醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)人類基因

第一章人類基因和基因組

HumanGeneandgenome1.基因的化學(xué)本質(zhì)（Chemicalcomposition）2.基因組的組成（humangenome）3.割裂基因的結(jié)構(gòu)及表達(dá)（splitgene）4.人類基因組計(jì)劃（HGP）Page15第一節(jié)基因的概念基因(gene)是具有特定遺傳效應(yīng)的DNA片段?；驔Q定細(xì)胞內(nèi)RNA和蛋白質(zhì)或酶的合成，從而決定生物的遺傳性狀基因的修飾如DNA甲基化(DNAmethylation)和組蛋白乙?；部赡軐?dǎo)致基因的活性發(fā)生改變，使基因決定的表型出現(xiàn)變化，且可傳遞少數(shù)世代。通過有絲分裂(mitosis)或減數(shù)分裂(meiosis)來傳遞非DNA序列信息的現(xiàn)象表觀遺傳(epigeneticinheritance)Page16第二節(jié)基因的化學(xué)本質(zhì)基因化學(xué)本質(zhì)是DNA，僅含RNA的病毒，RNA是遺傳物質(zhì)Page17第三節(jié)人類基因組的結(jié)構(gòu)

1Mb(兆堿基對)＝1000kb(千堿基對)＝1000,000bp(堿基對)核基因組＝3000Mb＝3.0×106kp＝3.0×109bp核基因組是指人類體細(xì)胞中24條DNA的全部遺傳信息線粒體基因組＝16569bp≈16.6kb人類基因組（genome）是人體所有遺傳信息的總和，包括核基因組（nucleargenome）和線粒體基因組（mitochondrialgenome）3.0×109bp16569bp37個(gè)基因2.1萬個(gè)結(jié)構(gòu)基因13種與細(xì)胞氧化磷酸化相關(guān)多肽鏈一、基因的分類(重點(diǎn))1.單一基因（solitarygene）2.基因家族（genefamily）⑴基因簇（genecluster）⑵超基因家族（genesuperfamily）3.假基因（pseudogene）4.串聯(lián)重復(fù)基因（tandemrepetitivesequence）2.基因家族（genefamily）：基因組中功能相似的基因成簇地排在一起。這些基因可同時(shí)發(fā)揮作用也可在不同發(fā)育階段表達(dá)，基因家族的類型有兩種：1.單一基因（solitarygene）：在單倍體基因組中只有一份。⑴基因簇(genecluster)：基因家族成員成簇地排列在同一條染色體上，同時(shí)或差次表達(dá)的蛋白質(zhì)在功能上相關(guān)。⑵超基因家族(genesuperfamily)：基因家族的不同成員成簇地分布在不同對的染色體上，編碼的蛋白質(zhì)在功能上相同或緊密相關(guān)。例：人類類α珠蛋白基因簇位于16p13，含1個(gè)ζ基因、2個(gè)α基因和2個(gè)假基因(ψζ和ψα)ζ—zeta

Ψ—psai例：人類類β珠蛋白基因簇位于11p15，含5個(gè)功能基因（ε、Gγ、Aγ、δ、β）1個(gè)假基因（ψβ）ε—epsilon

δ—deltaζ—zeta

Ψ—psaiβ基因簇(11p15)α基因簇(16p13)例：人類珠蛋白超基因家族的成員分布在16號(hào)和11號(hào)染色體上，共同構(gòu)成珠蛋白超基因家族ζ—zeta

Ψ—psai

ε—epsilon

δ—delta3.假基因（pseudogene）：基因序列與具有編碼功能的基因序列類似但不能表達(dá)基因產(chǎn)物的基因。例Ψα是類α珠蛋白基因簇中的假基因，其編碼順序與α基因相似ζ—zeta

Ψ—psai

ε—epsilon

δ—delta4.串聯(lián)重復(fù)基因（tandemrepetitivesequence）：45SrRNA、5SrRNA以及各種tRNA基因呈串聯(lián)重復(fù)排列，編碼同一種或近乎同一種的RNA或蛋白質(zhì)，他們的每個(gè)拷貝完全或幾乎相同，但基因間間隔DNA（linkerDNA）相差很大每個(gè)單倍體基因組有200個(gè)rRNA基因，串聯(lián)排列在5條染色體的核仁組織者上。rRNA基因（rDNA）是染色體上伸出的DNA袢環(huán)rRNA基因串聯(lián)排列在核仁組織者上高速轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生rRNA組織核仁DNA環(huán)袢rRNA基因㈠單拷貝序列(uniquesequence)：在基因組中僅單一拷貝或少數(shù)拷貝，長度在800～1000bp。編碼蛋白質(zhì)和酶的結(jié)構(gòu)基因只是單拷貝中的很小部分。單拷貝或低拷貝DNA序列占人基因組的45％二、基因組的組成非基因序列也有單拷貝序列㈡重復(fù)多拷貝序列（repetitivesequence）指在基因組中重復(fù)出現(xiàn)的DNA序列，分散穿插于整個(gè)基因組占人類基因組的55％。1.串聯(lián)重復(fù)：約占基因組的10％，主要有衛(wèi)星DNA、小衛(wèi)星DNA

和微衛(wèi)星DNA。2.散在重復(fù)：約占基因組的45％，有短散在重復(fù)元件(SINE)和長散在重復(fù)元件(LINE)。占人類基因組10％％重復(fù)單位重復(fù)次數(shù)拷貝數(shù)重復(fù)長度備注串聯(lián)重復(fù)序列衛(wèi)星DNAsatelliteDNA5bp10bp20bp200bp串聯(lián)重復(fù)很多次幾百kb著絲粒染色體異染色質(zhì)區(qū)端粒-TTAGGG-重復(fù)250～1500次小衛(wèi)星DNAminisateliiteDNA可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)variablenumberoftandemrepeat，VNTR15～100bp富含GC20～50次0.1～20kb短DNA微衛(wèi)星DNAmicro-satelliteDNA短串聯(lián)重復(fù)序列shorttandemrepeat，STR1～6bp（CA）n（TG）n（CCG）n（CGG）n多態(tài)性多態(tài)性小于100bp多態(tài)遺傳標(biāo)志(polymorphism)占人類基因組45％重復(fù)長度重復(fù)次數(shù)（拷貝數(shù)）散在重復(fù)序列短散在重復(fù)元件（SINE）Shortinterspersednuclearelement100～500bp106

以上長散在重復(fù)元件（LINE）longinterspersednuclearelement6000～7000bp

102～104如D5S8185’

GGGTGATTTTCCTTTTGGTAGAT

AGAT

AGAT

AGAT

AGAT

AGAT

AGAT

TGTGGCTATGATTGGAATCA3’（重復(fù)7次）5’

GGGTGATTTTCCTTTTGGTAGAT

AGAT

AGAT

AGAT

AGAT

AGAT

AGAT

AGAT

AGAT

AGAT

AGAT

AGAT

AGAT

AGAT

TGTGGCTATGATTGGAATCA3’（重復(fù)14次）具有廣泛的多態(tài)性，適合于記錄短期的進(jìn)化事件微衛(wèi)星DNA即短串聯(lián)重復(fù)序列（STR，Shorttandemrepeats）微衛(wèi)星DNA與親子鑒定（parentagetest）親子鑒定的樣本1、血液2、精液3、口腔黏膜細(xì)胞4、毛發(fā)（毛囊）

5、懷孕期

胎盤組織（CVS）：懷孕10～13周內(nèi)

抽羊水：懷孕14～24周內(nèi)6、臍帶血液

孩子出世時(shí)收集臍帶血液樣本實(shí)驗(yàn)室親子鑒定使用的STR基因座有TH01VWFA31TPOXCSFIPOFIBRADS1358D7S820D8S1179D5S818短串聯(lián)重復(fù)序列（STR，Shorttandemrepeats）STRLocousChromosomeLocationSTRLocousChromosomeLocation1.vWA12p12-pter9.D3S13583p2.TH0111p15.510.D18S5118q21.33.CSF1PO5p33.3-3411.D8S117984.D7S8207p11.21-2212.FGA4q285.TPOX2p23-2per13.D21S1121q11.2-q216.D13S31713q22-3114.FES/FPS15q25-qter7.D16S53916p24-qter15.F13A016p21-p258.D5S8185q21-31項(xiàng)目父親孩子母親PI值(親權(quán)指數(shù))親子關(guān)系A(chǔ)BO血型AAA不能排除D16S53911，1112，1112，1210不能排除D7S82011，1011，1112，111.3419不能排除D13S31712，912，913，93.4130不能排除CSF1PO12，912，1213，121.3774不能排除TPOX11，811，1111，91.6308不能排除TH019，89，99，91.0582不能排除F13A016，3.23.2，3.26，3.21.6036不能排除FES/FPS11，1111，1111，112.0886不能排除vWFA31/A17，1617，1618，173.7879不能排除HPRTB13，1314，1314，132.7556不能排除F13B10，1010，1010，101.3793不能排除FABP10，910，1011，101.0647不能排除LPL12，1010，1012，100.5848不能排除CYAR0411，77，711，72.9412不能排除CD47，77，712，71.8519不能排除GPP3A096，66，66，61.6000不能排除D8S117911，1016，1016，123.7965不能排除親子鑒定報(bào)告

--不能排除本鑒定系統(tǒng)總排除能力（CPE）為0.999998不能排除孩子與父親的親子關(guān)系親子關(guān)系指數(shù)（CPI）為108141.85834596親子關(guān)系概率（PP）為99.999075288685％

項(xiàng)目

父親

孩子

母親親子關(guān)係說明ABO血型BOB不能排除D16S53911，1013，913，13可以排除D7S82012，1110，911，10可以排除D13S31713，1212，1011，10不能排除CSF1PO10，1011，1011，11不能排除TPOX10，98，811，8可以排除TH0110，99，99，9不能排除F13A013.2，3.26，44，3.2可以排除FES/FPS12，1111，1111，10不能排除vWFA31/A19，1817，1616，16可以排除HPRTB14，1413，1213，13可以排除F13B9，910，1010，9可以排除CYAR0411，76.1，6.111，6.1可以排除CD47，712，

1212，7可以排除親子鑒定報(bào)告

--可以排除本鑒定系統(tǒng)總排除能力(CPE)為0.999998根據(jù)D16S539,D7S820,TPOX,F13A01,vWFA31/A,HPRTB,F13B,CYAR04,CD4,GPP3A09,D8S1179等DNA位點(diǎn)之分析結(jié)果可以排除父親與孩子的親子關(guān)系。

Page20第四節(jié)基因的生物學(xué)特性一、DNA分子蘊(yùn)藏的遺傳信息一個(gè)DNA分子有n個(gè)堿基，就有4n種排列序列。在DNA分子長鏈上，四種堿基以三聯(lián)體(triplet)形式組合成43

＝64種遺傳密碼（geneticcode），61種編碼20種氨基酸，3種終止密碼子。遺傳信息以不同的堿基編碼和排列次序貯藏在DNA序列中DNA3’CCATACAAACTAGGG

CAGCAGTTGGGGACA

ATC

5’mRNA5’GGUAUGUUUGAUCCCGUCGUCAACCCCUGUUAG

3’多肽鏈-甲硫氨酸-苯丙氨酸-天冬-脯-纈-纈-天酰-脯-半胱起始密碼

↓GTAG剪切信號(hào)終止密碼真核生物的結(jié)構(gòu)基因是割裂基因(splitgene)，外顯子(exon)編碼序列被內(nèi)含子(intron)非編碼序列分割。第一個(gè)外顯子的上游和最末一個(gè)外顯子的下游是非編碼區(qū)為側(cè)翼序列(flankingsequence)二、基因表達(dá)（geneexpression）轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)轉(zhuǎn)錄終止點(diǎn)內(nèi)含子內(nèi)含子側(cè)翼順序側(cè)翼順序增強(qiáng)子啟動(dòng)子終止子與RNA聚合酶結(jié)合控制轉(zhuǎn)錄頻率CAAT框TATA框與RNA聚合酶結(jié)合識(shí)別轉(zhuǎn)錄起點(diǎn)RNA裂解信號(hào)GC框

增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄效率GC框

增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄效率外顯子GTAG外顯子GTAG外顯子AATAAA回文順序編碼區(qū)GT-AG法則：外顯子和內(nèi)含子接頭區(qū)是高度保守序列(consensusseqence)5′端GT-AG3′端是基因表達(dá)時(shí)剪切內(nèi)含子和拼接外顯子的剪接識(shí)別信號(hào)側(cè)翼序列(flankingsequence)：每個(gè)基因5′端和3′端的兩側(cè)是一段不轉(zhuǎn)錄的DNA序列，5′端啟動(dòng)子、增強(qiáng)子；3′端終止子等，調(diào)控基因表達(dá)5′3′5′3′轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)轉(zhuǎn)錄終止點(diǎn)內(nèi)含子內(nèi)含子側(cè)翼順序側(cè)翼順序增強(qiáng)子啟動(dòng)子終止子與RNA聚合酶結(jié)合控制轉(zhuǎn)錄頻率CAAT框TATA框與RNA聚合酶結(jié)合識(shí)別轉(zhuǎn)錄起點(diǎn)RNA裂解信號(hào)GC框

增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄效率GC框

增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄效率外顯子GTAG外顯子GTAG外顯子AATAAA回文順序編碼區(qū)啟動(dòng)子（promoter）：位于基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游100～200bp范圍

能與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。增強(qiáng)子（enhancer）：位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)的上游或下游，能特異性

地與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄活性的

一段DNA序列。終止子（terminator）：由AATAAA和回文序列組成，AATAAA是多聚

腺苷酸（polyA）附加信號(hào)?；匚男蛄修D(zhuǎn)

錄后形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)，阻礙RNA聚合酶的移

動(dòng)而終止轉(zhuǎn)錄。5′3′5′3′3′

5′模板鏈，反編碼鏈，反義鏈5′

3′非模板鏈，編碼鏈，有義鏈1、轉(zhuǎn)錄（transcription）在RNA聚合酶的催化下，以DNA的3′→5′單鏈(反編碼鏈)為模板，按照堿基互補(bǔ)配對原則（A=U，C三G）進(jìn)行轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)轉(zhuǎn)錄終止點(diǎn)內(nèi)含子內(nèi)含子側(cè)翼順序側(cè)翼順序增強(qiáng)子啟動(dòng)子終止子與RNA聚合酶結(jié)合控制轉(zhuǎn)錄頻率CAAT框TATA框與RNA聚合酶結(jié)合識(shí)別轉(zhuǎn)錄起點(diǎn)RNA裂解信號(hào)GC框

增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄效率GC框

增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄效率外顯子GTAG外顯子GTAG外顯子AATAAA回文順序編碼區(qū)5′3′5′3′內(nèi)含子內(nèi)含子RNA裂解信號(hào)外顯子GUAG外顯子GUAG外顯子AAUAAA發(fā)夾結(jié)構(gòu)3′5′轉(zhuǎn)錄的RNA稱核內(nèi)異質(zhì)RNA（hnRNA)含外顯子、內(nèi)含子和部分側(cè)翼順序。hnRNA要經(jīng)過剪接、戴帽和加尾等加工過程才能形成成熟的mRNAhnRNA⑴戴帽(capping):在hnRNA的5′端加一個(gè)7-甲基鳥苷酸(7-甲基鳥嘌呤核苷酸)，封閉RNA5′端保護(hù)轉(zhuǎn)錄本被核酸酶消化，利于mRNA從細(xì)胞核運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，有助于胞質(zhì)中的核糖體識(shí)別mRNA內(nèi)含子內(nèi)含子RNA裂解信號(hào)外顯子GUAG外顯子GUAG外顯子AAUAAA發(fā)夾結(jié)構(gòu)3′5′hnRNAm7GpppN…⑵加尾(tailing)：在3′端AAUAAA下游15～30bp部位切除一段序列后，在polyA聚合酶催化下，加上200個(gè)左右多聚腺苷酸

polyA的尾封閉

RNA3′端AAAAA-Poly(A)內(nèi)含子內(nèi)含子RNA裂解信號(hào)外顯子GUAG外顯子GUAG外顯子AAUAAA3′5′hnRNAm7GpppN…⑶剪接(splicing)：剪接酶將內(nèi)含子切除，連接酶將外顯子拼接形成成熟的mRNA分子。GT-AG序列是剪接識(shí)別并切割的位點(diǎn)3′5′GUAG外顯子和內(nèi)含子在結(jié)構(gòu)基因的表達(dá)過程中可發(fā)生轉(zhuǎn)換。選擇性剪接：同一基因中，其剪接位點(diǎn)