醫(yī)藥生物行業(yè)深度報(bào)告：ADC藥物創(chuàng)新前行、出海揚(yáng)帆

本報(bào)告僅供華金證券客戶(hù)中的專(zhuān)業(yè)投資者參考請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC藥物：創(chuàng)新前行、出海揚(yáng)帆證券研究報(bào)告醫(yī)藥生物/醫(yī)藥行業(yè)深度報(bào)告領(lǐng)先大市-A（維持）行業(yè)深度報(bào)告分析師：趙寧達(dá)

S09105230600012023年11月08日核心觀點(diǎn)ADC創(chuàng)新發(fā)展加速，行業(yè)進(jìn)入高速發(fā)展期。ADC作為新興大分子靶向藥物，具有相較于單藥抗體、化療等療法的臨床優(yōu)勢(shì)；尤其DS-8201在乳腺癌領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破后更是激發(fā)全球ADC研發(fā)熱情，且ADC聯(lián)合療法前景廣闊。目前全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市，在研管線高達(dá)900余項(xiàng)，全球ADC市場(chǎng)有望以30.0

的高復(fù)合增速由2022年79億美元增至2030年647億美元；國(guó)內(nèi)ADC處于剛起步階段，相信未來(lái)3-5年會(huì)有一批優(yōu)異的差異化產(chǎn)品上市，中國(guó)ADC市場(chǎng)有望由2022年8億元增至2030年662億元，CAGR高達(dá)72.8

。非內(nèi)吞ADC及XDC打開(kāi)研究新領(lǐng)域。ADC由抗體、連接子及有效載荷三部分組成，其復(fù)雜且多樣化的設(shè)計(jì)是一把雙刃劍，一方面可以提供更好的治療機(jī)會(huì)，但同時(shí)也增加了治療失敗的混雜因素。因此ADC技術(shù)不斷迭代，旨在提供療效更好、治療窗口更寬、更安全的ADC藥物。目前技術(shù)優(yōu)化除了沿用傳統(tǒng)的ADC內(nèi)吞作用機(jī)制外，非內(nèi)吞作用機(jī)制以及更廣泛的XDC藥物提供了更多研究方向，適應(yīng)癥也將從腫瘤拓展到心血管、糖尿病、自免等領(lǐng)域，未來(lái)有望提供更多樣化的治療選擇，進(jìn)入“萬(wàn)物偶聯(lián)”時(shí)代。國(guó)內(nèi)ADC藥物靶點(diǎn)差異化布局，競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)明顯。目前ADC藥物靶點(diǎn)布局多集中于腫瘤領(lǐng)域，其中HER2、TROP2、Nectin-4等均為經(jīng)臨床驗(yàn)證的成熟靶點(diǎn)，在多種癌癥中均出現(xiàn)高表達(dá)。Claudin18.2因在多種癌癥類(lèi)型中表達(dá)而在正常組織中表達(dá)高度受限，逐漸成為熱門(mén)靶點(diǎn)。從國(guó)內(nèi)各ADC藥物靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局看，HER2、TROP2靶點(diǎn)臨床后期管線布局豐富，臨床療效優(yōu)異，逐步進(jìn)入收獲期，其余靶點(diǎn)布局多處于臨床早期階段；從國(guó)內(nèi)各藥企靶點(diǎn)布局看，除了跟隨熱門(mén)靶點(diǎn)外，已有全球進(jìn)度第二的Nectin-4

ADC、全球首款獨(dú)家靶向EGFR/HER3雙抗ADC進(jìn)入臨床Ⅱ期，差異化優(yōu)勢(shì)明顯。投資建議：由于ADC結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)復(fù)雜，技術(shù)平臺(tái)是創(chuàng)新藥企的首要競(jìng)爭(zhēng)壁壘；同時(shí)管線布局是否差異化且形成梯隊(duì)、在研進(jìn)度是否靠前決定企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)壁壘能否持續(xù)；此外新上市產(chǎn)品能否迅速打開(kāi)市場(chǎng)關(guān)乎企業(yè)回血速度。建議關(guān)注布局新一代ADC技術(shù)平臺(tái)、ADC在研進(jìn)度/商業(yè)化靠前的創(chuàng)新藥企，如榮昌生物、科倫博泰、邁威生物等；以及ADC

CDMO創(chuàng)新藥企，如東曜藥業(yè)等。風(fēng)險(xiǎn)提示：行業(yè)政策風(fēng)險(xiǎn)、行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)加劇風(fēng)險(xiǎn)、新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、在研產(chǎn)品上市不確定性風(fēng)險(xiǎn)、銷(xiāo)售不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)等。2請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明目錄010204030506ADC創(chuàng)新發(fā)展加速，研發(fā)熱情高漲073請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC設(shè)計(jì)不斷優(yōu)化，非內(nèi)吞ADC及XDC打開(kāi)研究新領(lǐng)域國(guó)內(nèi)ADC藥物靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局如何優(yōu)選ADC創(chuàng)新藥企國(guó)內(nèi)ADC及其CDMO代表藥企梳理盈利預(yù)測(cè)與投資建議風(fēng)險(xiǎn)提示資料來(lái)源：劉文超,等:抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，NicolaAshman,JonathanD.Bargh，DavidR.Spring.Non-internalisingantibody–drugconjugates.ChemicalSocietyReviews.,2022,51,9182.，J.

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45

(2023)

101141，華金證券研究所ADC—新興大分子靶向藥物抗體：負(fù)責(zé)將ADC藥物分子精準(zhǔn)運(yùn)送到靶細(xì)胞表面細(xì)胞毒素小分子：高效殺傷腫瘤細(xì)胞ADC（抗體偶聯(lián)藥物）：由抗體（Antibody）、細(xì)胞毒素（Payload）、連接子（Linker）三部分組成。結(jié)合抗體的靶向能力及小分子藥物的細(xì)胞毒性，將抗體通過(guò)連接子與細(xì)胞毒素偶聯(lián)提供靶向藥物傳遞。傳統(tǒng)作用機(jī)制-內(nèi)吞：ADC通常通過(guò)內(nèi)吞機(jī)制發(fā)揮作用，即ADC藥物中的抗體與表達(dá)腫瘤抗原的靶細(xì)胞結(jié)合后，整個(gè)ADC藥物被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞，然后在溶酶體中降解，小分子細(xì)胞毒性有效載荷將以高效活性形式被足量釋放，從而完成對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。如果有效載荷具有適當(dāng)?shù)哪B透性，則可擴(kuò)散至周?chē)[瘤細(xì)胞，引起“旁觀者效應(yīng)”。目前已上市的ADC藥物均采用這一機(jī)制。ADC內(nèi)吞作用機(jī)理連接子：負(fù)責(zé)在靶細(xì)胞內(nèi)或表面釋放毒素小分子4請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明5請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC優(yōu)勢(shì)顯著特異性與化療相比，ADC的抗體部分可以直接精準(zhǔn)靶向癌細(xì)胞，且更具選擇性，可以提供更高療效。治療窗口及療效增強(qiáng)與化療相比，ADC可以將細(xì)胞毒性更高的有效載荷靶向遞送至腫瘤部位，同時(shí)降低對(duì)健康細(xì)胞的毒性。耐藥性降低ADC主要通過(guò)其攜帶的細(xì)胞毒性有效載荷來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，差異化機(jī)制使得ADC可以更好地克服腫瘤低表達(dá)或異質(zhì)性抗原表達(dá)。協(xié)同效應(yīng)ADC得益于小分子藥物強(qiáng)大的細(xì)胞毒性及單克隆抗體的高靶向能力的協(xié)同作用。資料來(lái)源：樂(lè)普生物招股說(shuō)明書(shū)，科倫博泰生物招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所在腫瘤治療中，傳統(tǒng)療法如化療及抗體藥物均有各自局限性。一方面化療具有高脫靶毒性，并可能導(dǎo)致感染、脫發(fā)及惡心風(fēng)險(xiǎn)增加；另一方面抗體藥物安全性及療效特征受到批次差異、背景信號(hào)干擾及副作用等問(wèn)題的影響。ADC的誕生綜合抗體療法、化療及小分子抑制劑療法的主要優(yōu)勢(shì)，具有獨(dú)特的靶向能力，可增強(qiáng)治療窗口及療效，減少甚至可能解決靶向藥物耐藥性或其自身耐藥性問(wèn)題。ADC創(chuàng)新發(fā)展加速，行業(yè)進(jìn)入快速成長(zhǎng)期1970sADC藥物首次開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)1980s首款A(yù)DC藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究階段2000全球首款A(yù)DC藥物Mylotarg獲FDA批準(zhǔn)上市2010年被撤市2017年重新獲批上市2011Adcetris獲FDA批準(zhǔn)上市2013Kadcyla獲FDA批準(zhǔn)上市2017Besponsa獲FDA批準(zhǔn)上市2019Polivy、Padcev、Enhertu獲FDA批準(zhǔn)上市2020Trodelvy、Blenrep（2022年撤市）、獲FDA批準(zhǔn)上市Akalux于日本獲批2021Zynlonta、Tivdak獲FDA批準(zhǔn)上市國(guó)內(nèi)首款A(yù)DC創(chuàng)新藥愛(ài)地希獲批上市2022Elahere獲FDA批準(zhǔn)上市早在20世紀(jì)初就首次提出“魔法子彈”靶向治療概念，隨著雜交瘤技術(shù)的誕生及人源化單克隆抗體技術(shù)的開(kāi)創(chuàng)，ADC藥物研發(fā)得以取得突破。全球首款A(yù)DC藥物Mylotarg（CD33

ADC）于2000年獲批上市，用于治療急性髓系白血??；后因嚴(yán)重安全問(wèn)題于2010年退市，直至2017年降低劑量后重新獲批上市。2011及2013年獲批的Adcetris（CD30

ADC）及Kadcyla（HER2

ADC）兩款藥物在晚期腫瘤患者中展示出顯著療效及良好安全性，使得ADC藥物正式作為一類(lèi)新型的治療手段得到業(yè)界廣泛認(rèn)可，迅速成為研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。目前全球共15款A(yù)DC原研藥物獲批上市。ADC藥物密集獲批集中于2019年后，2019年至今FDA獲批藥物達(dá)8款。近年來(lái)國(guó)內(nèi)ADC創(chuàng)新進(jìn)程也迎來(lái)里程碑，首款國(guó)產(chǎn)ADC創(chuàng)新藥愛(ài)地希于2021年獲批上市。隨著ADC設(shè)計(jì)及偶聯(lián)技術(shù)的不斷進(jìn)步，ADC創(chuàng)新發(fā)展加速，行業(yè)進(jìn)入快速成長(zhǎng)期。資料來(lái)源：Cindy

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793–804.，劉文超,等:抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，米內(nèi)網(wǎng)、新藥情報(bào)庫(kù)，美迪西生物醫(yī)藥官網(wǎng)，華金證券研究所2018Lumoxiti獲FDA批準(zhǔn)上市6請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明全球已上市ADC藥物達(dá)15款資料來(lái)源：樂(lè)普生物招股書(shū)，Stephen

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conjugates.Chem.Soc.Rev.,2021,50,1305，ZhijiaWang

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Acta

Pharmaceutica

Sinica

B./10.1016/j.apsb.2023.06.015，ZhiwenFu

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al.，華金證券研究所請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明7全球上市產(chǎn)品上市時(shí)間公司靶點(diǎn)適應(yīng)癥抗體連接子有效載荷平均DARMylotarg200020102017FDA撤市重新獲批惠氏（輝瑞）CD33CD33陽(yáng)性急性髓系白血病吉妥珠單抗（人源化IgG4）腙卡奇霉素3Adcetris20112020FDACDESeattleGeneticsCD30經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤人鼠嵌合IgG1纈氨酸-瓜氨酸MMAE4Kadcyla/赫賽萊20132020FDACDE基因泰克（羅氏）HER2HER2陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性乳腺癌曲妥珠單抗（人源化IgG1）硫醚，不可裂解DM13.5Besponsa20172021FDACDE惠氏（輝瑞）CD22B細(xì)胞體前急性淋巴細(xì)胞白血病人源化IgG4腙卡奇霉素2-3Lumoxiti2018FDA阿斯利康CD22毛細(xì)胞白血病鼠源免疫球蛋白可變區(qū)纈氨酸-瓜氨酸假單胞菌外毒素A-Polivy20192023FDACDE基因泰克（羅氏）CD79b彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤人源化IgG1纈氨酸-瓜氨酸MMAE4Padcev2019FDA安斯泰來(lái)Nectin-4尿路上皮癌人源化IgG1纈氨酸-瓜氨酸MMAE4Enhertu/DS-820120192023FDACDE阿斯利康/第一三共HER2HER2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗（人源化IgG1）四肽Dxd8全球已上市ADC藥物達(dá)15款資料來(lái)源：樂(lè)普生物招股書(shū)，Stephen

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conjugates.Chem.Soc.Rev.,2021,50,1305，ZhijiaWang

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Antibody-drug

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Acta

Pharmaceutica

Sinica

B./10.1016/j.apsb.2023.06.015，ZhiwenFu

et

al.，華金證券研究所請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明8全球上市產(chǎn)品上市時(shí)間公司靶點(diǎn)適應(yīng)癥抗體連接子有效載荷平均DARTrodelvy20202022FDACDEImmuno-medicsTrop2轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌賽妥珠單抗（人源化IgG1）碳酸酯SN-387.6Blenrep20202022FDA撤市葛蘭素史克、SeattleGeneticsBCMA多發(fā)性骨髓瘤人源化IgG1馬來(lái)酰亞氨基己酰，不可裂解MMAF4Akalux2020PMDARakutenMedical

Inc.EGFR不能切除的局部復(fù)發(fā)性頭頸癌人源化IgG1-IRDye700DX1.3-3.8Zynlonta2021FDAADCTherapeuticsCD19大B細(xì)胞淋巴瘤人源化IgG1纈氨酸-丙氨酸PBD二聚體2.3Tivdak2021FDASeagen

Inc./GenmabTF宮頸癌人源化IgG1纈氨酸-瓜氨酸MMAE4愛(ài)地希2021CDE榮昌生物HER2胃癌、尿路上皮癌維迪西妥單抗（人源化IgG1）纈氨酸-瓜氨酸MMAE4Elahere2022FDAImmunoGenFRα鉑治療失敗的卵巢癌人源化IgG1sulfo-SPDBDM43.5DS-8201有望成為ADC市場(chǎng)超級(jí)重磅炸彈DS-8201開(kāi)辟了乳腺癌HER2低表達(dá)亞型適應(yīng)癥，已在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等治療領(lǐng)域展現(xiàn)出優(yōu)異的療效，重新定義了多種HER2靶向治療方法。目前市場(chǎng)方面在日本、美國(guó)、歐盟、亞太等地銷(xiāo)售強(qiáng)勁。FY2022全球銷(xiāo)售額達(dá)到2584億日元（+219.7

，約合19.46億美元），F(xiàn)Y2023H1全球銷(xiāo)售額達(dá)到2696億日元（+93.5

，約合18.05億美元）。14043580825842696211.485.9219.793.5050100150200250050010001500200025003000FY2019FY2023H1FY2020 FY2021DS-8201銷(xiāo)售額（億日元）FY2022YOYDS-8201各地區(qū)首次獲批時(shí)間軸2021年發(fā)表在Nature上一篇文章曾對(duì)全球ADC市場(chǎng)進(jìn)行預(yù)測(cè)，文章提到DS-8201將于2026年達(dá)到62億美元，成為銷(xiāo)量最高的ADC藥物。全球部分已上市ADC藥物銷(xiāo)售情況預(yù)測(cè)DS-8201全球銷(xiāo)售額資料來(lái)源：第一三共官網(wǎng)，Wind，新藥情報(bào)庫(kù)，Carolinado

Pazo

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oncology

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conjugates.Nature

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Drug

Discovery

20,

583-584

(2021)，華金證券研究所請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明910請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC研發(fā)熱情高漲，藥物靶點(diǎn)布局豐富ADC研發(fā)熱情高漲，在研管線強(qiáng)大。ADC藥物開(kāi)發(fā)在技術(shù)進(jìn)步方面不斷取得突破，尤其Enhertu、Padcev及Trodelvy取得出色臨床效果，吸引全球及國(guó)內(nèi)藥企紛紛布局ADC。目前全球共有244款A(yù)DC藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中15款已批準(zhǔn)上市，2款正申請(qǐng)上市，16款處于臨床Ⅲ期，其余多數(shù)處于臨床早期階段。國(guó)內(nèi)共有122款A(yù)DC藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中7款已批準(zhǔn)上市，4款正申請(qǐng)上市，15款處于臨床Ⅲ期。ADC藥物靶點(diǎn)布局豐富，HER2及Trop2競(jìng)爭(zhēng)激烈。目前全球及國(guó)內(nèi)ADC藥物布局較擁擠的靶點(diǎn)為HER2及Trop2，二者均為經(jīng)臨床驗(yàn)證的成熟靶點(diǎn)。CLDN18.2因其具有腫瘤選擇性特征及其在部分最具侵襲性癌癥中有分布，成為開(kāi)發(fā)靶向療法極具吸引力的新興靶點(diǎn)，引起國(guó)內(nèi)外ADC藥物廣泛布局；此外，EGFR、Nectin-4、HER3等靶點(diǎn)也已吸引國(guó)內(nèi)外深度布局。20246611264537661379

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7500450400350300250200150100500藥物發(fā)現(xiàn)臨床前臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)臨床早期臨床Ⅰ期臨床Ⅰ期臨床Ⅰ/Ⅱ期臨床Ⅱ期臨床Ⅱ/Ⅲ期臨床Ⅲ期申請(qǐng)上市批準(zhǔn)上市全球及國(guó)內(nèi)ADC藥物研發(fā)數(shù)量（個(gè)）全球 中國(guó)資料來(lái)源：新藥情報(bào)庫(kù)，科倫博泰招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所7230181098888654023191471210542432320100308070605040HER2Trop-2CLDN18.2EGFRNectin-4HER3CD276ROR1FOLR1BCMAc-MetCD19STINGCD79BMUC1全球及國(guó)內(nèi)ADC藥物主要靶點(diǎn)布局（個(gè)）全球 中國(guó)11請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC聯(lián)合療法前景廣闊ADC聯(lián)合療法前景廣闊。ADC作用機(jī)制有潛力與其他治療形式協(xié)同，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷力。近年來(lái)，臨床前及臨床試驗(yàn)積極推進(jìn)ADC與其他抗癌藥物（包括抗癌、分子靶向藥物、免疫療法等）的研究。其中根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，目前近一半采用免疫療法及化療聯(lián)用的療法可以被ADC與免疫療法的結(jié)合取代，故ADC及免疫療法的結(jié)合有望成為主要免疫療法。2023年4月FDA加速批準(zhǔn)了Padcev聯(lián)合K藥用于UC患者的一線治療，成為首個(gè)獲批的PD-1+ADC療法。資料來(lái)源：藥明合聯(lián)招股說(shuō)明書(shū)（申請(qǐng)版本），邁威生物公告，Jesús

Fuentes-Antrás

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Cancer,

April

2023,

Vol.

9,

No.

4，華金證券研究所化療及靶向治療化療及靶向治療可能與ADC藥物表現(xiàn)出協(xié)同作用；化療及靶向治療也可能導(dǎo)致ADC靶向的表面抗原上調(diào)。靶向藥物ADC與靶向藥物聯(lián)用可同時(shí)抑制多種致癌途徑，或?qū)е乱环N特定途徑的雙重阻斷，從而更有效地抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)?？寡苌伤幬锟寡苌伤幬锟墒沟媚[瘤血管系統(tǒng)正?；珹DC與其聯(lián)用可促進(jìn)ADC腫瘤內(nèi)傳遞。免疫治療ADC可以通過(guò)不同機(jī)制，促進(jìn)免疫監(jiān)測(cè)而非免疫耐受,故ADC與免疫治療聯(lián)用（如PD-1）可能會(huì)提高免疫動(dòng)力學(xué)療效。12請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明全球ADC市場(chǎng)有望延續(xù)高增長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)ADC市場(chǎng)有望快速放量全球ADC市場(chǎng)有望延續(xù)高增長(zhǎng)。2017-2022年全球共有12款A(yù)DC藥物獲批上市，推動(dòng)全球ADC市場(chǎng)規(guī)模由2017年的16億美元增至2022年的79億美元，CAGR達(dá)37.3%。目前全球ADC在研管線高達(dá)900余項(xiàng)，適應(yīng)癥及靶點(diǎn)布局不斷豐富，全球ADC市場(chǎng)有望繼續(xù)以30.0%的高復(fù)合增速增至2030年的647億美元。國(guó)內(nèi)ADC市場(chǎng)有望快速放量。自2020年赫賽萊（進(jìn)口原研藥）于國(guó)內(nèi)獲批后，中國(guó)ADC市場(chǎng)開(kāi)始增長(zhǎng)。目前國(guó)內(nèi)共有7款A(yù)DC藥物上市，其中1款自研創(chuàng)新藥，6款進(jìn)口原研藥；在研管線300余項(xiàng)。隨著ADC技術(shù)不斷進(jìn)步、治療領(lǐng)域逐漸拓展，疊加患者負(fù)擔(dān)能力及公眾健康意識(shí)逐步提高，中國(guó)ADC市場(chǎng)有望由2022年的8億元增至2030年的662億元，CAGR高達(dá)72.8%。16202841557911414218723831541252864701002003004005006007002017 2018 2019 2020 2021 2022

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2028E

2029E

2030E資料來(lái)源：弗若斯特沙利文報(bào)告，科倫博泰招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所全球ADC市場(chǎng)規(guī)模（億美元）37.3%30.0%2482143851592643935316620100200300400500600700202020212022 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E中國(guó)ADC市場(chǎng)規(guī)模（億元）72.8%目錄010204030506ADC創(chuàng)新發(fā)展加速，研發(fā)熱情高漲0713請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC設(shè)計(jì)不斷優(yōu)化，非內(nèi)吞ADC及XDC打開(kāi)研究新領(lǐng)域國(guó)內(nèi)ADC藥物靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局如何優(yōu)選ADC創(chuàng)新藥企國(guó)內(nèi)ADC及其CDMO代表藥企梳理盈利預(yù)測(cè)與投資建議風(fēng)險(xiǎn)提示ADC基于五大關(guān)鍵要素不斷改進(jìn)及優(yōu)化ADC藥物設(shè)計(jì)需考慮的五大關(guān)鍵要素分別為：靶抗原、抗體、連接子、有效載荷、偶聯(lián)技術(shù)。僅在腫瘤細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表面抗原非分泌型抗原介導(dǎo)內(nèi)吞作用靶抗原低免疫原性特異性靶點(diǎn)結(jié)合高親和力較長(zhǎng)半衰期良好血液系統(tǒng)穩(wěn)定性高效內(nèi)吞作用抗體高親水性血液循環(huán)中高度穩(wěn)定腫瘤組織及細(xì)胞中特異性釋放有效載荷連接子高活性、高細(xì)胞毒性高穩(wěn)定性分子質(zhì)量足夠小，免疫原性低具備方便與連接子進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的位點(diǎn)有效載荷抗體與小分子結(jié)合的化學(xué)鍵活基團(tuán)足夠穩(wěn)定偶聯(lián)位點(diǎn)不會(huì)干擾抗體功能偶聯(lián)過(guò)程有足夠高的選擇性和反應(yīng)效率，易于控制載藥量及載藥分布偶聯(lián)技術(shù)14請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明資料來(lái)源：Matt

H.

Hutchinson

et

al.Process

Development

and

Manufacturing

of

Antibody-Drug

Conjugates.Biopharmaceutical

Processing.

/10.1016/B978-0-08-100623-8.00041-4，劉文超,等:抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，

華金證券研究所抗體鼠源抗體或嵌合人源抗體人源化抗體全人源化抗體或FAB連接子不穩(wěn)定改進(jìn)穩(wěn)定性：可裂解和不可裂解連接血液循環(huán)內(nèi)穩(wěn)定；精確控制藥物在腫瘤部位的釋放有效載荷低效力。如：卡奇霉素、阿霉素中等效力。如：奧瑞他汀類(lèi)衍生物高效力。如：PBDs、Tubulysin及免疫調(diào)節(jié)劑等新型有效載荷偶聯(lián)方法隨機(jī)偶聯(lián)隨機(jī)偶聯(lián)定點(diǎn)偶聯(lián)DAR無(wú)法控制（0-8）4-82-4代表藥物MylotargAdcetris、KadcylaPolicy、Padcev、

Enhertu優(yōu)點(diǎn)特定靶向在一定程度上增加治療窗口更強(qiáng)的瞄準(zhǔn)能力更強(qiáng)的有效載荷免疫原性更低對(duì)低抗原癌細(xì)胞的療效更高；改進(jìn)DAR，同時(shí)提高穩(wěn)定性和PK/PD；有效載荷更強(qiáng)；脫靶毒性更低缺點(diǎn)異質(zhì)性；缺乏療效；治療指數(shù)狹窄；脫靶毒性，即藥物過(guò)早流失；免疫原性高異質(zhì)性；高DARs的快速清除；脫靶毒性，即藥物過(guò)早流失；耐藥性高效力有效載荷可能產(chǎn)生毒性；不同物種的分解代謝可能不同耐藥性ADC的三代技術(shù)更迭第三代從藥物組成及技術(shù)特點(diǎn)看，ADC藥物發(fā)展可分為三代。隨著ADC的技術(shù)更迭，藥物的穩(wěn)定性、親水性及效力逐漸加強(qiáng)。新一代ADC采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，DAR值及載藥分布方式更均一，具有更強(qiáng)的瞄準(zhǔn)能力、更好療效及安全性。第一代 第二代資料來(lái)源：Zhiwen

Fu

et

al.Antibody

drug

conjugate:

the

“biological

missile”

for

targeted

cancer

therapy.Signal

Transduction

and

Targeted

Therapy

(2022)

7:93，華金證券研究所請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明15非內(nèi)吞ADC及XDC打開(kāi)研究新領(lǐng)域ADC新型作用機(jī)制-非內(nèi)吞：選擇非內(nèi)化抗原作為靶點(diǎn)，不需要ADC內(nèi)吞，連接子的裂解及有效載荷的釋放發(fā)生在細(xì)胞外腫瘤微環(huán)境中?？梢愿鼜V泛地選擇可能的靶標(biāo)抗原，避免潛在低效的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸過(guò)程，減少對(duì)細(xì)胞表面抗原高表達(dá)的依賴(lài)，更大限度地發(fā)揮潛在的旁觀者效應(yīng)。非內(nèi)吞ADC XDC生物偶聯(lián)藥物正在擴(kuò)展至ADC形式以外，首先將化學(xué)藥物以外的各種有效載荷與抗體偶聯(lián)，然后進(jìn)一步將抗體以外的各種載體與各種有效載荷偶聯(lián)，從而形成更廣泛的XDC藥物；適應(yīng)癥也將從腫瘤拓展至心血管、糖尿病、自身免疫等領(lǐng)域，有望提供多樣化的治療選擇。mAb雙抗scFV/Fab融合蛋白多肽合成聚合物……生物制劑化學(xué)藥物放射性同位素類(lèi)固醇PROTAC生物素聚乙二醇……小分子小蛋白TLR多肽酶核苷酸……生物制劑偶聯(lián)連接子

載體ADC載體/有效載荷創(chuàng)新載體/有效載荷

傳統(tǒng)ADC到XDC

有效載荷資料來(lái)源：Nicola

Ashman,Jonathan

D.Bargh，David

R.Spring.Non-internalising

antibody–drug

conjugates.Chemical

Society

Reviews.,2022,51,9182.，弗若斯特沙利文分析，藥明合聯(lián)招股書(shū)（申請(qǐng)版本），華金證券研究所16請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC靶點(diǎn)：目前集中于血液瘤及實(shí)體瘤表面理想的靶點(diǎn)在腫瘤細(xì)胞中均勻表達(dá)，且能介導(dǎo)ADC內(nèi)吞作用；另外需考慮靶抗原的生理功能以降低ADC的脫靶毒性，以及考慮抗原的脫落效率以更好發(fā)揮ADC療效。血液瘤：免疫譜系特異性生物標(biāo)志物如CD19、CD22、CD30、CD33、BCMA、CD79等在惡性血液細(xì)胞上廣泛、均勻地高水平表達(dá)，但在造血干細(xì)胞上不表達(dá)，且具有內(nèi)在化特性，因此已被廣泛探索作為ADC研發(fā)的候選靶點(diǎn)。注：CD20靶點(diǎn)在與抗體結(jié)合時(shí)并不內(nèi)化，故已被探索用于開(kāi)發(fā)放射免疫偶聯(lián)物，沒(méi)有用于ADC。實(shí)體瘤：治療藥物需要外滲、穿透組織及導(dǎo)航腫瘤微環(huán)境，才能發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，ADC靶點(diǎn)選擇主要針對(duì)一系列抗原，通常包括腫瘤相關(guān)的膜糖蛋白或受體，如HER2、TROP2、Nectin-4等。其中HER2是全球ADC研發(fā)火熱靶點(diǎn)，已有3款產(chǎn)品獲批上市。資料來(lái)源：Benjamina

Esapa

et

al.Target

Antigen

Attributes

and

Their

Contributions

to

Clinically

Approved

Antibody-Drug

Conjugates

(ADCs)

in

Haematopoietic

and

SolidCD33：急性髓系白血?。ˋML）CD22：B細(xì)胞急性淋巴母細(xì)胞白血病（B-ALL）、B細(xì)胞非霍奇金氏淋巴瘤（B-NHL）CD19：B-NHLCD79b：B-NHLBCMA：多發(fā)性骨髓瘤（MM）、霍奇金淋巴瘤（HL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、B-ALL、B-NHLCD30：皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）、外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL-NOS）、HL血液瘤TROP2：乳腺癌、尿路上皮癌、胰腺癌、卵巢鱗狀細(xì)胞癌Nectin-4：膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、頭頸部癌、食管癌TF：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、肺癌、宮頸癌FRα：卵巢癌、乳腺癌、肺癌HER3：頭頸部癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌LIV-1、CEACAM5、B7-H3、B7-H4、cMet、ROR1、ROR2…實(shí)體瘤HER2：膽道癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌Cancers.Cancers.2023,15,1845./10.3390/cancers15061845，ChiaraCorti

et

al.Future

potential

targets

of

antibody-drug

conjugates

in

breast

cancer.The

Breast

69

(2023)

312–322，華金證券研究所17請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC靶點(diǎn)優(yōu)化：拓展至腫瘤微環(huán)境、其他適應(yīng)癥領(lǐng)域腫瘤微環(huán)境靶點(diǎn)除腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)外，腫瘤微環(huán)境的靶點(diǎn)是研究新熱點(diǎn)之一。通常包括腫瘤微環(huán)境（TME）中的表皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞抗原。此類(lèi)靶點(diǎn)更易從血液循環(huán)接觸到ADC分子，耐藥性可能性降低，可能產(chǎn)生抗血管生成等協(xié)同抑制腫瘤增殖作用，最重要的是TME抗原很少或幾乎不在正常組織表達(dá)。如：艾伯維基于LRRC15靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的新型ADC，在含有LRRC15陽(yáng)性基質(zhì)的腫瘤中展現(xiàn)出了良好的活性及安全性。如：基于靶向腫瘤組織中的不溶性纖維蛋白（IF）開(kāi)發(fā)的ADC，采用非內(nèi)吞作用機(jī)制，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示其僅在與IF結(jié)合后釋放MMAE，且釋放的MMAE除了殺傷腫瘤細(xì)胞外還能破壞腫瘤中的血管，起到協(xié)同殺傷作用。XDC推動(dòng)對(duì)創(chuàng)新靶點(diǎn)探索資料來(lái)源：Bethany

M.

Cooper

et

al.Peptides

as

a

platform

for

targeted

therapeutics

for

cancer:

peptide–drug

conjugates

(PDCs).Chem.Soc.Rev.,2021,50,1480，劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與靶向型核素藥物（RDC）CAIX（碳酸酐酶IX）、PSMA（前列腺特異性膜抗原）、SSTR（生長(zhǎng)抑素受體）等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌及腎細(xì)胞癌等多肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）整合素（a5b1、a8b1和aIIbb3）、GnRHR（促性腺素釋放激素受體）、SSTR、LRP-1等腫瘤等抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）TfR1（轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1）、SIRPα（信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α）等遺傳性肌肉疾?。―M1、DMD、FSHD等）、癌癥等………………生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，Asher

Mullard.Antibody–oligonucleotide

conjugates

enter

the

clinic.Nature

Reviews

Drug

Discovery21,

6-8

(2022)，維亞生物官網(wǎng)，華金證券研究所請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明18XDC藥物 研究靶點(diǎn) 適應(yīng)癥ADC抗體：目前IgG1在ADC開(kāi)發(fā)中應(yīng)用最多目前，ADC設(shè)計(jì)常用的抗體為免疫球蛋白G（IgG）同型抗體，可以分為IgG1、IgG2、IgG3及IgG4四個(gè)亞類(lèi)。這四個(gè)亞類(lèi)具有約90%序列同源性，但在血清穩(wěn)定性、鏈間二硫鍵的數(shù)量及其通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）或補(bǔ)體途徑激活免疫系統(tǒng)的能力等方面存在差異。通常IgG1在ADC開(kāi)發(fā)中應(yīng)用最多，因其具有良好的血清半衰期（大約21天）及中到強(qiáng)的免疫激活能力。此外IgG4也被用于需要免疫激活較少的情況。IgG1及IgG4抗體中均共包含16個(gè)二硫鍵，其中12個(gè)鏈內(nèi)鍵，4個(gè)鏈間鍵。與IgG1相比，天然的IgG4因可以進(jìn)行動(dòng)態(tài)的Fab臂交換，可能會(huì)降低體內(nèi)療效，并導(dǎo)致脫靶效應(yīng)；但可以采用重鏈鉸鏈區(qū)的S228P突變來(lái)預(yù)防，已上市的ADC藥物Mylotarg及Besponsa抗體設(shè)計(jì)采用了IgG4

?？贵w類(lèi)型IgG1IgG2IgG3IgG4結(jié)構(gòu)相對(duì)天然豐度60%32%4%4%鏈間二硫鍵的數(shù)量46134血清半衰期~

21天~

21天~

7天~

21天通過(guò)C1q結(jié)合免疫激活++++++-通過(guò)

FcγR

結(jié)合免疫激活++++++++++臨床批準(zhǔn)的ADCKadcyla、Enhertu、Trodelvy、Polivy、Padcev等--Mylotarg、Besponsa資料來(lái)源：Stephen

J.

Walsh

et

al.Site-selective

modification

strategies

in

antibody–drug

conjugates.Chem.Soc.Rev.,2021,50,1305，華金證券研究所19請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC抗體優(yōu)化：XDC—采用雙抗、抗體片段、納米抗體等以Fab為基礎(chǔ)的ADC分子，有的體外活性低于常規(guī)ADC，有的體內(nèi)活性低于常規(guī)ADC，故很少有此類(lèi)ADC進(jìn)入臨床研究。ScFv類(lèi)ADC已在多個(gè)臨床前研究中顯示出良好的可開(kāi)發(fā)潛力，在采用特殊的重輕鏈連接方式后，可以通過(guò)表面賴(lài)氨酸偶聯(lián)高達(dá)10個(gè)毒素小分子，在偶聯(lián)奧瑞他汀和美登素后展現(xiàn)出與常規(guī)ADC類(lèi)似的體外腫瘤細(xì)胞殺傷活性，同時(shí)其腫瘤穿透力也遠(yuǎn)高于常規(guī)ADC。Seagen曾采用Diabody制備ADC，雖藥效僅為常規(guī)ADC的1/3，但是在其血液暴露量?jī)H為常規(guī)ADC的1/30情況下產(chǎn)生的。如果通過(guò)諸如聚乙二醇化等方法降低其系統(tǒng)清除率，Diabody

ADC有可能會(huì)比常規(guī)ADC有更好的效果。Fcab為基礎(chǔ)的ADC展示出了與常規(guī)ADC相當(dāng)?shù)捏w外腫瘤殺傷活性，且由于其分子質(zhì)量?jī)H為常規(guī)ADC的1/3，使其具備更好的腫瘤穿透力。此外，其還具備完整的Fc功能，使其半衰期較一般抗體片段長(zhǎng)，故具備一定開(kāi)發(fā)潛力。雙抗ADC如百利天恒在研雙抗ADC藥物BL-B01D1（EGFR/HER3）可實(shí)現(xiàn)針對(duì)EGFR依賴(lài)腫瘤的靶向殺傷并防止HER3引起的耐藥，臨床前研究顯示BL-B01D1在人非小細(xì)胞肺癌、人胰腺癌模型中，抑瘤活性?xún)?yōu)于第一三共HER3

ADC藥物U3-1402?？贵w片段、納米抗體納米抗體Crescendo

Biologics設(shè)計(jì)的PSMAADC采用納米抗體，展現(xiàn)出了良好的體內(nèi)療效及腫瘤穿透性，同時(shí)其還包含有抗白蛋白的結(jié)合域，通過(guò)與血清白蛋白的結(jié)合來(lái)延長(zhǎng)其半衰期，同時(shí)還保留其高腫瘤穿透性。Elasmogen采用來(lái)源于鯊魚(yú)抗體可變區(qū)的納米抗體開(kāi)發(fā)ADC資料來(lái)源：劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，百利天恒招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所20請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC載體優(yōu)化：XDC—采用多肽、融合蛋白、合成聚合物等PDC—成為繼ADC之后的下一靶向療法除抗體外，多肽、融合蛋白、合成聚合物等替代分子正被研究作為潛在的載體。其中多肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）已成為繼ADC之后的下一代靶向療法，可增強(qiáng)細(xì)胞滲透性，提高療效及降低脫靶毒性。如：諾華開(kāi)發(fā)的放射性同位素偶聯(lián)多肽Lutathera于2018年獲得FDA批準(zhǔn)，于2022年實(shí)現(xiàn)4.71億美元銷(xiāo)售額。PDC由歸巢肽、連接子、細(xì)胞毒性有效載荷三部分組成RGD（三肽-精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸）整合素（a5b1、a8b1和aIIbb3）GnRH（促性腺素釋放激素）GnRH-R（相應(yīng)激素受體）SST（生長(zhǎng)激素抑制素）SSTR1-5（相應(yīng)激素受體）EFG（表皮生長(zhǎng)因子）EGFR：HER1、HER2、HER3、HER4Angiopep-2LRP-1（低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1）PDC中的歸巢肽類(lèi)型 相應(yīng)靶點(diǎn)Lutathera(177Lu-dotatate)

分子結(jié)構(gòu)資料來(lái)源：Bethany

M.

Cooper

et

al.Peptides

as

a

platform

for

targeted

therapeutics

for

cancer:

peptide–drug

conjugates

(PDCs).Chem.Soc.Rev.,2021,50,1480，藥明合聯(lián)招股說(shuō)明書(shū)（申請(qǐng)版本），華金證券研究所21請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC連接子：分為可裂解、不可裂解連接子連接子（linker）：一般包括四個(gè)分子片段：抗體連接片段、調(diào)節(jié)片段、酶降解片段及自裂解片段。連接子連接抗體及細(xì)胞毒素，大致分為可裂解和不可裂解兩大類(lèi)。可裂解連接子：結(jié)構(gòu)中包含化學(xué)觸發(fā)器，可以被裂解并釋放有效載荷，靈活性較高。部分有效載荷可以穿透細(xì)胞膜發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，但容易使得有效載荷在非腫瘤細(xì)胞中的非特異性釋放，從而帶來(lái)脫靶毒性，失去最佳治療窗口。大致分為化學(xué)可裂解（酸不穩(wěn)定、可還原二硫化物、外源性刺激等）及酶可裂解（組織蛋白酶、糖苷酶、硫酸酯酶等）兩大類(lèi)。不可裂解連接子：結(jié)構(gòu)中不含化學(xué)觸發(fā)器，無(wú)法被裂解，與ADC非內(nèi)吞作用機(jī)制不兼容。其增加了等離子的穩(wěn)定性，可以防止連接子有效載荷部分穿過(guò)細(xì)胞膜，從而限制旁觀者效應(yīng)，脫靶毒性較小，但可能導(dǎo)致耐藥性。含有不可裂解連接子的ADC需要有效的細(xì)胞運(yùn)輸，因此對(duì)于治療具有高和同質(zhì)抗原表達(dá)的癌癥最為有效。包含硫醚鍵連接子、馬來(lái)酰亞胺鍵連接子等。資料來(lái)源：Zheng

Su

et

al.Antibody-drug

conjugates:

Recent

advances

in

linker

chemistry.Acta

Pharmaceutica

SinicaB.2021,11(12):3889-3907，Nicola

Ashman,

et

al.

Non-internalising

antibody–drug可裂解不可裂解連接子分類(lèi)抗體連接片段調(diào)節(jié)片段氨基酸片段自裂解片段將毒素小分子連接到抗體上。如：活性羧酸酯基團(tuán)、馬來(lái)酰亞胺基團(tuán)、環(huán)辛炔基團(tuán)等。調(diào)節(jié)連接子-藥物穩(wěn)定性、水溶性，增加毒素小分子連接數(shù)量。如：正己?；?、環(huán)己?；?、聚乙二醇、磺酰胺、支鏈結(jié)構(gòu)等。被特異性酶識(shí)別并裂解，促使毒素小分子從ADC中釋放。如：纈氨酸-瓜氨酸、纈氨酸-丙氨酸、賴(lài)氨酸、甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸等。連接酶裂解片段和毒素小分子，在酶裂解片段被特異性剪切后，通過(guò)分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移或親核反應(yīng)，釋放毒素小分子。如：對(duì)氨基芐醇、間氨基芐醇、N,N‘-二甲基乙二胺等。conjugates.

Chem.

Soc.

Rev.,

2022,

51,

918，劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，科倫博泰招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明22ADC連接子：分為可裂解、不可裂解連接子資料來(lái)源：Zheng

Su

et

al.Antibody-drug

conjugates:

Recent

advances

in

linker

chemistry.Acta

Pharmaceutica

Sinica

B.2021,11(12):3889-3907，華金證券研究所是否可裂解連接子類(lèi)型代表名稱(chēng)作用機(jī)理化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)可裂解酸不穩(wěn)定MHH被腫瘤酸性微環(huán)境或溶酶體的低pH值裂解可還原二硫化物DSDM被細(xì)胞質(zhì)中高水平的GSH裂解外源性刺激Photo-responsive

cleavable被近紅外（NIR）光（lZ365納米）照射或與附近的胺發(fā)生分子內(nèi)加成反應(yīng)裂解酶可裂解組織蛋白酶MC-VC-PABC被溶酶體中的凝血酶裂解糖苷酶Glycosidase

cleavable被溶酶體中的β-半乳糖苷酶裂解硫酸酯酶Sulfatase

cleavable被溶酶體中硫酸酯酶裂解不可裂解硫醚馬來(lái)酰亞胺SMCCMD不可被降解，需要抗體降解至氨基酸才能釋放有效載荷23請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明24ADC連接子優(yōu)化：修改連接子結(jié)構(gòu)、非內(nèi)化連接子等與常規(guī)ADC相比，非內(nèi)吞ADC對(duì)連接子要求其需要能夠在腫瘤微環(huán)境中通過(guò)不同的方式釋放有效載荷，而不是在細(xì)胞內(nèi)的溶酶體中。需為可裂解連接子。非內(nèi)化連接子二硫鍵（R1-S-S-R2）利用腫瘤細(xì)胞死亡時(shí)釋放出的大量高濃度還原劑酯鍵或碳酸酯腫瘤微環(huán)境中酸性條件下水解腙腫瘤微環(huán)境中酸性條件下水解氨基酸片段（Val-Leu-Lys）腫瘤微環(huán)境血纖維蛋白溶酶水解非內(nèi)化連接子結(jié)構(gòu) 釋放機(jī)制修改連接子結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)片段及氨基酸片段的結(jié)構(gòu)的選擇尤其是氨基酸片段的氨基酸種類(lèi)和序列，對(duì)連接子的穩(wěn)定性有重要影響。如：不同連接子與MMAE構(gòu)建的ADC藥物中，1）氨基酸片段選擇纈氨酸-瓜氨酸，調(diào)節(jié)片段為環(huán)己基組成的連接子比正己基或苯基組成的連接子更穩(wěn)定；2）調(diào)節(jié)片段選擇環(huán)己基，氨基酸片段為甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸組成的連接子穩(wěn)定性要遠(yuǎn)低于其他氨基酸片段組成的連接子。調(diào)節(jié)片段中引入磺酸或聚乙二醇等極性基團(tuán)，既能夠增強(qiáng)連接子-藥物的水溶性，降低制備ADC分子時(shí)產(chǎn)生聚集體的幾率；又能夠增強(qiáng)毒素分子克服P糖蛋白外排效應(yīng)的能力。調(diào)節(jié)片段中調(diào)整有效載荷的數(shù)量，改善療效及穩(wěn)定性。若單個(gè)連接子有效載荷過(guò)少可能導(dǎo)致療效不足；過(guò)多則令A(yù)DC不穩(wěn)定而改變PK特征，引起血漿清除及增加全身毒性。設(shè)計(jì)含不同載荷連接位點(diǎn)的連接子，構(gòu)建雙載荷ADC藥物，以應(yīng)對(duì)腫瘤組織中癌細(xì)胞的高度異質(zhì)性及耐藥性。資料來(lái)源：劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，科倫博泰招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所

請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC有效載荷：在決定ADC療效方面具有關(guān)鍵作用理想payload應(yīng)具有特征O4O1O3具有可以被修飾而不顯著影響其效力的功能基團(tuán)具有與單抗結(jié)合的位點(diǎn)。且對(duì)于不可裂解連接子，即使抗體被裂解，有效載荷也應(yīng)保持其效力具有適當(dāng)?shù)乃苄砸源偈古c抗體的偶聯(lián)，并確保偶聯(lián)物在生理?xiàng)l件下有足夠溶解度具有較高細(xì)胞毒性實(shí)體瘤中腫瘤特異性抗原非常有限，可通過(guò)抗原抗體結(jié)合內(nèi)吞至腫瘤細(xì)胞的ADC有效載荷數(shù)量非常少具有較高穩(wěn)定性抗體半衰期很長(zhǎng)，有效載荷應(yīng)該在細(xì)胞質(zhì)及溶酶體中保持穩(wěn)定，避免在血液循環(huán)中提前釋放或降解O6具有足夠低免疫原性蛋白質(zhì)藥物有誘導(dǎo)免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)對(duì)ADC療法產(chǎn)生負(fù)向影響O2具有旁觀者效應(yīng)對(duì)于采用可裂解連接子的ADC，其有效載荷應(yīng)該具有旁觀者效應(yīng)，適用于靶抗原低表達(dá)或異質(zhì)表達(dá)的癌癥O5資料來(lái)源：Zhijia

Wang

et

al.

Antibody-drug

conjugates:

Recent

advances

in

payloads.

Acta

Pharmaceutica

Sinica

B.

/10.1016/j.apsb.2023.06.015.，劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，華金證券研究所有效載荷（payload）在決定ADC療效方面具有關(guān)鍵作用。理想的有效載荷需要具有高細(xì)胞毒性、高穩(wěn)定性、低免疫原性等特征。目前主流的ADC

藥物其毒素小分子的細(xì)胞抑制的

IC50基本在10-9~10-12

mol/L范圍之間。25請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC有效載荷：目前微管蛋白及DNA抑制劑應(yīng)用較多資料來(lái)源：Zhijia

Wang

et

al.

Antibody-drug

conjugates:

Recent

advances

in

payloads.

Acta

Pharmaceutica

Sinica

B.

/10.1016/j.apsb.2023.06.015.，華金證券研究所分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)作用機(jī)理NAMPT作用機(jī)理Bcl-xL作用機(jī)理PROTAC作用機(jī)理作用機(jī)理 分子結(jié)構(gòu) NIR-PIT作用機(jī)理傳統(tǒng)化療藥物如甲氨蝶呤、長(zhǎng)春花堿、卡奇霉素等存在細(xì)胞毒性不足、缺乏腫瘤選擇性等缺陷。常見(jiàn)的高效細(xì)胞毒性藥物主要包括微管蛋白抑制劑（奧瑞他汀類(lèi)衍生物

MMAE/MMAF、美登素類(lèi)化合物

DM1/DM4等）及DNA抑制劑（烯二炔、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑

Dxd、吡咯并苯二氮雜卓PBD等）。其中微管蛋白抑制劑占臨床開(kāi)發(fā)ADC藥物的一半以上，但其對(duì)靜態(tài)癌細(xì)胞效果較差。新型有效載荷包括RNA抑制劑、Bcl-xL抑制劑、NAMPT抑制劑、卡馬霉素、PROTAC等細(xì)胞毒性相對(duì)較低的小分子。有效載荷分子結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理傳統(tǒng)化療藥物 微管蛋白抑制劑 DNA抑制劑 新型有效載荷26請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC有效載荷優(yōu)化：非內(nèi)化載荷、雙載荷ADC、XDC等非內(nèi)化有效載荷與常規(guī)ADC相比，非內(nèi)吞ADC對(duì)有效載荷要求其作用于細(xì)胞膜表NKA抑制劑抑制細(xì)胞膜表面鈉鉀離子泵功能Centrose，LLCMMP抑制劑抑制腫瘤基質(zhì)中金屬依賴(lài)性蛋白酶Lifearc免疫激動(dòng)劑激活腫瘤組織浸潤(rùn)免疫細(xì)胞以殺傷腫瘤細(xì)胞Silverback

Therapeutics非內(nèi)化有效載荷 作用機(jī)制 研發(fā)機(jī)構(gòu)面靶標(biāo)或者腫瘤組織基質(zhì)靶標(biāo)。如鈉鉀離子泵ATP酶（NKA）抑制劑、基質(zhì)金屬依賴(lài)性蛋白酶（MMP）抑制劑及免疫激動(dòng)劑等。雙載荷ADC通過(guò)在抗體上偶聯(lián)兩種不同的細(xì)胞毒素小分子，以及調(diào)整兩種不同細(xì)胞毒素小分子的比例得到不同的抗腫瘤活性，為將來(lái)克服腫瘤的異質(zhì)性及耐藥性提供新的思路。如：構(gòu)建AAME+MMAF分別為2+2、4+2、2+4等組合的HER2靶向ADC分子，動(dòng)物試驗(yàn)顯示雙載荷ADC比單載荷ADC或者聯(lián)合使用兩種單載荷ADC，針對(duì)HER2陽(yáng)性的雜合型加復(fù)發(fā)性乳腺癌腫瘤組織有更好的療效。XDC除傳統(tǒng)的細(xì)胞毒素外，目前有超七種新型機(jī)制的不同類(lèi)型有效載荷被納入ADC設(shè)計(jì)中，形成新型XDC藥物，包括放射性核素藥物偶聯(lián)物（RDC）、抗體-螯合物偶聯(lián)物（ACC）、抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）等。其中RDC是放射性藥物領(lǐng)域的一種新型療法，已在各種適應(yīng)癥的靶向特異性方面顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，且許多RDC已實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大的商業(yè)化表現(xiàn)。如：諾華RDC藥物Pluvict于2022年獲批后，上市首年實(shí)現(xiàn)2.71億美元銷(xiāo)售額。資料來(lái)源：劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.2023;50(5)，藥明合聯(lián)招股說(shuō)明書(shū)（申請(qǐng)版本），華金證券研究所27請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC偶聯(lián)技術(shù)：定點(diǎn)偶聯(lián)改善DAR均一性及PK特性偶聯(lián)方式技術(shù)名稱(chēng)特點(diǎn)示意圖隨機(jī)偶聯(lián)賴(lài)氨酸殘基平均

DAR

值受控；難于控制偶聯(lián)位點(diǎn)；載藥量分布不均一半胱氨酸殘基親核性強(qiáng)，異質(zhì)性低；平均

DAR

值受控；載藥量分布為非均一的；反應(yīng)條件溫和且反應(yīng)速度快二硫鍵橋接穩(wěn)定性較好；存在異構(gòu)體問(wèn)題；有望提高安全性和有效性工程化半胱氨酸—安全性更好；血清清除率低；優(yōu)化后平均THIOMABDAR

為

2；毒副作用低，半衰期較長(zhǎng)TM技術(shù)定點(diǎn)偶聯(lián)非天然氨基酸高均一性的載藥量和載藥分布；優(yōu)秀的活性和穩(wěn)定性，安全性好；抗體表達(dá)量偏低，成本較高；引入可能會(huì)產(chǎn)生免疫原性增高的風(fēng)險(xiǎn)酶介導(dǎo)良好的療效和安全性；腫瘤抑制活性更好且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)糖鏈介導(dǎo)優(yōu)秀的藥效和循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定性資料來(lái)源：劉文超,等.抗體偶聯(lián)藥物的技術(shù)現(xiàn)狀和展望。生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展。2023，50(5):1167~1189，華金證券研究所偶聯(lián)技術(shù)決定了載藥量（

DAR）和載藥分布方式等關(guān)鍵質(zhì)量屬性。目前ADC偶聯(lián)技術(shù)分為兩類(lèi)：一類(lèi)是利用抗體序列中天然具備反應(yīng)活性的氨基酸殘基

(賴(lài)氨酸殘基和半胱氨酸殘基)來(lái)介導(dǎo)的非定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，另一類(lèi)技術(shù)則是通過(guò)多種修飾手段在抗體特定位點(diǎn)引入可供反應(yīng)的基團(tuán)，再偶聯(lián)上毒素小分子，實(shí)現(xiàn)特定位點(diǎn)偶聯(lián)（工程化半胱氨酸、非天然氨基酸、酶介導(dǎo)以及

N-糖鏈介導(dǎo)）。其中定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)DAR及載藥方式更均一，穩(wěn)定性更好，有望獲得安全性及療效更優(yōu)的ADC藥物，從而拓寬治療窗口。藥物-抗體比率（DAR）：抗體上連接子-有效載荷的化學(xué)計(jì)量單位，衡量抗體載藥量。28請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明目錄010204030506ADC創(chuàng)新發(fā)展加速，研發(fā)熱情高漲0729請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明ADC設(shè)計(jì)不斷優(yōu)化，非內(nèi)吞ADC及XDC打開(kāi)研究新領(lǐng)域國(guó)內(nèi)ADC藥物靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局如何優(yōu)選ADC創(chuàng)新藥企國(guó)內(nèi)ADC及其CDMO代表藥企梳理盈利預(yù)測(cè)與投資建議風(fēng)險(xiǎn)提示ADC藥物靶點(diǎn)陽(yáng)性表達(dá)情況目前ADC靶點(diǎn)布局多集中于實(shí)體瘤領(lǐng)域，HER2、Trop2靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)尤為激烈。Trop2、HER2及Nectin-4等皆為經(jīng)臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)，在多種癌癥中均出現(xiàn)高表達(dá)。Claudin18.2因在多種癌癥類(lèi)型中表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)高度受限，逐漸成為熱門(mén)靶點(diǎn)。主要適應(yīng)癥包括乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌等。乳腺癌TROP2過(guò)度表達(dá)率80

。其中三陰性乳腺癌TROP2過(guò)度表達(dá)率88

，HR+/HER2-乳腺癌中TROP2表達(dá)顯著高于其他HER2+亞型。適應(yīng)癥TROP過(guò)度表達(dá)乳腺癌（BC）80%非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）64%-75%胃癌（GC）56%卵巢癌（OC）59%結(jié)直腸癌（CRC）68%尿路上皮癌（UC）83%胰腺癌（PC）55%子宮頸癌（CC）88.7%趨勢(shì)抗性前列腺癌（CRPC）89%頭頸鱗狀上皮細(xì)胞癌（HNSCC）42.9%子宮內(nèi)膜癌（EC）84%TROP2主要適應(yīng)癥包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌等。適應(yīng)癥HER2陽(yáng)性表達(dá)率中國(guó)二線進(jìn)展率乳腺癌（BC）25.4%94.3%胃癌（GC）23.7%94.6%尿路上皮癌（UC）36.0%81.5%HER2適應(yīng)癥Claudin18.2陽(yáng)性表達(dá)率胃癌（GC）60.0%胰腺癌（PC）55.0%Claudin18.2主要適應(yīng)癥包括胃癌及胰腺癌等。資料來(lái)源：Challita-EidPM,SatpayevD,YangP,etal.EnfortumabVedotinAntibody-DrugConjugateTargetingNectin-4IsaHighlyPotentTherapeuticAgentinMultiplePreclinicalCancerModels.CancerRes.2016May15;76(10):3003-13.，樂(lè)普生物招股說(shuō)明書(shū)，弗若斯特沙利文，科倫博泰招股說(shuō)明書(shū)，華金證券研究所適應(yīng)癥Nectin-4陽(yáng)性表達(dá)率尿路上皮癌（UC）83.0%乳腺癌（BC）78.0%肺癌55.0%Nectin-4主要適應(yīng)癥包括UC、BC、肺癌等。主要適應(yīng)癥包括頭頸癌、鼻咽癌、NSCLC等。適應(yīng)癥EGFR陽(yáng)性表達(dá)率中國(guó)二線進(jìn)展率頭頸鱗狀上皮細(xì)胞癌86.5%95.9%鼻咽癌（NPC）82.7%88.8%NSCLC60.0%91.2%EGFR30請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明31請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明HER2靶點(diǎn)國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局資料來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)，華金證券研究所Kadcyla/T-DM1基因泰克上市乳腺癌非小細(xì)胞肺癌;

乳腺癌;

胃癌;

食道癌上市上市乳腺癌乳腺癌Enhertu/DS-8201第一三共/阿斯利康上市RC48/愛(ài)地希榮昌生物上市尿路上皮癌;

胃癌上市尿路上皮癌;

胃癌A166科倫博泰申請(qǐng)上市乳腺癌申請(qǐng)上市乳腺癌SHR-A1811恒瑞醫(yī)藥Ⅲ期乳腺癌;

轉(zhuǎn)移性乳腺癌;

HR陽(yáng)性乳腺癌Ⅲ期乳腺癌;

轉(zhuǎn)移性乳腺癌;

HR陽(yáng)性乳腺癌FS-1502Legochembio/復(fù)星醫(yī)藥Ⅲ期乳腺癌;

轉(zhuǎn)移性乳腺癌乳腺癌Ⅲ期Ⅲ期乳腺癌;

轉(zhuǎn)移性乳腺癌乳腺癌JSKN-003康寧杰瑞Ⅲ期MRG-002樂(lè)普生物Ⅲ期尿路上皮癌;

轉(zhuǎn)移性乳腺癌;

乳腺癌Ⅲ期尿路上皮癌;

轉(zhuǎn)移性乳腺癌;

乳腺癌ARX-788Ambrx

Inc/浙江醫(yī)藥Ⅲ期食道癌;

胃癌;

乳腺癌Ⅲ期食道癌;

胃癌;

乳腺癌DB-1303映恩生物Ⅲ期乳腺癌Ⅱ期轉(zhuǎn)移癌;

實(shí)體瘤DP-303c石藥集團(tuán)Ⅲ期乳腺癌實(shí)體瘤Ⅱ期Ⅱ期乳腺癌;

轉(zhuǎn)移性乳腺癌;

卵巢癌實(shí)體瘤IBI-354信達(dá)生物Ⅱ期PF-06804103輝瑞Ⅱ期乳腺癌;

三陰性乳腺癌Ⅱ期乳腺癌;

三陰性乳腺癌BLM07D1百利天恒Ⅱ期實(shí)體瘤;

泌尿生殖道腫瘤;

胃腸道癌癥Ⅱ期實(shí)體瘤;

泌尿生殖道腫瘤;

胃腸道癌癥DAC-001多禧生物Ⅱ期尿路上皮癌;

非小細(xì)胞肺癌;

胃癌;

乳腺癌;轉(zhuǎn)移性乳腺癌Ⅱ期尿路上皮癌;

非小細(xì)胞肺癌;

胃癌;

乳腺癌;

轉(zhuǎn)移性乳腺癌GQ-1001啟德醫(yī)藥Ⅱ期轉(zhuǎn)移性乳腺癌非小細(xì)胞肺癌;

尿路上皮癌Ⅱ期Ⅱ期轉(zhuǎn)移性乳腺癌非小細(xì)胞肺癌;

尿路上皮癌BB-1701百力司康Ⅱ期藥物 公司 全球最高研發(fā)狀態(tài) 全球最高狀態(tài)適應(yīng)癥 中國(guó)最高研發(fā)狀態(tài) 中國(guó)最高狀態(tài)適應(yīng)癥32請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明DS-8201：明星ADC—重新定義多種HER2靶向治療方法專(zhuān)有Dxd-ADC技術(shù)，高DAR值減少耐藥性。DS-8201（T-DXd）由第一三共與阿斯利康聯(lián)合研發(fā)，由HER2單克隆抗體通過(guò)穩(wěn)定的可裂解四肽連接子，與拓?fù)洚悩?gòu)酶

I

抑制劑有效載荷（Dxd）連接組成。與T-DM1（DAR為3.5）相比，DS-8201采用第一三共獨(dú)有的Dxd-ADC技術(shù)，具有更高的DAR值（DAR為8），通過(guò)增加靶細(xì)胞中有效載荷的濃度，可避免在T-DM1微管蛋白抑制劑中觀察到的耐藥性。DESTINY-Breast03研究顯示：T-DXd總生存期具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的獲益優(yōu)勢(shì)。相較T-DM1，T-DXd顯著延長(zhǎng)患者中位PFS達(dá)22個(gè)月，使近21.1

的患者疾病完全緩解，降低HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)36

。療效指標(biāo)T-DXd（n=261）T-DM1（n=263）BICR評(píng)估的中位PFS（月）28.86.8確認(rèn)ORR78.5%35.0%完全緩解（CR）21.1%9.5%中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）（月）36.623.8HER2+

BC療效指標(biāo)HR+患者所有患者HR-患者T-DXd化療T-DXd化療T-DXd化療中位PFS（月）10.15.49.95.18.52.9中位OS（月）23.917.523.416.818.28.3確認(rèn)ORR52.6%16.3%52.3%16.3%50.0%16.7%中位DoR（月）10.76.810.76.88.64.9HER2低表達(dá)

BCDESTINY-Breast04研究顯示：無(wú)論HR狀態(tài)如何，T-DXd均顯示出具有臨床意義且優(yōu)于現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療化療的PFS和OS。與化療相比，T-DXd延長(zhǎng)所有患者中位OS為6個(gè)月，可將HR陽(yáng)性HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49

。臨床優(yōu)勢(shì)顯著。DS-8201不僅針對(duì)HER2高表達(dá)的腫瘤具有顯著療效，而且是首個(gè)在HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者中顯示出生存獲益的HER2靶向療法，同時(shí)是全球首個(gè)批準(zhǔn)用于治療HER2突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的HER2靶向藥物，也是首個(gè)在目前尚未獲批HER2靶向治療的多種HER2表達(dá)實(shí)體瘤中展示活性的療法。其獲批具有劃時(shí)代的意義。資料來(lái)源：StephenJ.Walshetal.Site-selectivemodificationstrategiesinantibody–drugconjugates.Chem.Soc.Rev.,2021,50,1305，XuZ,GuoDetal.NovelHER2-targetingantibody?drugconjugatesoftrastuzumabbeyond

T-DM1

in

breast

cancer:

trastuzumab

deruxtecan

(DS-8201a)

and

(Vic-)trastuzumab

duocarmazine

(SYD985).

Eur

J

Med

Chem

2019;183:111682.，第一三共（中國(guó)）官網(wǎng)，華金證券研究所33請(qǐng)仔細(xì)閱讀在本報(bào)告尾部的重要法律聲明DS-8201：明星ADC—重新定義多種HER2靶向治療方法療效指標(biāo)T-DXd（5.4mg/kg）T-DXd（6.4mg/kg）中位PFS（月）9.915.4中位OS（月）19.5NE（不可估計(jì)）確認(rèn)ORR49.0%56.0%中位DoR（月）16.8NE（不可估計(jì)）HER2突變

NSCLCDESTINY-Lung02臨床Ⅱ期研究顯示：T-DXd治療既往經(jīng)治HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者持續(xù)顯示出具有臨床意義的、持久的腫瘤緩解，90

以上接受治療后疾病得到控制，并確認(rèn)5.4mg/kg是治療該瘤種的理想劑量。HER2表達(dá)晚期實(shí)體瘤DESTINY-PanTumor02臨床Ⅱ期研究顯示：T-DXd在既往接受過(guò)治療的多種類(lèi)型HER2表達(dá)晚期實(shí)體瘤患者中表