激素補充治療的研究進展

激素補充治療的研究進展

激素補充治療（hrt）包括雌激素、雌激素、雌激素、雄激素和替布龍聯(lián)合治療。HRT的成分、劑量和制劑等方法經(jīng)過多年的改進和發(fā)展日趨安全有效,目前是維持圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女健康的全部策略(包括飲食、運動、戒煙和限酒)中的重要組成部分。然而,激素治療是把雙刃劍,若應(yīng)用不當,可導致相關(guān)疾病風險增加。因此需嚴格遵循臨床治療規(guī)范,掌握HRT的適應(yīng)證和禁忌證,在適宜人群中推廣使用同時避免濫用,使婦女在最低風險前提下獲得最大的收益。1hrt的療效判定根據(jù)國際絕經(jīng)學會(IMS)2011年和我國絕經(jīng)學組2009年的最新推薦,HRT是治療血管舒縮癥狀和泌尿生殖道萎縮最有效的方法。血管舒縮癥狀包括潮熱、盜汗等;泌尿生殖道萎縮相關(guān)問題包括陰道干澀、疼痛、排尿困難、性交痛、反復(fù)發(fā)作的陰道炎、反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染、夜尿多、尿頻和尿急。其他絕經(jīng)相關(guān)的主訴如關(guān)節(jié)和肌肉痛、情緒波動、睡眠障礙和性功能異常(如性欲減低)可以在HRT治療期間改善。對于骨折風險增加的60歲以下女性,HRT是合理的治療和預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的一線方法之一,不推薦60歲以后為單純預(yù)防骨折而開始進行HRT。HRT的禁忌證包括:①已知或懷疑妊娠;②原因不明的陰道流血或子宮內(nèi)膜增生;③已知或懷疑患有乳腺癌;④已知或懷疑患有與性激素相關(guān)的惡性腫瘤;⑤6個月內(nèi)患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病;⑥嚴重肝腎功能障礙;⑦血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡;⑧與孕激素相關(guān)的腦膜瘤。存在以下情況時要慎用:①子宮肌瘤;②子宮內(nèi)膜異位癥;③尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓;④有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向;(5)膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高泌乳素血癥;⑥乳腺良性疾病;⑦乳腺癌家族史。在進行大量流行病學和隨機對照研究后,目前認為HRT的“潛力機會窗”為圍絕經(jīng)期(兩次月經(jīng)周期延長超過7天)、絕經(jīng)早期或年齡小于60歲婦女,年齡是安全性的重要因素。在IMS(2011年)指南中沒有強制限制HRT使用期限,是否繼續(xù)HRT治療取決于定期評估結(jié)果,以及充分的風險收益的客觀評估基礎(chǔ)上決定,應(yīng)隨年齡增加適當減量,使用最低有效劑量。2hrt主要的激素HRT的藥物選擇應(yīng)遵循最低有效劑量、天然、短效的激素制劑。隨著臨床研究的進展,目前認為HRT中的孕激素除外保護子宮內(nèi)膜的作用外,對于乳腺癌的發(fā)生極為重要,甚至超過雌激素,因此,天然、安全并具有其他益處的孕激素更受到青睞。2.1陰道激素的使用依據(jù)目前用于HRT的天然雌激素包括17β-雌二醇、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素、雌三醇等,應(yīng)用途徑包括口服和非胃腸途徑如經(jīng)皮、經(jīng)陰道等。雌激素的使用劑量可隨著婦女年齡的增加而逐漸減量,在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)早期婦女的使用劑量往往高于絕經(jīng)晚期的婦女。目前大多數(shù)HRT的雌激素應(yīng)用途徑是口服,口服雌激素要經(jīng)過肝臟的首過作用,因此,每日所需劑量要高于非胃腸途徑的激素用量,口服途徑的藥物生物學效應(yīng)在每個個體不同,需要根據(jù)個體對藥物的反應(yīng)進行調(diào)整。另外,口服雌激素經(jīng)肝臟代謝作用后可能產(chǎn)生一些不利于心血管的產(chǎn)物,對膽囊的排空功能也有影響,因此,有膽囊病變、肝功能異常以及有血栓性疾病風險者,應(yīng)首選非胃腸途徑應(yīng)用雌激素。HRT的靜脈血栓風險與雌激素制劑和劑量密切相關(guān),而天然、低劑量雌激素可以降低血栓風險,非胃腸途徑的雌激素使用可避免口服HRT的這種風險。經(jīng)皮吸收雌激素與口服雌激素相比,深靜脈血栓或肺栓塞的發(fā)生風險明顯降低,因此,經(jīng)皮雌激素尤其適合年齡大于60歲、需長期應(yīng)用雌激素治療、有血栓形成高危因素、有膽道疾病、肝功能障礙的婦女。目前國內(nèi)使用的經(jīng)皮雌激素為松奇(每貼含半水合雌二醇1.5mg),每日恒定釋放雌二醇50μg。治療泌尿生殖道萎縮或反復(fù)下尿道感染時,全身系統(tǒng)應(yīng)用HRT效果不如局部雌激素好;陰道局部用藥雖然可被全身吸收,但還達不到刺激內(nèi)膜的水平,所以短期使用無需給予孕激素。各種類型的陰道雌激素制劑均能夠有效緩解泌尿生殖道癥狀,例如雌三醇軟膏(商品名:歐維婷)每克乳膏含雌三醇1mg,0.5~1.0g/w;更寶芬膠囊,每粒含普羅雌烯10mg,每日1粒。但是陰道應(yīng)用雌三醇制劑對緩解全身血管舒縮癥狀和預(yù)防骨質(zhì)丟失無效。2.2激素的安全應(yīng)用孕激素在HRT中的作用是保護子宮內(nèi)膜,每月至少連續(xù)應(yīng)用10~14天,可以有效地保護內(nèi)膜。以往認為HRT有關(guān)的乳腺癌和心血管風險與雌激素有關(guān),目前認為孕激素在其中也發(fā)揮作用,尤其是對乳腺癌的作用較雌激素更為重要,因此,對孕激素的選擇也成為安全應(yīng)用HRT的重要內(nèi)容。天然孕激素如微粒化黃體酮和地屈孕酮較經(jīng)典的甲羥孕酮而言,更接近天然孕激素,因而更適宜用于HRT;屈螺酮通過其抗雄激素和抗鹽皮質(zhì)激素的作用對血壓和體重控制方面獨特的優(yōu)勢,在對乳腺癌細胞的作用研究中,屈螺酮顯示出較其他孕激素更小的刺激作用,引起細胞增殖的風險更低。2.3組織選擇性激素替勃龍是具有弱雌激素、雄激素和孕激素活性的甾體激素,被稱為組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑,在骨骼、大腦以及陰道中產(chǎn)生雌激素作用,而在子宮內(nèi)膜和乳腺組織中則無雌激素作用,表現(xiàn)為孕激素樣作用,并具有一定的雄激素活性改善性功能。3hrt方案的選擇3.1激素對麻黃病的治療單一孕激素方案是圍絕經(jīng)期婦女的首選治療,周期使用,用于調(diào)整圍絕經(jīng)早期卵巢衰退過程中出現(xiàn)的月經(jīng)問題。從月經(jīng)后半期(月經(jīng)第15天起)連續(xù)應(yīng)用孕激素10~14天,停藥后撤退性出血。在圍絕經(jīng)期卵巢功能下降但有一定雌激素水平的婦女應(yīng)用該方案不僅可以調(diào)節(jié)月經(jīng),避免內(nèi)膜增生及相關(guān)月經(jīng)紊亂,更主要是達到保護子宮內(nèi)膜的目的。3.2單用雌花3.3防骨丟失制劑適用于有子宮、有HRT適應(yīng)證、單用孕激素不能緩解或單用孕激素不能撤退性出血者。每月連續(xù)服用21~28天,停藥后出現(xiàn)撤退性出血,同時可以緩解圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀和預(yù)防骨丟失,該方案適用于年齡較輕、絕經(jīng)早期愿意有月經(jīng)樣定期出血的婦女。目前較方便使用的有復(fù)方制劑,如克齡蒙(每片含戊酸雌二醇2mg,共21片,后10片另含醋酸環(huán)丙孕酮1mg),芬嗎通(每片含17β雌二醇1mg,共28片,后14片含地屈孕酮10mg);也可以采用個體化雌孕激素周期應(yīng)用,例如戊酸雌二醇1~2mg或結(jié)合雌激素0.3~0.625mg/d,連續(xù)21~28天,后10~14天加用地屈孕酮10~20mg或微粒化黃體酮200mg或甲羥孕酮4mg。3.4周期服藥方案每天服用同一劑量的雌、孕激素制劑,連續(xù)服用,沒有周期性撤退性出血,適用于有子宮、有HRT適應(yīng)證、已絕經(jīng)且不希望來月經(jīng)的絕經(jīng)后婦女。該方案往往應(yīng)用于絕經(jīng)時間較長或原先服用雌孕激素周期方案無撤退性出血時,此時雌激素劑量應(yīng)較絕經(jīng)早期或較年輕者稍低,例如17β雌二醇或戊酸雌二醇1mg/d,或結(jié)合雌激素0.3mg/d,有少數(shù)絕經(jīng)后婦女在用藥早期可能有不規(guī)則出血,一般在繼續(xù)用藥1~2月后消失,但是若持續(xù)出現(xiàn),需進行B超檢查,如無異常情況,可以改為周期服藥方案,過渡一段時間后再改回連續(xù)聯(lián)合方案。目前較方便使用的有復(fù)方制劑如安今益(每盒28片,每片含17β雌二醇1mg和屈螺酮2mg),倍美羅(每盒28片,每片含結(jié)合雌激素0.3mg和甲羥孕酮1.5mg)。也可自行配伍,每日服用戊酸雌二醇1mg或結(jié)合雌激素0.3mg,同時每天加用地屈孕酮5~10mg或微?；S體酮50~100mg或甲羥孕酮2mg/d。替勃龍作為選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑具有雌、孕、雄激素活性,可作為復(fù)方方案提供給絕經(jīng)后婦女,用量為1.25~2.5mg/d。4hrt治療方案的確定與管理在充分了解使用HRT的禁忌證后,在沒有禁忌證而具有HRT適應(yīng)證的婦女應(yīng)用HRT是安全的;對于缺乏HRT適應(yīng)證而存在禁忌證者,應(yīng)改用其他方法改善機體狀況或預(yù)防疾病。在進行HRT前,除外和患者進行充分的咨詢(包括病史、家族史)和知情選擇,基本的檢查和輔助檢查是必要的,包括常規(guī)的婦科檢查、乳腺檢查、宮頸涂片檢查,以及肝腎功能、血脂、血糖等生化檢查,初步評估有無禁忌證和慎用情況。根據(jù)婦女的需求,個體化方案選擇激素補充的方法和途徑。并在治療過程中定期隨訪和評估,并根據(jù)治療反應(yīng)和對HRT的期望變化更改治療方案,調(diào)整藥物用量,盡可能地采用針對個體的最低有效劑量。HRT治療方案必須根據(jù)婦女的臨床癥狀、預(yù)防疾病的需要、個人史和家族史、相關(guān)實驗室檢查和個體期望選擇個體化方案。初次隨診時間最好在開始HRT治療后的1~3個月內(nèi),此后每3~6個月1次,1年后的隨診間隔可延長到6~12個月1次。若隨訪過程中出現(xiàn)異常的陰道流血或其他不良反應(yīng)如乳房脹痛、頭痛,應(yīng)隨時復(fù)診,根據(jù)具體情況進行相應(yīng)的檢查,或暫時停藥觀察,待查清問題所在,解決問題并明確不是HRT禁忌情況后,重新開始HRT。每次復(fù)診需仔細詢問病史及相關(guān)問題,如服藥情況、癥狀緩解情況、不良反應(yīng)等;并對婦女的服藥反應(yīng)和對HRT的期待狀況進行動態(tài)管理,例如在圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)早期服用周期聯(lián)合方案的婦女在服藥一段時間后出現(xiàn)月經(jīng)量減少或不出現(xiàn)撤退性出血,或婦女不希望繼續(xù)來月經(jīng),這時在評估風險收益后,可將服藥方案改為連續(xù)聯(lián)合方案,并根據(jù)患者對藥物的反應(yīng)和對HRT的期待適當降低激素用量,以最小劑量達到有效治療或預(yù)防疾病的目的。隨訪還包括:每年1次身體檢查,包括血壓、體重指數(shù)、身高、乳腺及婦科檢查等;每年1次輔助檢查,包括盆腔B超、血糖、血脂及肝、腎功能檢查,乳腺B超或鉬靶照相;每3~5年測定骨密度1次。根據(jù)患者情況,可