CML的TKI治療機(jī)制及副作用

CML的TKI治療機(jī)制及副作用精選ppt2CML研究和治療的里程碑184519601973198319861996199920012003200520072009Virchow和Bennet首次描述CML

(“whiteblood”)發(fā)現(xiàn)Ph染色體(Nowell/Hungerford)揭示Ph染色體的機(jī)制t(9;22)(Rowley)發(fā)現(xiàn)C-Abl酪氨酸激酶在Ph染色體易位中的作用發(fā)現(xiàn)Bcr-Abl融合蛋白Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑的研發(fā)ASH對(duì)CML治療推薦：白消安,羥基脲,IFN-,或異基因骨髓移植

伊馬替尼被批準(zhǔn)用于治療IFN-α治療失敗的CML患者伊馬替尼被批準(zhǔn)用于治療新診斷CML患者1.SilverRT,etal.Blood1999;94:1517–362.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809–203.BaccaraniM,etal.JClinOncol2021;27:6041–51ASH=AmericanSocietyofHematologyBMT=bonemarrowtransplant

ELN=EuropeanLeukemiaNet;IFN=interferon精選ppt2001年伊馬替尼（諾華）被批準(zhǔn)用于治療IFN-α治療失敗的CML患者2003年伊馬替尼被批準(zhǔn)用于治療新診斷CML患者2012年格尼可上市2014年依尼舒上市3酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療CML精選ppt第一代TKI甲磺酸伊馬替尼〔Imatinib〕一種選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，可抑制Bcr-AblKITPDGFR-A/BC29H31N7O?CH4SO3分子量589.7PDGFR=platelet-derivedgrowthfactorreceptor;Ph=Philadelphiachromosome.Drukeretal.NatMed.1996;2:561.精選ppt精選ppt酪氨酸激酶的作用

6精選pptCML異常酪氨酸激酶BCR-ABL和酪氨酸底物結(jié)合示意圖7右圖顯示絡(luò)氨酸蛋白BCR-ABL對(duì)底物上絡(luò)氨酸進(jìn)行磷酸化的作用機(jī)制：1.ATP為BCR-ABL的酶催化功能提供能量；2.BCR-ABL與ATP結(jié)合，將一個(gè)磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到底物的絡(luò)氨酸殘基上；3.ATP的一個(gè)磷酸基團(tuán)被移除后變?yōu)锳DP；4.轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)的同時(shí)引發(fā)了細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞，而且不依賴于配體與細(xì)胞外表受體的結(jié)合。精選pptBcr-Abl信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑PPPADPPPPPATP信號(hào)通路Bcr-Abl底物效應(yīng)器SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.ADP=adenosinediphosphate;ATP=adenosinetriphosphate;

P=phosphate.精選pptTKI的作用機(jī)制：PPPPATP

TKIBcr-AblSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.TKI阻止BCR-ABL蛋白激酶介導(dǎo)的磷酸基團(tuán)向絡(luò)氨酸殘基轉(zhuǎn)移，組織底物磷酸化及后續(xù)反響。底物效應(yīng)器精選ppt10BCR-ABL蛋白結(jié)構(gòu)示意圖失活構(gòu)象活化構(gòu)象精選ppt伊馬替尼只能與失活構(gòu)象BCR-ABL結(jié)合BCR-ABL的構(gòu)象在不斷地進(jìn)行著從失活到活性的變換，而伊馬替尼只能結(jié)合失活構(gòu)象的BCR-ABL。伊馬替尼一旦與BCR-ABL結(jié)合，BCR-ABL就會(huì)保持失活構(gòu)象不變，并可能出現(xiàn)以下情況：阻斷ATP與BCR-ABL激酶的結(jié)合，BCR-ABL一直保持失活狀態(tài)兩者的結(jié)合能防止底物磷酸化從而阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制CML細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)其凋亡伊馬替尼還能誘導(dǎo)P環(huán)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，而P環(huán)能優(yōu)化結(jié)合時(shí)的親合力；P環(huán)還能影響失活構(gòu)象BCR-ABL的穩(wěn)定程度11精選ppt121.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.Figure:ReprintedfromCancerCell,Volume2,

ShahNP,etal.,MultipleBCR-ABLkinasedomain

mutationsconferpolyclonalresistancetothetyrosine

kinaseinhibitorimatinib(STI571)inchronicphase

andblastcrisischronicmyeloidleukemia,117–125,

Copyright(2021),withpermissionfromElsevier.伊馬替尼與ABL激酶區(qū)結(jié)合的3D結(jié)構(gòu)圖直接削弱伊馬替尼的結(jié)合1ATP結(jié)合位點(diǎn)

（P環(huán)）1催化結(jié)構(gòu)域1活化環(huán)1精選ppt精選ppt13伊馬替尼–CML治療的革命imatinib1.KantarjianH.etal.Cancer2021;113(7):1933-52;

2.GoldmanJ,etal.NEnglJMed2001;344:1084–6;

3.HehlmannR,etal.Haematologica2021;93:1765–1769;

4.HehlmannR,etal.LeukLymphoma1996;22:161–7;

5.BaccaraniM,etal.Haematologica2021;93:161–9;

6.PavolvskyC,etal.AmJHematol2021;84:287–93;

7.KantarjianHM,etal.Blood2003;101:97–100CMLsurvivalovertimeatMDACC

(N=1736)Evolutionoffirst-line

drugtherapyforCP-CML2-7BusulfanHydroxyureaInterferon-

2021200019901980197019501960ProportionAliveYearsfromreferral1.00.80.60.40.20.0

2 4 6 8 10 12 14 16 Yearimatinib1990-19991980-1989<1980Total276841404215Dead2338531321285%14伊馬替尼治療CML

伊馬替尼的注冊(cè)劑量慢性期400mg/天加速期或急變期600mg/天一些醫(yī)生對(duì)慢性期采用600mg/天的起始劑量或很快地從400mg上升到600mg精選ppt15慢性粒細(xì)胞白血病(CML)患者聯(lián)合化療用于新診斷為Ph+ALL成人患者單藥用于復(fù)發(fā)性或難治性Ph+ALL成人患者常規(guī)療法失敗的與血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGF)基因重新排列有關(guān)的骨髓增生異常綜合癥/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)成人患者常規(guī)療法失敗的侵犯性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(ASM)成人患者嗜酸細(xì)胞增多癥(HES)和/或慢性嗜酸粒細(xì)胞性白血病(CEL)成人患者Kit(CD117)陽(yáng)性且手術(shù)不可切除的和/或轉(zhuǎn)移性惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者手術(shù)不可切除的、復(fù)發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性隆突性皮纖維肉瘤(DFSP)成人患者伊馬替尼注冊(cè)適應(yīng)癥

精選ppt16伊馬替尼非血液學(xué)不良反響新診斷CML患者中>20%出現(xiàn)不良反響(所有級(jí)別)(n=551)1Gleevec?(imatinibmesylate)[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;March2005.不良反響?級(jí)所有級(jí)別皮疹腹瀉體液潴留骨骼肌肉疼痛嘔吐肌肉抽筋疲乏惡心頭痛關(guān)節(jié)痛腹痛鼻咽炎出血肌痛精選ppt17伊馬替尼血液學(xué)毒性1.Gleevec?(imatinibmesylate)[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;March2005.IM治療嚴(yán)重血液學(xué)毒性發(fā)生率1不良反響新診斷CML慢性期IM治療失敗加速期髓系急變?級(jí)?級(jí)?級(jí)?級(jí)中性粒細(xì)胞減少貧血血小板減少精選ppt18達(dá)沙替尼達(dá)沙替尼用于治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者Tasigna(尼洛替尼)（諾華公司生產(chǎn)）用于對(duì)既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期或加速期成人患者二代TKI的選擇精選pptMestan.Blood2004;104〔546a〕:Abstract1978Weisberg.CancerCell2005;7〔129〕.尼洛替尼抑制的激酶靶點(diǎn)尼洛替尼（細(xì)胞增殖IC50）Bcr-Abl（25nM）>PDGFR（57nM）>Kit（160nM）伊馬替尼

（細(xì)胞增殖IC50）PDGFR（39nM）>Kit（120nM）>Bcr-Abl（649nM）達(dá)沙替尼（細(xì)胞增殖IC50）Src（0.1nM）>BCR-ABL（1.8nM）>PDGFR（2.9nM）精選ppt20ELN：治療建議Baccaranietal.JCO2021疾病類型建議慢性期一線所有患者伊馬替尼每日400mg二線不能耐受伊馬替尼達(dá)沙替尼或尼洛替尼伊馬替尼不理想緩解繼續(xù)相同劑量的伊馬替尼；或試驗(yàn)高劑量的伊馬替尼、達(dá)沙替尼或尼洛替尼伊馬替尼失敗達(dá)沙替尼或尼洛替尼；進(jìn)展至加速期/急變期的患者及T315I突變的患者進(jìn)行異基因HSCT三線達(dá)沙替尼或尼洛替尼不理想緩解繼