評(píng)估動(dòng)物實(shí)驗(yàn)內(nèi)在真實(shí)性的工具

評(píng)估動(dòng)物實(shí)驗(yàn)內(nèi)在真實(shí)性的工具

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在基礎(chǔ)研究中起著重要作用。這是連接基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的重要橋梁。這一結(jié)果對(duì)下一步的審核和實(shí)施具有重要的參考價(jià)值。相對(duì)于臨床研究,“隨機(jī)化”和“盲法”等原則在理論上更容易在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中實(shí)施,但令人遺憾的是,迄今為止動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量普遍不高。Bebarta等對(duì)國(guó)外急診醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)表的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法學(xué)的研究結(jié)果顯示,納入的389個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中:未設(shè)立對(duì)照的研究占近30%(n=99);在設(shè)立對(duì)照的290個(gè)研究中,僅33%(n=94)進(jìn)行了“隨機(jī)分組”;10%(n=28)實(shí)施了“盲法”;未實(shí)施“隨機(jī)化”和“盲法”的實(shí)驗(yàn)更容易得出陽(yáng)性結(jié)果。此外,部分臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所獲的結(jié)論常未經(jīng)嚴(yán)格評(píng)估就作為開展臨床研究的支持證據(jù),其遠(yuǎn)期效果不佳,導(dǎo)致臨床研究和藥品上市后撤出的代價(jià)極大。因此,有必要對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),為臨床研究的開展提供可靠證據(jù)。保證系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論真實(shí)性的前提之一是對(duì)納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)的正確評(píng)估。目前,用于評(píng)估動(dòng)物實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的條目/清單較多,有些適用于特殊的研究領(lǐng)域,有些同時(shí)適用于內(nèi)在和外在真實(shí)性的評(píng)估,尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2008年,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究中心(theSYstematicReviewCentreforLaboratoryanimalExperimentation,SYRCLE)在荷蘭Nijmegen成立(以前稱為3R研究中心),旨在提高動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方法質(zhì)量及研究過程的透明化,并制定動(dòng)物實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)指南和相關(guān)教育培訓(xùn)材料。2012年,荷蘭議會(huì)通過決議,要求政府有責(zé)任確保系統(tǒng)評(píng)價(jià)成為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的必要環(huán)節(jié)?；贑ochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,由來自SYRCLE中心的Hooijmans等多名學(xué)者研究、起草和制定了SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(SYRCLE’sriskofbiastoolforanimalstudies),并于2014年發(fā)布。本文將對(duì)SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行詳細(xì)解讀,以便國(guó)內(nèi)學(xué)者在制作動(dòng)物實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí),能夠準(zhǔn)確評(píng)估動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的內(nèi)在真實(shí)性,并為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施提供方法學(xué)參考。1照試驗(yàn)設(shè)計(jì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具是在Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的基礎(chǔ)上發(fā)展而來,其差異主要來自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在設(shè)計(jì)方面的不同。SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具共包括10個(gè)條目,偏倚類型包括選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、失訪偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚,與Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具一致,但涉及領(lǐng)域略有不同,其中條目2、4、5、6、7為在Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的基礎(chǔ)上修改或新增的條目。詳見表1。2風(fēng)險(xiǎn)管理責(zé)任評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)性SYRCLE偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具中10個(gè)條目的評(píng)估結(jié)果最終以“是”、“否”和“不確定”表示,其中“是”代表低風(fēng)險(xiǎn)偏倚,“否”代表高風(fēng)險(xiǎn)偏倚,“不確定”代表不確定風(fēng)險(xiǎn)偏倚,其具體評(píng)價(jià)細(xì)則詳見表2。3syrr動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的主要意義SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具是在Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的基礎(chǔ)上建立的,適用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估,其中條目1、3、8、9、10與Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)應(yīng)的條目完全一致,條目5和7在原Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的基礎(chǔ)上進(jìn)行了一定的修改,條目2、4、6為新增條目。在SYRCLE的10個(gè)評(píng)估條目中,動(dòng)物安置隨機(jī)化是一個(gè)全新的條目。不同于RCT,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)于動(dòng)物的安置方式,如不同光照和溫度等均會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生重要影響。就光照條件和強(qiáng)度等的影響,已有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn),如架子頂端的籠子所接受的光照強(qiáng)度是架子底端的4倍,光照強(qiáng)度的輕微改變會(huì)對(duì)動(dòng)物生殖和行為產(chǎn)生影響和改變等。此外,溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的影響亦體現(xiàn)在,如細(xì)微的溫度變化對(duì)動(dòng)物的代謝率和毒性的影響,同一個(gè)支架不同高度上的籠子內(nèi)的溫度不同(通常架子頂端會(huì)比低端高5℃),不同的高度對(duì)動(dòng)物房的影響(如1.5米高處動(dòng)物房的溫度比0.5米處的要高3~4℃)等方面。另一方面,若動(dòng)物未隨機(jī)安置,研究人員可能會(huì)預(yù)見各組動(dòng)物的行為表現(xiàn),從而產(chǎn)生實(shí)施偏倚。另外,由于多數(shù)生物存在晝夜節(jié)律現(xiàn)象,如類脂(化合)物代謝作用、神經(jīng)遞質(zhì)水平、藥代動(dòng)力學(xué)等的影響均會(huì)使動(dòng)物的周期/晝夜節(jié)律發(fā)生變化,若在對(duì)結(jié)果進(jìn)行測(cè)量時(shí)未采用隨機(jī)化的方法,而僅在某一個(gè)時(shí)間段對(duì)樣本進(jìn)行測(cè)量和評(píng)價(jià),則可能產(chǎn)生測(cè)量偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。因此,SYRCLE特別將動(dòng)物的隨機(jī)安置和隨機(jī)性結(jié)果評(píng)估作為影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果內(nèi)在真實(shí)性的重要因素,列入其方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估條目中。此外,雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的樣本相對(duì)臨床試驗(yàn)來說較小,但顯示出的重要基線差異卻很大。因此,SYRCLE亦將基線特征列為評(píng)估選擇性偏倚大小的條目之一,但若能保證序列的充分產(chǎn)生和分配隱藏,則認(rèn)為基線特征具有可比性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,對(duì)于干預(yù)實(shí)施和結(jié)果測(cè)量階段盲法的應(yīng)用亦有別于RCT,盡管不需要對(duì)動(dòng)物施盲,但由于在干預(yù)實(shí)施過程中,大部分研究者又同為動(dòng)物飼養(yǎng)者,因此,若未對(duì)動(dòng)物飼養(yǎng)者施盲,則可能會(huì)導(dǎo)致其預(yù)期實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生主觀偏倚。為此,Hooijmans等還特別在文中舉例說明對(duì)動(dòng)物飼養(yǎng)者施盲的重要性,例如:若動(dòng)物飼養(yǎng)者知道某個(gè)藥物會(huì)造成癲癇性發(fā)作或使尿量增加,他們就可能對(duì)經(jīng)常接受該藥物組別中的動(dòng)物進(jìn)行處理或清理籠子,動(dòng)物由此產(chǎn)生的行為變化將會(huì)影響研究結(jié)果。此外,在結(jié)果測(cè)量過程中對(duì)結(jié)局測(cè)量者施盲,也是同樣的道理。因此,SYRCLE特別將對(duì)動(dòng)物飼養(yǎng)者和結(jié)局測(cè)量者施盲作為重要的評(píng)估條目。盡管目前尚無動(dòng)物實(shí)驗(yàn)注冊(cè)中心或訪問查詢研究計(jì)劃書的公開數(shù)據(jù)庫(kù),但SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具依然將選擇性結(jié)果報(bào)告作為其條目之一,且其含義與Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具完全一致。而且,其也希望借此推動(dòng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)注冊(cè)中心的建立,以提高研究質(zhì)量,促進(jìn)研究過程的透明化。另外,對(duì)于具體評(píng)價(jià)細(xì)則相關(guān)度的把握,取決于具體實(shí)驗(yàn),評(píng)論者需自己判斷上述哪些條目會(huì)對(duì)具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成偏倚,并對(duì)這些條目作出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。至今雖已有多個(gè)評(píng)估工具用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià),但SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具是目前唯一專門