本科生課程-2-突觸傳遞

第二部分

突觸:中樞內(nèi)信息的傳遞與整合突觸傳遞是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)信息傳遞的基本方式中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)

信息的傳遞與整合神經(jīng)末梢和其影響的細胞是不連續(xù)的

過去認為神經(jīng)細胞之間聯(lián)系在一起1889年應用Golgi的銀著色方法發(fā)現(xiàn)小腦組織的每一個神經(jīng)元都是獨立的細胞，與周圍細胞不相交匯。1892年，Cajal運用Golgi的銀著色法,海馬神經(jīng)元每個神經(jīng)元都是單獨的細胞，而并不是在終球的位置通過神經(jīng)纖維的網(wǎng)狀結構和其他細胞聯(lián)系在一起。突觸的基本概念突觸（synapse）一詞是由Sherrington(謝靈頓,1858-1952）在1890首先提出的。一個神經(jīng)元與另一個神經(jīng)元之間的機能性接觸聯(lián)系，將信息從一個神經(jīng)元傳遞到另一個學神經(jīng)元。

神經(jīng)細胞之間的通訊:每個神經(jīng)元平均能形成1000個突觸聯(lián)系,許多神經(jīng)元可以與其它神經(jīng)細胞形成1萬多個突觸聯(lián)系。Purkinje細胞甚至能接受10萬個突觸前末梢的傳入.速度快，距離遠，精確程度高。

歷時幾十年關于化學突觸與電突觸的爭論生理學家JohnEcclesAllelectricalCharlesSherrington(突觸）RamonyCajal（組化＋光鏡突觸位點）OttoLoewi(1920s,ACh)1930s討論(chemical?)藥理學家HenryDaleAllchemicalBothexist1950s,1960s根據(jù)結構和生理學特點，突觸可分為化學性突觸、電突觸及混合性突觸三種。電突觸主要見于電魚類與兩棲類的神經(jīng)系統(tǒng)縫隙連接（Gap-Junction）突觸前突觸后突觸前突觸后電突觸化學性突觸細胞A細胞B細胞A細胞B

電突觸:細胞群快速以及同步激活一個細胞爆發(fā)動作電位，Na＋內(nèi)流將從這個細胞迅速進入所有與之聯(lián)系細胞,引起所有相關聯(lián)的細胞爆發(fā)動作電位；全或無的方式，具有適應性的優(yōu)點；另外，電突觸也能傳遞某些化學物質(zhì)，如無機離子，甚至可通過分子較小的有機物（分子量<1000），如IP3、cAMP和一些小肽。電突觸的作用快速逃逸反應金魚的甩尾（Mauther’scell)聯(lián)系大量的神經(jīng)元，形成神經(jīng)細胞網(wǎng)絡,同步激活電突觸電突觸近年來發(fā)現(xiàn)在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞膜上存在電突觸NatureRevNeurosci,2004在哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)幾乎所有的神經(jīng)細胞間的突觸均為化學性突觸2.化學性突觸突觸由:突觸前膜部分、突觸后膜部分和突觸間隙三部分組成。

化學性突觸模式圖突觸前膜突觸后膜突觸間隙電子顯微鏡鈉米級光學顯微鏡微米級(1)突觸前膜部分突觸前膜:離子通道,

受體,轉運體等;突觸前膜內(nèi)各種成分:

囊泡,微絲,微管,

各種蛋白等（2）突觸間隙：寬15-30nm，間隙內(nèi)存在糖蛋白和細絲等物質(zhì)，這些物質(zhì)將前后膜牢固聯(lián)系起來。（3）突觸后膜部分突觸后膜:膜受體,離子通道,等;突觸后膜內(nèi)側的一些結構，如G-蛋白，第二信使系統(tǒng)，有關酶等組成成分。突觸突觸ThesynapsestructureinCNSunderageneralTEM突觸突觸突觸突觸三、興奮在突觸部位的傳遞1興奮在突觸部位的傳遞過程:動作電位到達突觸前末梢，膜去極化，Ca2+內(nèi)流，含有神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡向前膜內(nèi)側靠近，融合，遞質(zhì)釋放進入突觸間隙；神經(jīng)遞質(zhì)通過擴散到達突觸后膜，與后膜上的受體結合，產(chǎn)生興奮性突觸后電位(excitatorypost-synapticpotential,EPSP)或抑制性突觸后電位(inhibitorypost-synapticpotential,IPSP)，然后引起突觸后神經(jīng)元的功能狀態(tài)發(fā)生變化，如離子通道的開放或關閉，蛋白質(zhì)的合成或磷酸化，等等；--快速反應或引起突觸后神經(jīng)細胞發(fā)生一系列生物化學反應,如G蛋白的激活,cAMP的合成增加等,從而導致突觸后神經(jīng)細胞的功能狀態(tài)發(fā)生變化.—較慢反應2．興奮性突觸后電位(EPSP)EPSP:

突觸前膜釋放某種遞質(zhì)，提高了突觸后膜對小離子（包括Na+，K+,Cl-,尤其是Na+）的通透性，引起突觸后膜去極化，出現(xiàn)EPSP。EPSP具有局部反應的一般特點EPSP在傳入沖動到達突觸后神經(jīng)元約0.3-0.5ms之后發(fā)生，它有一個較快的上升時相和慢而近指數(shù)的下降時相（5ms），電位總共持續(xù)約10-20ms。當傳入沖動增加時，EPSP的幅度也隨之增大，當膜電位達到閾電位時爆發(fā)動作電位。EPSP是由對Na+和K+都通透的化學門控離子通道開放所形成的。EPSPAP抑制性突觸后電位(IPSP)IPSP:

突觸前膜釋放某種遞質(zhì)，提高了突觸后膜對一些離子（K+,Cl-,尤其是Cl-,但不包括Na+）的通透性，引起突觸后膜超極化，出現(xiàn)IPSP。直接作用于離子通道，或通過跨膜信號轉導和第二信使間接影響離子道的活動IPSP達峰值時間和EPSP相似，衰減較慢，持續(xù)時間略短于EPSP。大腦皮層、丘腦等神經(jīng)元的IPSP的持續(xù)時間常超過100ms。IPSP也具有局部反應的一般特點，即反應是分級的，可以總和，不能全或無傳導等。IPSP是由對Cl-,或K+通透的化學門控離子通道開放所形成的。小結：化學性突觸傳遞過程突觸前動作電位Ca2+通道開放Ca2+內(nèi)流囊泡向突觸前膜移動釋放遞質(zhì)與受體結合離子通道開放或關閉離子流突觸后膜動作電位突觸延遲0.3ms~數(shù)ms甚至更長速度慢但有放大作用一個囊泡兩個分子幾千個遞質(zhì)分子打開一個突觸后離子通道突觸前動作電位興奮性突觸后電位EPSP科學研究就是不斷提出問題，解決問題。這里我們可以提出各種問題：1神經(jīng)遞質(zhì)的合成,貯存的調(diào)節(jié);2神經(jīng)遞質(zhì)釋放的機制;3神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結合方式與機制;4受體激活后的作用;5受體激活后的命運;6…………3突觸傳遞的特點1單向傳布：從突觸前末梢傳向突觸后神經(jīng)元，由突觸的結構和功能決定的(Bell-Magendie定律）；2突觸延擱（中樞延擱）：興奮通過一個突觸所需時間為0.3-0.5ms，多突觸接替的反射其中樞延擱達10-20ms，與大腦皮層有關的反射活動可達500ms；3總和：多個神經(jīng)纖維末梢的沖動到達同一個神經(jīng)元，其作用會協(xié)同起來在軸丘部位爆發(fā)擴布性興奮，發(fā)生傳出效應，即興奮的總和。3總和時間總和:連續(xù)的動作電位到達同一個突觸部位,其作用會協(xié)同起來在軸丘部位爆發(fā)擴布性興奮，發(fā)生傳出效應，即興奮的時間總和。空間總和：多個神經(jīng)纖維末梢的沖動到達同一個神經(jīng)元，其作用會協(xié)同起來在軸丘部位爆發(fā)擴布性興奮，發(fā)生傳出效應，即興奮的空間總和。4興奮在突觸部位可發(fā)生改變：突觸后神經(jīng)元的興奮與否取決于突觸前的興奮狀態(tài)，突觸后神經(jīng)元的功能狀態(tài)，以及中間神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用；

EPSPEPSP

EPSPIPSP5對內(nèi)外環(huán)境變化的敏感性和易疲勞：突觸部位最易受缺氧，CO2等內(nèi)環(huán)境和藥物的影響；遞質(zhì)釋放后需合成，運輸?shù)?，最易疲勞。四、神?jīng)遞質(zhì)的釋放與調(diào)節(jié)

1神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)調(diào)質(zhì)神經(jīng)化學物質(zhì)(neurochemical)：突觸傳遞中攜帶信息的化學物質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)：將信息從突觸前傳遞到突觸后的神經(jīng)化學物質(zhì)，如乙酰膽堿，單胺類，神經(jīng)肽等。神經(jīng)調(diào)質(zhì)(neuromodulator)：調(diào)節(jié)突觸傳遞的效率的神經(jīng)化學物質(zhì)，各種神經(jīng)肽等。1注意神經(jīng)化學物質(zhì)與藥物的區(qū)別;2約60%的臨床藥物作用于突觸部位(包括內(nèi)外婦兒耳鼻喉口等各科疾病).1神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)：將信息從突觸前傳遞到突觸后的神經(jīng)化學物質(zhì)，如乙酰膽堿，單胺類，神經(jīng)肽等。2神經(jīng)調(diào)質(zhì)

(neuromodulator)

神經(jīng)調(diào)質(zhì)(neuromodulator)：調(diào)節(jié)突觸傳遞的效率的神經(jīng)化學物質(zhì)，各種神經(jīng)肽等。神經(jīng)遞質(zhì)的基本條件1突觸前神經(jīng)元內(nèi)有合成該神經(jīng)遞質(zhì)的前體物質(zhì)和合成酶系

ACh:2合成神經(jīng)遞質(zhì)貯存于突觸囊泡，3當沖動到達神經(jīng)末梢時囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)能釋放入突觸間隙；4釋放入突觸間隙的神經(jīng)遞質(zhì)作用于突觸后膜的受體，引起生理效應，人工將神經(jīng)遞質(zhì)注入突觸間隙可模擬神經(jīng)遞質(zhì)釋放引起的效應；5存在使這種神經(jīng)遞質(zhì)失活的酶或其他環(huán)節(jié)(re-uptake,重攝取等）；6應用神經(jīng)遞質(zhì)模擬劑(agonist，激動劑)或受體拮抗劑/阻斷劑(antagonistorblocker）能加強或阻斷這種神經(jīng)遞質(zhì)的突觸傳遞作用。新發(fā)現(xiàn)的一些神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)可能并不能完全符合上述條件。2神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程動作電位到達突觸前末梢，Na+內(nèi)流，造成突觸前膜去極化，引起突觸前膜中的電壓門控性Ca2+通道開放，細胞外Ca2+內(nèi)流，進入前膜內(nèi)的Ca2+觸發(fā)囊泡向前膜靠近，融合,胞裂外排，將所含遞質(zhì)釋放入突觸間隙。NatureRev.Neurosci.,20043神經(jīng)遞質(zhì)的釋放方式：量子釋放理論量子釋放（quantalrelease）理論的主要內(nèi)容是：遞質(zhì)的釋放是以胞裂外排的形式進行的，一個囊泡所含的遞質(zhì)的量，為遞質(zhì)釋放的“最小包裝”，一次神經(jīng)沖動在突觸前膜引發(fā)的遞質(zhì)釋放的總量取決于參與遞質(zhì)釋放的囊泡數(shù)目。最初提出這一假說是根據(jù)兩棲類運動終板進行的電生理觀察。遞質(zhì)的量子釋放也在中樞化學性突觸處證實，中樞一次傳入興奮引發(fā)的囊泡外排數(shù)在1-10個之間，遠少于終板處。4影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放的因素（1）突觸前末梢去極化是誘發(fā)遞質(zhì)釋放的關鍵因素：動作電位幅度和時程；影響動作電位幅度和時程的因素:細胞的狀態(tài)，靜息膜電位,閾電位等。各種細胞的靜息膜電位和動作電位有差異細胞內(nèi)環(huán)境的影響NatureRev.Neurosci.,2004（2）Ca2+是膜興奮與遞質(zhì)釋放的耦聯(lián)因子：Ca2+內(nèi)流的多少直接關系到遞質(zhì)的釋放量。影響Ca2+內(nèi)流的因素：膜兩側Ca2+濃度差，膜電位等。（3）神經(jīng)遞質(zhì)的合成，貯存等情況。（4）自身受體.(5)其它調(diào)質(zhì)的作用。(nextpage)NatureRevNeurosci.,2004(5)其它調(diào)質(zhì)的作用CGRP調(diào)節(jié)SP的釋放5突觸囊泡膜的再循環(huán)突觸囊泡與突觸前膜融合，通過胞裂外排釋放神經(jīng)遞質(zhì)之后，須有一個囊泡膜的回收過程。否則突觸前膜的面積將會由于囊泡膜的并入而不斷增大，而突觸活性區(qū)所含的囊泡數(shù)將逐漸減少。借助突觸囊泡的局部再循環(huán)，神經(jīng)細胞能避免于必須通過核周體合成突觸囊泡并轉運到末端以取代每一個被發(fā)放的小泡，可以在突觸前膜附近利用再生的突觸囊泡，貯存神經(jīng)遞質(zhì)。所以，再循環(huán)可看成是以快速和節(jié)省大量能量的增補小泡的方式。TrendsinNeuroscience,20036神經(jīng)遞質(zhì)的共存Dale氏原則：Dale在1935年提出，神經(jīng)細胞是一個統(tǒng)一的代謝體，它在各末梢部所釋放出的遞質(zhì)應是同樣的。這一神經(jīng)化學傳遞的重要概念后來被人們理解為每個神經(jīng)元僅合成及釋放一種遞質(zhì)，并稱之為Dale氏原則。一神經(jīng)元在所有的過程中都只傳遞一種神經(jīng)遞質(zhì)

oneneurononetransmitter.

50年代就有人推測經(jīng)典遞質(zhì)在外周神經(jīng)元中可以共存于同一神經(jīng)元。70年代以來，越來越多的肽類遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)被發(fā)現(xiàn).70年代后，免疫組織化學和免疫細胞化學的發(fā)展以及其在神經(jīng)肽研究中的應用，多種肽類物質(zhì)在CNS、PNS及胃腸道內(nèi)得以精確定位。由于神經(jīng)肽和經(jīng)典遞質(zhì)在神經(jīng)傳遞中的作用的差別，人們提出了神經(jīng)調(diào)質(zhì)的概念。70年代以來，越來越多的肽類遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)被發(fā)現(xiàn),并得到精確定位.

外周神經(jīng)中，神經(jīng)肽大多與經(jīng)典遞質(zhì)共存；隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)遞質(zhì)共存現(xiàn)象愈來愈多，表明遞質(zhì)共存現(xiàn)象具有普遍性。本世紀70年代以來，越來越多的肽類遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，兩種或兩種以上的遞質(zhì)共存于同一神經(jīng)元的現(xiàn)象，促使人們對神經(jīng)傳遞和調(diào)節(jié)的傳統(tǒng)觀念重新加以修改和補充。1980年瑞典學者TomasHokfelt提出在神經(jīng)傳遞中有遞質(zhì)共存的學說：一個神經(jīng)元能同時含有兩種或兩種以上的神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)，兩個神經(jīng)元之間存在多種化學傳遞，這種現(xiàn)象稱為神經(jīng)遞質(zhì)共存（neurotransmitterco-existence）。特別提示:一項新技術的出現(xiàn)往往推動科學研究前進一大步,所以我們必須注意新技術方法的開發(fā)和研制.遞質(zhì)的共存現(xiàn)象可分為：不同的經(jīng)典遞質(zhì)的共存：ACh&NE

經(jīng)典遞質(zhì)與神經(jīng)肽的共存:ACh&galaninGlutamate&SP,CGRP,galanin;

不同的神經(jīng)肽的共存:CGRP&SP,CGRP&galanin,CGRP&dynophin。遞質(zhì)的共存可有3類形式:

共存于同一神經(jīng)細胞中;

共存于同一神經(jīng)末梢;

共存于同一囊泡內(nèi)。10

um60um不同大小直徑的DRG神經(jīng)細胞

20年后又提出Coexistence(共存)和costorage(共貯存)的概念

ProgressinNeurobiology,2002,66:161-190

Coexistence(共存)指多個神經(jīng)信號分子共存于一個神經(jīng)元中;Costorage(共貯存)指多個不同的神經(jīng)信號分子共存于一個亞細胞區(qū)域內(nèi)(如同一個囊泡內(nèi)).神經(jīng)肽的共存和共貯存:脊髓背角細胞A,costorageofsomatostatin(10nmgoldparticles)andCGRP(20nmgoldparticles).B,costorageofsubstanceP(10nmgoldparticles)andCGRP(20nmgoldparticles).C,coexistenceofsubstanceP/CGRP—10/20nmgoldparticles)andglutamate(5nmgoldparticles).膠體金標記技術,SV,突觸囊泡,遞質(zhì)共存在突觸傳遞中的幾種可能作用：（1）兩種遞質(zhì)均可通過突觸間隙作用于突觸后，通過不同的受體發(fā)揮興奮作用；或一種遞質(zhì)通過激活其突觸后受體發(fā)揮興奮作用，另一種遞質(zhì)則通過激活其突觸后受體發(fā)揮抑制作用；（2）一種遞質(zhì)作用于突觸后細胞，另一種遞質(zhì)則作用于突觸前末梢的自身受體，調(diào)節(jié)遞質(zhì)的釋放；（3）一種遞質(zhì)作用于一類細胞，第二種遞質(zhì)作用于另一類細胞。

經(jīng)典遞質(zhì)與神經(jīng)肽共存的復雜性

神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)共存的生物學意義多種神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)及其共存可以使神經(jīng)傳遞和調(diào)節(jié)的形式更加多樣化。釋放出的幾種信息物質(zhì)可以互相補充、互相制約，主遞質(zhì)、輔遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)各司所長，互相配合，使神經(jīng)調(diào)節(jié)更加精確，更臻完善，以適應高等動物包括精神活動、行為在內(nèi)的復雜功能調(diào)節(jié)的不同需要。四.突觸傳遞的調(diào)節(jié)1神經(jīng)調(diào)質(zhì)

(neuromodulator)2自身調(diào)節(jié)：突觸前受體（auto-receptor)3．突觸傳遞的可塑性化學性突觸傳遞的一個顯著特點是易受環(huán)境因素的影響，尤其是傳遞能力可受其已進行的傳遞活動的影響，稱突觸可塑性。（1）突觸易化