shè)備外觀檢查(目測)、擦拭、終洗水的檢查等方法來考查各設(shè)備的清潔效果，驗證各設(shè)備清潔規(guī)程的可操作性，以表確保工器具和生產(chǎn)設(shè)備能夠滿意生產(chǎn)清潔后的各果，驗證各設(shè)備清潔規(guī)程的可操作性，以表明設(shè)備清潔方法能夠滿意生產(chǎn)工藝的要求，不會對下由于該車間為鹽酸曲馬多栓專用生潔驗證時可不考慮活性成分鹽酸曲馬多的殘留量。依據(jù)清潔規(guī)程清洗后，對以下項目進行檢測，并達到可接受無肉眼可見殘留痕跡。2.終洗水檢測：應澄清、電導率與純化水相同。吸光度小于0.05。明設(shè)備清潔方法能夠