不對(duì)稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)研究進(jìn)展

不對(duì)稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)研究進(jìn)展

c-c鍵的形成是藥物合成過(guò)程中的一個(gè)重要研究?jī)?nèi)容之一。c-c鍵的新反應(yīng)和新變化顯著提高了目標(biāo)產(chǎn)品的合成效率，對(duì)現(xiàn)代藥物分子合成的發(fā)展具有積極影響。反應(yīng)條件和反應(yīng)方法的改進(jìn)是藥物合成中資源和能源的高效化、操作的簡(jiǎn)化、環(huán)境友好化和產(chǎn)物的效率和選擇性的重要研究?jī)?nèi)容。在這幾種方法中，可以采用suki、tulea、hiyama和negiritic虛銜接反應(yīng)是建立選擇性碳-碳鍵最重要的方法。在過(guò)去的50年中,在眾多化學(xué)家們的努力之下,交叉偶聯(lián)反應(yīng)廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成的各個(gè)方面,對(duì)于從簡(jiǎn)單起始原料構(gòu)建復(fù)雜化合物起到重要作用.因此,RichardHeck,Ei-ichiNegishi,AkiraSuzuki因?yàn)樗麄冊(cè)阝Z催化的偶聯(lián)反應(yīng)在有機(jī)合成中的卓越成就獲得了2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng).經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展,通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建了眾多化合物和分子骨架,廣泛地應(yīng)用于有機(jī)合成及藥物合成中.在當(dāng)代有機(jī)化學(xué)中,原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好性是評(píng)價(jià)一個(gè)催化反應(yīng)是否完美的重要標(biāo)準(zhǔn),然而很多高效的偶聯(lián)反應(yīng)并不符合這一標(biāo)準(zhǔn).傳統(tǒng)的偶聯(lián)反應(yīng)需要將底物預(yù)先官能化,將其轉(zhuǎn)化為鹵化物或有機(jī)金屬試劑.而大多數(shù)金屬試劑在空氣中不穩(wěn)定,需要無(wú)水無(wú)氧.而且,有些有機(jī)金屬試劑毒性較強(qiáng),而且還會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物金屬鹵化物.為解決上述問(wèn)題,相對(duì)于傳統(tǒng)的偶聯(lián)反應(yīng),過(guò)渡金屬催化的碳-氫鍵活化/碳-碳鍵偶聯(lián)避免了起始原料的預(yù)先官能化,更加符合原子經(jīng)濟(jì)型和環(huán)境友好性,近年來(lái)已引起多個(gè)行業(yè)的廣泛關(guān)注.相對(duì)于傳統(tǒng)的偶聯(lián)反應(yīng),過(guò)渡金屬催化的碳-氫鍵活化/碳-碳鍵偶聯(lián)需要克服幾下幾方面的困難:首先,在一個(gè)分子中,可能存在多個(gè)碳-氫鍵,其斷裂能相近,都可以進(jìn)行碳-氫鍵活化/碳-碳鍵偶聯(lián),因此選擇性是碳-氫鍵活化/碳-碳鍵偶聯(lián)需解決的最首要的問(wèn)題;其次,在已有的碳-氫鍵活化的報(bào)道中,為了達(dá)到碳-氫鍵斷裂的活化能,反應(yīng)一般溫度較高,這對(duì)于不對(duì)稱反應(yīng)中手性的引入及手性配體和中心離子的配位極為不利.因此,在一個(gè)分子中控制碳-氫鍵在目標(biāo)位置斷裂是一項(xiàng)復(fù)雜的任務(wù).近幾十年來(lái),已有大量關(guān)于過(guò)渡金屬催化的碳-氫鍵活化/碳-碳鍵偶聯(lián)的報(bào)道,而立體選擇性的碳-氫鍵活化/碳-碳鍵偶聯(lián)直到20世紀(jì)末期才陸續(xù)開始研究.從不對(duì)稱合成方面看,通過(guò)碳-氫鍵活化立體選擇性催化碳-碳鍵偶聯(lián)構(gòu)建手性分子,有兩條主要路徑(Scheme1):(1)通過(guò)碳-氫鍵活化,親核試劑對(duì)前手性中心進(jìn)行親核加成;(2)通過(guò)對(duì)兩個(gè)碳-氫鍵活化直接偶聯(lián)構(gòu)建手性碳原子中心或手性分子.在本綜述中,我們主要對(duì)第二種路徑即通過(guò)不對(duì)稱碳-氫鍵活化/交叉脫氫偶聯(lián)進(jìn)行概述.2009年,McGill大學(xué)的李朝軍教授首先提出了交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(CDC)的概念(Eq.1),即直接利用不同反應(yīng)底物中的C—H鍵在氧化條件下進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)形成C—C鍵,反應(yīng)過(guò)程中避免了反應(yīng)底物的預(yù)先官能化,是構(gòu)建新的碳—碳鍵簡(jiǎn)潔、高效的合成路徑,原子利用率高、環(huán)境友好.反應(yīng)中一般使用氧氣、過(guò)氧化氫、有機(jī)氧化物、NBS等作為氧化劑.已有大量關(guān)于Cu,Fe,Pd等金屬催化的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)的報(bào)道.而到目前為止,金屬催化的不對(duì)稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)的報(bào)道還比較少,還需要進(jìn)一步深入的研究.1cu-b型金屬泊脫氫偶聯(lián)1.1手性雙唑啉-cuotc2體系的不對(duì)稱交叉脫氫偶聯(lián)及其不對(duì)稱交叉反應(yīng)機(jī)理手性四氫異喹啉結(jié)構(gòu),尤其是C1位取代的光學(xué)活性結(jié)構(gòu)廣泛存在于各種具有生物和藥物活性的天然產(chǎn)物中.目前已有了大量關(guān)于此類結(jié)構(gòu)的合成報(bào)道,包括立體選擇性的親核加成、Friedel-Crafts反應(yīng)、亞胺的不對(duì)稱氫化等.而這些方法目前還存在著選擇性不高、反應(yīng)條件苛刻、操作復(fù)雜等缺陷,因此發(fā)展一種簡(jiǎn)單、直接的合成方法十分必要.2004年,李朝軍等報(bào)道了銅催化的四氫異喹啉的不對(duì)稱炔基化(Eq.2),實(shí)現(xiàn)了在其C1位置引入手性基團(tuán).在不同的反應(yīng)條件下,對(duì)一系列手性配體[(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯(lián)萘(BINAP),(+)-1-(2-二苯基膦-1-萘)異喹啉(QUINAP),噁唑啉]和銅鹽進(jìn)行了篩選.銅(I)、銅(II)雖都可以有效地實(shí)現(xiàn)該反應(yīng),銅(I)與銅(II)相比,能夠?qū)崿F(xiàn)更高的立體選擇性.最終選擇CuOTf作為催化劑,苯基取代的Pybox作為手性配體.反應(yīng)在50℃下進(jìn)行,并對(duì)反應(yīng)的底物進(jìn)行了擴(kuò)展.炔烴上的取代基對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)率和ee值有較大影響,芳基取代的炔烴產(chǎn)率和ee值較高,而脂肪烴取代的炔烴ee值相對(duì)較低.在后續(xù)的報(bào)道中,他們對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究.研究發(fā)現(xiàn),手性配體與銅催化劑的摩爾比對(duì)反應(yīng)立體選擇性具有重要影響,反應(yīng)可能經(jīng)過(guò)了亞胺鹽中間體.龔流柱等最近報(bào)道了手性雙噁唑啉-Cu(OTf)2體系催化的3-芳基甲基吲哚與丙二酸衍生物的不對(duì)稱交叉脫氫偶聯(lián)(Eq.3),在這一催化體系作用下實(shí)現(xiàn)了sp3碳?xì)滏I與sp3碳?xì)滏I的不對(duì)稱活化.通過(guò)機(jī)理研究表明,手性雙噁唑啉-Cu(OTf)2體系通過(guò)與丙二酸衍生物配位,實(shí)現(xiàn)對(duì)反應(yīng)立體選擇性的控制.反應(yīng)底物適用范圍廣泛,一系列3-芳基甲基吲哚化合物均可高產(chǎn)率和高選擇性的實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱交叉脫氫偶聯(lián).與其他丙二酸衍生物及1,3-二羰基化合物相比,二苯基丙二酸顯示更高的立體選擇性.通過(guò)一系列理論和實(shí)驗(yàn)研究,對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了推測(cè):3-芳基甲基吲哚在銅的催化下脫氫生成亞胺陽(yáng)離子.二苯基丙二酸在苯氧基銅的作用下脫去質(zhì)子,生成手性陰離子中間體.手性陰離子中間體與亞胺陽(yáng)離子進(jìn)行不對(duì)稱共軛加成,生成最終產(chǎn)物.2011年,Wang小組報(bào)道了手性雙噁唑啉-Cu(OTf)2體系催化的仲胺或叔胺的α位與1,3-二羰基類化合物的不對(duì)稱交叉脫氫偶聯(lián)(Eq.4),在這一催化體系作用下實(shí)現(xiàn)了sp3碳?xì)滏I與sp3碳?xì)滏I的不對(duì)稱活化,合成了一系列活性α-烷基-α-氨基酸和C1-烷基化四氫異喹啉化合物.通過(guò)對(duì)反應(yīng)底物的擴(kuò)展,發(fā)現(xiàn)芳環(huán)上取代基的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)結(jié)果沒(méi)有明顯影響.為了進(jìn)一步研究反應(yīng)的機(jī)理,做了一系列論證實(shí)驗(yàn).當(dāng)向反應(yīng)體系中加入自由基捕捉劑四甲基哌啶氧化物(TEMPO),反應(yīng)產(chǎn)率沒(méi)有明顯的影響;當(dāng)將自由基捕捉劑換為2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)時(shí),反應(yīng)產(chǎn)率從78%降至59%.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,反應(yīng)為單電子反應(yīng)機(jī)理,2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)與N-對(duì)甲氧基苯基(N-PMP)甘氨酸酯反應(yīng)發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移,生成自由基陽(yáng)離子.自由基陽(yáng)離子再發(fā)生氫轉(zhuǎn)移生成亞胺中間體.由于氫轉(zhuǎn)移速度較快,TEMPO無(wú)法捕捉到自由基,因而對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率沒(méi)有明顯的影響.亞胺在手性催化劑的作用下與另一底物發(fā)生加成,生成最終產(chǎn)物.為了進(jìn)一步證明這一推測(cè),他們還進(jìn)行了分步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證.將亞胺中間體分離出來(lái),與底物、催化劑在相同的條件下進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)產(chǎn)率沒(méi)有明顯變化,從而證實(shí)了機(jī)理的正確性.1.2反應(yīng)條件篩選2012年,Chi小組報(bào)道了在金屬和有機(jī)小分子的共同作用下,實(shí)現(xiàn)了叔胺與醛的不對(duì)稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(Eq.5).通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化,得出最佳的反應(yīng)條件:CuBr2和二芳基-TMS取代的脯氨醇共同作為催化劑,加入50mol%醋酸作為添加劑,CHCl3與EtOH按照1∶1比例使用作為溶劑.在此條件下,對(duì)該不對(duì)稱反應(yīng)的應(yīng)用范圍進(jìn)行了擴(kuò)展.結(jié)果表明,對(duì)N-芳基四氫異喹啉類叔胺,均能較好的與醛進(jìn)行反應(yīng),芳環(huán)上的取代基的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)結(jié)果沒(méi)有明顯影響.而對(duì)于苯胺類化合物,芳環(huán)上取代基電子效應(yīng)較為明顯,給電子基團(tuán)促進(jìn)反應(yīng)基團(tuán),當(dāng)連有吸電子集團(tuán)時(shí),沒(méi)有檢測(cè)到產(chǎn)物的生產(chǎn).對(duì)于環(huán)狀叔胺,環(huán)的大小對(duì)產(chǎn)率影響最為突出,N-芳基吡咯烷以95%ee得到預(yù)期的產(chǎn)物,而N-芳基哌啶沒(méi)有監(jiān)測(cè)到產(chǎn)物的形成.2012年,Wang小組報(bào)道了類似的金屬和有機(jī)小分子的共同作用下,氧氣作為氧化劑,實(shí)現(xiàn)了叔胺與烯烴的不對(duì)稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(Eq.6),完成了sp3碳?xì)滏I與sp2碳?xì)滏I的不對(duì)稱活化,合成了一系列手性C1-烯基四氫異喹啉衍生物.通過(guò)反應(yīng)條件篩選,確定了最佳的反應(yīng)條件:Cu(OTf)2-金雞納堿作為共同催化劑,O2作為氧化劑,DCM作為溶劑,Na2SO4作為干燥劑除水.在上述反應(yīng)條件下對(duì)反應(yīng)應(yīng)用范圍進(jìn)行了擴(kuò)展,芳環(huán)上取代基的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)結(jié)果沒(méi)有明顯的影響.產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)單晶X射線衍射確定為S構(gòu)型(圖1).2n-boc的不對(duì)稱氧化反應(yīng)DDQ作為一種常用的氧化劑,已廣泛用于各類碳—?dú)滏I活化及氧化偶聯(lián)中.Sodeoka等報(bào)道了DDQ作為氧化劑的N-Boc四氫異喹啉與二異丙基丙二酸的不對(duì)稱氧化脫氫偶聯(lián).向反應(yīng)體系中緩慢滴加DDQ使得反應(yīng)高產(chǎn)率(82%)、高選擇性(86%ee)的進(jìn)行(Eq.7).對(duì)反應(yīng)機(jī)理及底物適用范圍也作了深入研究,并在優(yōu)化的反應(yīng)條件下,將該反應(yīng)成功應(yīng)用于四氫苯并喹唑啉衍生物的不對(duì)稱合成.3反應(yīng)底物的篩選2013年,Liu小組報(bào)道了叔胺與手性鎳-甘氨酸配合物反應(yīng)交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(Scheme2),實(shí)現(xiàn)了立體選擇性的在叔胺的α-位引入甘氨酸.反應(yīng)過(guò)程中使用的叔胺主要為活性較強(qiáng)的四氫異喹啉類化合物,使用鄰-四氯苯醌作為氧化劑.通過(guò)手性鎳配合物作為催化劑和反應(yīng)底物,直接實(shí)現(xiàn)了sp3-C—H鍵與sp3-C—H鍵的氧化偶聯(lián).在不同反應(yīng)條件下,對(duì)氧化劑、溶劑、溫度進(jìn)行了篩選.與DDQ,TBHP,DTBP,m-CPBA相比,鄰-四氯苯醌作為氧化劑效果最好.四氫呋喃作為溶劑具有較好的產(chǎn)率和選擇性.在最優(yōu)的反應(yīng)條件下,對(duì)反應(yīng)的底物進(jìn)行了擴(kuò)展,總體上都以較好的產(chǎn)率和選擇性得到預(yù)期的產(chǎn)物.4控制活性實(shí)驗(yàn)2013年,馮小明課題組報(bào)道了鎳與鐵雙金屬協(xié)調(diào)催化的不對(duì)稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng).以手性Ni(II)/Fe(II)體系作為雙金屬催化劑,實(shí)現(xiàn)了β-酮酯和氧雜蒽的不對(duì)稱氧化偶聯(lián),產(chǎn)率達(dá)到90%以上,ee值為99%(Eq.8).為了了解反應(yīng)機(jī)理,他們進(jìn)行了一系列控制性實(shí)驗(yàn).以10mol%Fe(BF4)2作為催化劑,得47%產(chǎn)率的外消旋產(chǎn)物;以2mol%Fe(BF4)2/L5(1∶1)作為催化劑,得85%產(chǎn)率的外消旋產(chǎn)物;以10mol%NiBr2/L5(1∶1)作為催化劑,得51%產(chǎn)率,99%ee值;以10mol%NiBr2/Fe(BF4)2/L5(1∶0.2∶1.2)作為催化劑,得90%產(chǎn)率,99%ee值;以10mol%NiBr2/Fe(BF4)2/L5(1∶0.2∶1)作為催化劑,得53%產(chǎn)率,96%ee值.以上結(jié)果表明,L5-NiBr2配合物控制反應(yīng)選擇性,而L5-Fe(BF4)2控制反應(yīng)產(chǎn)率.而且,根據(jù)產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型,作者還給出了可能的過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)(Eq.9),由于底物中芳環(huán)的空間位阻,反應(yīng)選擇性從Re面進(jìn)攻.5sp3-c—結(jié)論本文對(duì)目前已有的過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱碳-氫鍵