手性化合物外消旋體（精細(xì)化學(xué)品分離提純技術(shù)）

第十章手性化合物外消旋體外消旋體拆分的意義外消旋混合物的直接結(jié)晶拆分外消旋體的化學(xué)拆分法外消旋體的生物拆分法10.1外消旋體拆分的意義外消旋體：等量左旋體與右旋體的混合物。用（±）或（DL）表示。手性：在手性條件下具有手性，在非手性條件下沒有手征性。即：在手性溶劑、酶等環(huán)境中表現(xiàn)出來(lái)。例如：青霉素在含有外消旋體酒石酸培養(yǎng)液中生長(zhǎng)，右旋酒石酸被消耗掉，溶液慢慢由不旋光變成左旋。10.1外消旋體拆分的意義研究表明：許多有重要應(yīng)用價(jià)值的天然有機(jī)物是光學(xué)活性的，合成藥物中許多也具有手性碳原子，它們的立體構(gòu)型與其藥理作用及生化反應(yīng)有著密切的關(guān)系。手性藥物兩種對(duì)映體的藥理作用差別很大，甚至完全相反。例如：（1）5-乙基-5(1,3-二甲基丁基)巴比妥酸鹽：其S-(-)異構(gòu)體可用作催眠鎮(zhèn)痛藥，具有抑制神經(jīng)活動(dòng)的作用，而其R-(+)異構(gòu)體卻是驚厥劑，可引起痙攣和驚厥。（2）ThalidomideB(沙利度胺/酞胺哌啶酮)是一種鎮(zhèn)靜劑，一些孕婦服用后胎兒發(fā)生了畸變。后來(lái)發(fā)現(xiàn)是其中的S-異構(gòu)體的代謝產(chǎn)物造成的，而R-異構(gòu)體的代謝產(chǎn)物卻無(wú)致畸作用。（3）殺蟲劑、殺菌劑、昆蟲信息激素、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑等，其分子的光學(xué)異構(gòu)也會(huì)造成不同的生物活性。（4）研究證明：組成蛋白質(zhì)的氨基酸都是L構(gòu)型的，而天然糖則大多為D構(gòu)型。生物體內(nèi)的生化反應(yīng)都在酶催化下在一種手性環(huán)境中進(jìn)行。要揭開生命的奧秘就得搞清不同光學(xué)活性異構(gòu)體的不同生理作用。拆分方法：

10.1外消旋體拆分的意義直接結(jié)晶拆分化學(xué)拆分生物拆分色譜拆分法10.2外消旋混合物的直接結(jié)晶拆分10.2.1三種外消旋體外消旋混合物：(＋)(－)等量的對(duì)映體晶體的混合。兩個(gè)對(duì)映體的結(jié)晶外觀上不一樣。外消旋混合物的熔點(diǎn)低于任一純對(duì)映體，而溶解度高于純對(duì)映體。外消旋化合物：結(jié)晶時(shí)，(＋)(－)成對(duì)地出現(xiàn)在晶體中。其熔點(diǎn)最高；其溶解度則最低。外消旋固體溶液：結(jié)晶時(shí)對(duì)映體分子排列混亂。其熔點(diǎn)、溶解度與純對(duì)映體相近。10.2.2外消旋混合物的機(jī)械拆分法在外消旋混合物中，兩種對(duì)映體分別結(jié)晶成兩種晶粒。當(dāng)結(jié)晶顆粒較大，外觀上用放大鏡可看出差別時(shí)，就可以用攝子將它們分開。10.2外消旋混合物的直接結(jié)晶拆分10.2.3接種晶體拆分法具體做法：在一個(gè)外消旋混合物的熱飽和溶液中加入純對(duì)映體之一的晶種，然后讓其冷卻。同種的對(duì)映體將附著在晶種上增長(zhǎng)，并析出。濾去晶體，重新加熱并補(bǔ)充外消旋混合物使之飽和，再加入另一種對(duì)映體的晶種。冷卻，可使另一對(duì)映體析出。這樣交替進(jìn)行，可方便地獲得純對(duì)映體。10.2外消旋混合物的直接結(jié)晶拆分10.3外消旋體的化學(xué)拆分法10.3.1化學(xué)拆分法原理外消旋體中兩種相反構(gòu)型的對(duì)映體與同一種手性試劑反應(yīng)后，生成的兩個(gè)產(chǎn)物已是非對(duì)映異構(gòu)。如對(duì)映體(+)-A和(-)-A是酸，當(dāng)分別與堿(-)-B反應(yīng)生成鹽(+)-A·(-)-B和(-)-A·(-)B已不再是互為對(duì)映體了，而是非對(duì)映立體異構(gòu)體的關(guān)系。然后可利用非對(duì)映異構(gòu)體之間的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的差別將它們分離?；厥蘸?，再?gòu)?fù)原成原來(lái)的對(duì)映體。10.3外消旋體的化學(xué)拆分法10.3.2拆分劑的選擇必須：手性。(+)或(-)，不能?。ā溃?。且：手性純度高。與被拆分的外消旋體間易形成非對(duì)映異構(gòu)體，并容易被再生。10.3.3常用的拆分劑1.堿性拆分劑可用于酸類化合物的拆分。許多植物堿，如馬錢子堿、番木鱉堿和麻黃堿等都比較便宜并且容易回收，可用作酸的拆分劑。某些合成的手性堿也可買到，如(+)－苯乙胺或(-)－α－苯乙胺。2.酸性拆分劑用于堿性手性化合物的拆分。常用的酸性拆分劑主要有：(+)－酒石酸，(+)－樟腦酸，L－(+)－谷氨酸等。3.其他類拆分劑酸或堿性手性化合物的外消旋體可用堿或酸性拆分劑拆分。其他非酸堿性的外消旋體也可以轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體衍生物，然后進(jìn)行分離。醇的拆分劑：醇可以與異腈酸酯反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍?duì)映異構(gòu)的氨基甲酸酯；可以與酰氯或酸酐反應(yīng)生成酯。醛酮的拆分劑：醛酮常用氨或胺的衍生物轉(zhuǎn)變成腙、縮氨脲等非對(duì)映異構(gòu)體。10.3.4化學(xué)拆分法的應(yīng)用例1：外消旋腎上腺素化學(xué)拆分法天然的腎上腺素為含一個(gè)手性碳原子的左旋異構(gòu)體。人工合成的外消旋腎上腺素必須經(jīng)過(guò)拆分才能獲得產(chǎn)品。拆分劑是(+)－酒石酸，溶劑是甲醇。例2：麻黃堿（左旋）與偽麻黃堿（右旋）分離利用麻黃堿和偽麻黃堿易溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，將麻黃的水浸出液用甲苯萃取，將甲苯液流經(jīng)草酸溶液。它們均轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟猁}，由于草酸麻黃堿在水中溶解度比草酸偽麻黃堿小，借此將二者分離。10.4外消旋體的生物拆分法概念：外消旋體中的兩種對(duì)映體，其中一個(gè)對(duì)映體可以在酶或微生物的作用下轉(zhuǎn)化成其他物質(zhì)，而另一個(gè)不變化，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)映體的拆分。這種拆分法叫生物拆分法。優(yōu)點(diǎn)（與化學(xué)拆分法比較）：酶催化反應(yīng)。專一性強(qiáng)、旋光純度高、副反應(yīng)少；反應(yīng)條件溫和，污染少。局限：酶的種類有限，不經(jīng)濟(jì)。應(yīng)用：酶催化拆分氨基酸。拆分氨基酸有兩種反應(yīng)方式：一是：酶反應(yīng)中消耗掉某種氨基酸的衍生物（常是N-酰化氨基酸或酯化的氨基酸），使兩種手性異構(gòu)體實(shí)現(xiàn)分離。如：豬腎?；窱對(duì)N-乙酰-L-氨基酸的水解反應(yīng)即屬于此類。（見下頁(yè)）另一種：先使手性異構(gòu)體衍生，并使其中一種衍生物與其他試劑在酶作用下反應(yīng)，而另一種不反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)分離。如木瓜蛋白酶對(duì)N-?；?DL-氨基酸的作用時(shí)，使L-氨基酸與苯胺反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)分離。

10.5外消旋體的色譜拆分法10.5.1概述：發(fā)展最快、研究最多。用色譜法分離對(duì)映異構(gòu)體時(shí)常有兩種情況：⑴使用手性固定相直接利用兩個(gè)對(duì)映體對(duì)手性固定相作用強(qiáng)弱的不同達(dá)到分離。⑵用手性衍生試劑把外消旋體衍生成兩種非對(duì)映的異構(gòu)體，再在普通固定相進(jìn)行色譜分離。例子：離子交換樹脂法分離麻黃堿與偽麻黃堿——將麻黃草的酸性水提液通過(guò)強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹脂，生物堿鹽陽(yáng)離子被交換在樹脂上，然后用酸性水或堿性乙醇洗脫。麻黃堿的堿性較偽麻黃堿弱，可先從樹脂上洗脫，從而得到二者分離。10.5.2轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體的液相色譜分離（與化學(xué)拆分法相似）分三步：衍生化—分離—再生。第一步是用手性衍生化試劑使外消旋兩個(gè)對(duì)映體衍生為兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。然后使用非手性固定相進(jìn)行分離。分離后的兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)過(guò)再生回復(fù)到原來(lái)的手性化合物，衍生和再生這兩步要求產(chǎn)率高，條件溫和，不會(huì)引起消旋化。10.5.3使用手性固定相直接拆分外消旋體用手性固定相直接拆分外消旋體優(yōu)點(diǎn)——對(duì)映體不必衍生化，操作簡(jiǎn)單。不需要手性試劑。分離過(guò)程中沒有化學(xué)反應(yīng)，不會(huì)因此而消旋化。（1）纖維素衍生物類手性固定相（天然手性物質(zhì)）纖維素是由D-(+)-葡萄糖β-1,4縮合形成的鏈狀分子。纖維素的衍生物如纖維素的酯和醚都可以作為手性固定相。如纖維素的三乙酸酯、三苯甲酸酯、三苯胺基甲酸酯、三肉桂酸酯等。適宜于分離后芳香基的對(duì)映體。（2）環(huán)糊精手性固定相環(huán)糊精(Cyclodextrin)是由淀粉經(jīng)酶發(fā)酵得到，每個(gè)環(huán)糊精分子中含6～12個(gè)D-(+)-吡喃葡萄糖單位，通過(guò)1.4-α-甙鍵首尾連接形成的一個(gè)大環(huán)分子。表示為：。洞穴沿口有羥基是親水性的，而洞穴內(nèi)部相對(duì)疏水性較大。環(huán)糊精手性固定相拆分機(jī)理用環(huán)糊精手性固定相分離對(duì)映體，被拆分的分子必須進(jìn)入環(huán)糊精洞穴內(nèi)，形成包絡(luò)物。被拆分分子的疏水部分