婦產(chǎn)科學(xué) 孕激素

孕激素1RusselE.Marker

誕生于1902年，化學(xué)碩士，從1927年-1935年從事光學(xué)旋轉(zhuǎn)定位鑒定。但自己選擇生產(chǎn)孕酮的愿望。1935年放棄了原有的高薪工作到賓西法尼亞州立大學(xué)從事孕酮的生產(chǎn)研究。當(dāng)時(shí)孕酮是從孕豬的卵巢提取的，從2500頭孕豬只能提取1mg的孕酮。2Marker

首先將皂角苷轉(zhuǎn)化成孕激素結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，也就是甾體化合物。以后尋求能提取孕酮的植物，包括龍舌蘭、百合、山藥，最后發(fā)現(xiàn)墨西哥薯蕷可以提煉孕酮。31943年Marker在墨西哥買到10噸墨西哥薯蕷，在兩個(gè)月內(nèi)又和一位律師、一位醫(yī)生組成墨西哥公司。45

Marker

雇用了4位，只受過(guò)初等教育，又不懂英語(yǔ)的婦女開(kāi)始生產(chǎn)，共生產(chǎn)出幾磅孕酮。1944年Marker

和兩位創(chuàng)始人組成Syntex

生產(chǎn)了30公斤孕酮.從那時(shí)開(kāi)始孕酮開(kāi)始降價(jià)到1克50美元，一年后又降到每克5美元。61949年Marker

改行從事復(fù)制銀質(zhì)古玩獲得成功。他的成就到1970年墨西哥政府為他頒獎(jiǎng)，但Marker

沒(méi)有接受。1984年賓西法尼亞大學(xué)建立Marker年度科講座。1987年授予榮譽(yù)博士學(xué)位。1995年因髖關(guān)節(jié)骨折死亡。7孕激素的生成

8孕烯醇酮17羥孕烯醇酮

孕酮

脫氫表雄酮17羥孕酮雄烯二酮

P450C173羥甾脫氫酶P450C17P450C17P450C173羥甾脫氫酶膽固醇P450SCC17羥甾脫氫酶睪酮9

孕激素是21炭的甾體激素。

腎上腺也產(chǎn)生21炭孕激素，是腎上腺皮質(zhì)激素生成過(guò)程中的前身。10

3

CO

4孕烯3，20二酮孕酮CH3OCH3CH3

progesterone11

3

CO

4孕烯3，20二酮,21醇脫氧皮質(zhì)酮CH3OCH2OHCH3

Desoxycorticosterone12

3

CO

4孕烯3，20二酮,13，21二醇皮質(zhì)酮CH3OCH2OHCH3

corticosteroneOH13

3

CO

4孕烯3，20二酮,13，α17，21二醇皮質(zhì)醇CH3OCH2OHCH3

cortisolOHOH14

生殖年齡婦女在月經(jīng)增殖期每天產(chǎn)生孕酮1mg,在分泌期產(chǎn)生20-30mg。

15

血液中孕激素水平有兩種計(jì)量單位；

ng/mlnmol/L16

孕激素的單位換算1ng/ml=3.18nmol/L1nmol/L=0.315ng/ml

(分子量314.5）17

生殖年齡婦女在月經(jīng)增殖期血中孕酮水平為1ng/ml,在黃體期為20-30ng/ml。在黃體期中期如在15ng/ml

以上可以排除黃體功能缺陷。

18

生殖年齡婦女在月經(jīng)周期后半期如血中孕酮水平超過(guò)5ng/ml,可以認(rèn)為本周期已經(jīng)排卵，3ng/ml以上有可能排卵。19

血液中孕酮水平

排卵前1ng/ml

黃體期5-20ng/ml

早孕期

20-30ng/ml

中孕期50-100ng/ml

晚孕期100-400ng/ml

20

早孕期間孕酮測(cè)定對(duì)診斷早孕意義不大，但動(dòng)態(tài)觀察孕酮水平，按周升高或降低有助于了解妊娠預(yù)后。2122

孕酮在體內(nèi)代謝，主要在肝臟內(nèi)代謝形成17羥孕酮、孕二醇及孕三醇。232417羥孕酮在甾體激素生成過(guò)程中及孕激素衍生藥物中非常重要。25

3

CO

17α羥-4孕烯3，20二酮17α羥孕酮CH3OCH3CH3

17hydroxyprogesteroneOH26

孕二醇及孕三醇在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后從尿液中排出，60年代之前只能依靠測(cè)定孕二醇及孕三醇診斷黃體功能及腎上腺皮質(zhì)功能狀況。27孕激素的受體28孕激素受體有兩種受體PRA,PRB

2930

配基與受體結(jié)合后受體的形態(tài)發(fā)生改變。不同的配基與受體結(jié)合發(fā)生不同的形態(tài)改變。3132配基與受體結(jié)合后形成三種二聚體

dimereization

3334

二聚體啟動(dòng)不同的基因,在靶細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，發(fā)揮不同的孕激素作用。35BBBB3637選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑

SelectiveProgetogensReceptorModulator

38

有的配基（不同的藥物或化合物）有孕激素作用，例如孕酮、甲羥孕酮左炔諾酮，但作用又不完全相同。有的配基與受體結(jié)合后有抗孕激素作用，例如米菲司酮。39

有不同程度、不同作用孕激素或抗孕激素制劑，統(tǒng)稱為選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑。40選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

SelectiveProgetogensReceptorModulator

41藥用孕酮42

以植物薯蕷（山藥）為原料通過(guò)半人工合成得到的孕酮，與卵巢產(chǎn)生的孕酮沒(méi)有區(qū)別，可以制成藥物供臨床應(yīng)用。43

孕酮(progesterone)進(jìn)入體內(nèi)后迅速被肝臟代謝,不能直接作為口服藥物,60年代以前只能用注射劑。60年代以后合成了很多可以口服的孕激素制劑。44孕酮progesterone

孕激素

progestins衍生的孕激素藥物

progestogens45

孕激素或孕激素類藥物包括孕酮，但不等于孕酮。46

針劑孕酮（黃體酮）47

孕酮溶解在芝麻油內(nèi)制成注射用孕酮，由于孕酮很難溶解，因此每支針劑只含10或20mg的孕酮，國(guó)外有每支50mg的孕酮。48肌肉注射孕酮10、25及50mg后8小時(shí)血內(nèi)濃度達(dá)最高峰，血漿濃度分別為7、28及50ng/mL。可以維持24小時(shí)。49

由于肌肉注射使用不便，特別是較長(zhǎng)時(shí)期連續(xù)應(yīng)用病人有一定程度的痛苦，需要改為口服制劑。50

口服孕酮（黃體酮）51

口服微粒化孕酮商品名安琪坦（Utrogestan）,每粒100mg。52

口服黃體酮后吸收通過(guò)門脈進(jìn)入肝臟迅速代謝，經(jīng)由腎臟排出，每天服用1000mg

的藥效，只相當(dāng)于肌肉注射10mg

。53

由于微粒化制藥技術(shù)的發(fā)明，出現(xiàn)廖微?；型?，口服后緩慢吸收，血漿內(nèi)藥物濃度能夠恒定。在國(guó)內(nèi)有安琪坦（metrogestan)供應(yīng)，每片100mg。54

肌肉注射后55口服100mg，200mg，及300mg

2-3小時(shí)血漿濃度最高Cmax分別達(dá)到17.3±21.9(ng/mL)，38.1±37.8(ng/mL)及60.6±72.5(ng/mL)56

另一份資料提供的口服100、200及300mg

的半衰期分別為18.3±3.3，16.8±2.3，及16.2±2.7

小時(shí)。57

繼發(fā)性閉經(jīng)單用用孕激素誘發(fā)月經(jīng)，每天200-400mg*10天.

（RXLIST藥物信息為400mg

）58

雌激素孕激素周療期間預(yù)防子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)(HRT)

200mg/天，持續(xù)使用12天。（RXLIST藥物信息）59先兆流產(chǎn)，習(xí)慣性流產(chǎn)

200mg,2次/天。60

61

最好是根據(jù)本單位原來(lái)黃體酮得用量折算，或根據(jù)血漿中孕酮濃度要尋求最佳方案。62

增殖期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變成分泌期內(nèi)膜的需要量

口服孕激素4200mg

達(dá)芙通140mg

甲羥孕酮80mg

環(huán)丙孕酮20mg

醋酸炔諾酮30-60mg

左炔諾酮6mg

63

抑制排卵的每天需要量

口服孕激素300mg

達(dá)芙通30+mg

甲羥孕酮10mg

環(huán)丙孕酮1mg

醋酸炔諾酮

0.5mg

左炔諾酮0.05mg

64

對(duì)子宮內(nèi)膜的保護(hù)作用65

倍美力倍美力空白對(duì)照

加口服孕酮66

陰道用孕酮67

是一種特制的陰道栓劑，商品Endometrin每粒含有孕酮100mg以及聚乙烯比咯酮、脂肪酸、碳酸氫鈉、硫酸硅酰鈉、膠狀淀粉、膠體二氧化硅樹(shù)脂等賦形劑制成。68經(jīng)陰道用藥通過(guò)陰道粘膜吸收，進(jìn)入動(dòng)脈，不通過(guò)肝臟門脈系統(tǒng)，因此代謝較為緩慢，有報(bào)告在子宮切除前一組肌肉注射孕酮，一組經(jīng)陰道塞入孕酮，切除后測(cè)定子宮內(nèi)的孕酮濃度，陰道內(nèi)用藥的子宮肌內(nèi)孕酮濃度高于肌肉注射者。說(shuō)明一部分藥物直接進(jìn)入子宮發(fā)揮作用。69主要用于早孕或助孕時(shí)輔助黃體的功能。70

100mg,一天兩次，血漿平均最大濃度為17.0ng/mL，一天三次最大濃度為19.8ng/mL.

71

727374

在助孕技術(shù)領(lǐng)域中陰道用藥的方式已經(jīng)有不少報(bào)道。7576

地屈孕酮是基本上保持原結(jié)構(gòu)的孕激素,沒(méi)有添加任何基團(tuán).77

但地屈孕酮多了一個(gè)雙鍵,藥物的性能發(fā)生了很大的改變,變?yōu)榭梢钥诜母咝г屑に?，?yīng)屬于progestins或progestogens。78

甾體激素的特點(diǎn)是雙鍵、基團(tuán)或立體結(jié)構(gòu)有改變，其生物性能就會(huì)發(fā)生很大的變化。79

3

CO

4.6孕二烯3，20二酮地屈孕酮CH3OCH3CH3Dydrogesterone808182

3

17-β雌二醇CH3OHOH17β-estradiol83OHHOH84

3

17β-雌二醇CH3OHOH17β-estradiol85HOHOH86

3

17α-雌二醇CH3OHOH17α-estradiol875α雙氫睪酮強(qiáng)生物效應(yīng)5β雙氫睪酮無(wú)生物效應(yīng)885α雙氫睪酮895β雙氫睪酮90

地屈孕酮的立體結(jié)構(gòu)改變后與孕激素受體的親和力增強(qiáng)，藥效更高。因此每次應(yīng)用的基本劑量只需20mg.91口服：①月經(jīng)失調(diào)、女性不育癥、痛經(jīng)10mg/次，1～2次/d，共20次；92②子宮內(nèi)膜異位：10mg/次；2～3次/d。93③先兆流產(chǎn)：開(kāi)始40mg，然后10mg/8h，連續(xù)服用至癥狀消失后一周。94

在助孕技術(shù)領(lǐng)域中有用地屈孕酮的報(bào)告，因?yàn)閼?yīng)屬于Progestins,也有不愿將此藥物應(yīng)用到助孕技術(shù)領(lǐng)域。

其代謝產(chǎn)物立體結(jié)構(gòu)仍然保持原型。95

孕激素或衍生的孕激素藥物

progestins，

progestogens。

96

前已述及達(dá)芙通應(yīng)屬于progestins,再很簡(jiǎn)單地介紹這一類的藥物。

由孕酮衍生的孕激素

由睪酮衍生的孕激素

97

孕酮衍生的孕激素制劑98

由孕酮衍生的孕激素最多用的是甲羥孕酮。99

3

CO

CH3OCH3CH3OHHydroxyprogesterone17羥4孕烯3，20二酮17羥孕酮100

3

CO

6甲基4孕烯3，20二酮醋酸酯甲羥孕酮。普維拉CH3OCH3CH3

CH3O-C-CH3OMedroxyprogesterone，Provera101

甲羥孕酮

Medroxyprogesterone

每片2mg。多用為激素替代治療中的補(bǔ)充孕激素。也用以治療功能性子功出血。對(duì)脂質(zhì)代謝影響較小。102

甲羥孕酮是最常用的口服孕激素，每天用量一般為10mg。對(duì)脂質(zhì)代謝影響較小。103。大劑量制劑（倍恩），每片100毫克，可用于治療子宮內(nèi)膜癌或用于晚期癌癥的姑息治療。104由睪酮衍生的孕激素105

有孕激素樣的作用,但不是孕酮.目前是避孕藥中廣泛采用的progestin。

106

炔諾酮

Norethindrone107

3

5雄烯3酮，20醇睪酮CH3OCH3OH108

3

CH3OCH3OH19去甲基睪酮109

3

19去甲基，17alpha-乙炔基-5雄烯3酮，17beta醇炔諾酮CH3OOHC

CH3

Norethindrone110

炔諾酮Norethindrone19-去甲基乙炔基睪酮，商品名“婦康”。是避孕藥及部分HRT的孕激素成分1113

醋酸炔諾酮CH3OO-C-CH3C

CH3

NorethindroneacetateO112

19去甲基睪酮仍然有很輕微的雄激素樣作用，對(duì)脂質(zhì)代謝有些不良影響。113

左炔諾孕酮

Levonorgestrel114

3

CH3OOHCCH3

炔諾酮115

3

CH2OOHCCH3左炔諾孕酮LevonorgestrelCH3116

3

19去甲基，13乙基17alpha-乙炔基-5雄烯3酮，17beta醇左旋18甲基炔諾酮左炔諾酮CH2OOHCCH3

LevonorgestrelCH3117

注射用孕激素118