急性冠狀動脈綜合征患者強化他汀治療專家共識他汀安全性解讀課件

?急性冠脈綜合征患者強化他汀治療專家共識?

——他汀平安性解讀講者單位?共識?推薦ACS患者需全程強化他汀治療急診室/入院后/PCI術(shù)前：立即啟動大劑量他汀治療，如阿托伐他汀80mg/d住院期間：無論基線膽固醇水平，維持大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d所有ACS患者〔包括急診PCI、擇期PCI和藥物治療者〕入院后24h內(nèi)檢測血脂水平出院后：3-6個月內(nèi)：相對大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d長期：門診隨訪，注意LDL-C達標(biāo)[<1.8mmol/L(70mg/dl)或降幅>50%]ACS全程強化他汀治療的平安性如何？2021薈萃分析，評估強化他汀的療效和平安性入選2007年7月前發(fā)表的7項隨機對照研究，共入選29,395名患者。這些研究均使用不同強度的他汀治療使用隨機效果模型進行池數(shù)據(jù)分析，比較不同強度他汀治療的療效和平安性CMAJ2021;178(5):576-84結(jié)果，強化他汀治療與低強度他汀治療相比顯著降低了ACS和慢性CAD患者的冠脈事件CMAJ2021;178(5):576-84-17%(OR0.83,95%CI0.77–0.91)強化他汀治療與低強度他汀治療相比：

總體平安性良好CMAJ2021;178(5):576-84事件風(fēng)險（OR）（95%CI）（0.90-2.06)（0.29-3.24)（1.55-2.67)（0.11-32.13)（0.76-0.83)（0.98-1.63)（1.06-1.42)（0.85-0.99)（2.30-7.44)（0.98-1.83)?共識?強調(diào)：強化他汀治療

總體平安性良好，但針對不同個體應(yīng)區(qū)別考慮已有循證證據(jù)顯示ACS患者強化他汀治療總體平安性良好，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險。但對不同個體強化他汀治療應(yīng)考慮肝臟、腎臟、肌肉等諸多方面的副作用肝臟平安性?共識?對肝臟平安性的推薦不建議常規(guī)定期檢測肝酶轉(zhuǎn)氨酶<3ⅹULN的升高不應(yīng)視為是他汀治療的禁忌證如果轉(zhuǎn)氨酶>3ⅹULN，應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌癥。但已有嚴(yán)重急性肝損傷或活動性肝炎患者應(yīng)該慎重評價獲益與風(fēng)險的關(guān)系。他汀類肝臟不良事件：

主要表現(xiàn)為肝酶升高，但發(fā)生率低肝酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%(臨床試驗結(jié)果)>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C他汀治療引起的肝衰竭病例罕見〔發(fā)生風(fēng)險：1例/每百萬患者年,與普通人群相似〕他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸良好AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C他汀相關(guān)肝酶異常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報道使用大劑量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美國脂質(zhì)學(xué)會(NLA)他汀安全性評估工作組：“只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無膽紅素升高時，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。

某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因不明，可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動力學(xué)效應(yīng)?！眴渭兏蚊干?，不代表肝臟損傷2021年2月FDA聲明：

他汀治療者不需要常規(guī)周期性檢測肝酶Labelshavebeenrevisedtoremovetheneedforroutineperiodicmonitoringofliverenzymesinpatientstakingstatins.Thelabelsnowrecommendthatliverenzymetestsshouldbeperformedbeforestartingstatintherapyandasclinicallyindicatedthereafter.FDAhasconcludedthatseriousliverinjurywithstatinsisrareandunpredictableinindividualpatients,andthatroutineperiodicmonitoringofliverenzymesdoesnotappeartobeeffectiveindetectingorpreventingseriousliverinjury.產(chǎn)品說明書中取消“他汀治療者常規(guī)周期性檢測肝酶〞現(xiàn)在的產(chǎn)品說明書推薦：在開始他汀治療前或臨床出現(xiàn)肝損傷指征時檢測肝酶FDA得出結(jié)論：他汀引起的嚴(yán)重肝損傷罕見且不可預(yù)測，常規(guī)周期性檢測肝酶對于發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷沒有意義2021ESC年會公布IDEAL肝功能亞組分析

評估基線ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治療的影響IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基線ALT記錄其中7782(87.8%)例ALT正常，1081(12.2%)例ALT高于正常上限評估基線ALT升高者強化阿托伐他汀治療與ALT正常者相比，對主要CV事件的影響〔包括CHD死亡、非致死性MI、心跳驟停復(fù)蘇或卒中〕EuropeanHeartJournal(2021)34(AbstractSupplement),134IntJCardiol(2021),:///10.1016/j.ijcard.2021.06.024 結(jié)果：基線ALT增高的患者與ALT正常者相比，

強化阿托伐他汀治療獲益更多EuropeanHeartJournal(2021)34(AbstractSupplement),134 結(jié)論：對于高?；颊?，基線肝酶輕微升高不是強化他汀治療的障礙非酒精性脂肪肝、慢性肝病

不是他汀治療的禁忌癥AccordingtotheExpertLiverPanel,patientswithchronicliverdisease,nonalcoholicfattyliverdisease,ornonalcoholicsteatohepatitismaysafelyreceivestatintherapy.依據(jù)肝臟專家組建議，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以平安使用他汀治療美國脂質(zhì)學(xué)會(NLA)他汀平安性評估工作組：Recommendations30.GiventhelackofevidencetoshowthatpatientswithNAFLDandNASHareatincreasedriskforseriousdrug-inducedliverinjuryfromstatins,statinscanbeusedtotreatdyslipidemiainpatientswithNAFLDandNASH.(Strength–1,Quality–B) 由于缺乏NAFLD和NASH患者使用他汀治療引起嚴(yán)重藥物性肝損傷風(fēng)險增加的證據(jù)，他汀類藥物可用于NAFLD和NASH患者治療脂質(zhì)異?！餐扑]強度-1，證據(jù)質(zhì)量-B〕2021美國胃腸協(xié)會NAFLD診斷和管理指南AmJCardiol2006;97[suppl]:89C–94CAmJGastroenterol2021;107:811–826;肌肉平安性?共識?對他汀肌肉平安性的推薦不同他汀的嚴(yán)重肌肉不良事件發(fā)生率存在差異，但總體發(fā)生率低。無病癥的輕度肌酸激酶〔CK〕升高常見，因此，服用他汀后不建議常規(guī)監(jiān)測CK水平，除非患者出現(xiàn)肌肉病癥，如肌痛、肌無力等。一旦患者出現(xiàn)肌肉病癥并伴CK>5ⅹULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療?；貞浶苑治鲲@示高劑量舒降之〔辛伐他汀〕增加肌損害風(fēng)險，臨床應(yīng)慎用。他汀治療發(fā)生嚴(yán)重肌肉不良事件的病例罕見肌肉不良事件高于安慰劑的發(fā)生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎

(肌肉癥狀+CK升高)0.005%橫紋肌溶解

(肌肉癥狀+CK>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿)0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C他汀引起肌病原因不明，可能與以下因素有關(guān)患者因素（肌病易感）老年過量運動體重過低過量飲酒等遺傳變異（SLCO1B1基因、CYP酶系統(tǒng)、CoQ10酶等）……他汀藥物因素他汀藥代動力學(xué)他汀與其他藥物相互作用……Statin-inducedmyopathy:areviewandupdate.ExpertOpin.DrugSaf.[EarlyOnline]不同他汀肌肉平安性存在差異，

但總體發(fā)生率低2021FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析

匯總2百萬不良事件報告數(shù)據(jù)客觀評估他汀肌肉腎臟平安性基于2004—2021年FDA不良事件報告數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，對四種他汀肌肉和腎臟平安性進行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀評估方法：使用權(quán)威藥物主動監(jiān)視工具定量測定藥物不良事件信號，包括不良事件報告率比例〔PRR〕、報告比值比〔POR〕、IC值、幾何平均數(shù)〔EBGM〕評估終點：肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高；腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加結(jié)果：同樣發(fā)現(xiàn)他汀肌肉平安性存在差異PRR瑞舒伐他汀與肌痛強相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強相關(guān)阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件風(fēng)險相對較低研究顯示，

阿托伐他汀80mg肌肉平安性與10mg相當(dāng)入選49項阿托伐他汀研究，共14,236名患者的平安性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不良反響、肌肉、肝臟、腎臟方面的平安性AmJCardiol2006;97:61–67肌痛發(fā)生率〔%〕(n=7258)(n=4798)腎臟平安性?共識?對腎臟平安性的推薦他汀在腎臟平安性方面存在異質(zhì)性腎功能良好的患者使用他汀是平安的估算腎小球濾過率〔eGFR〕<30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀時均需調(diào)整劑量，禁用瑞舒伐他汀2021中國慢性腎臟病〔CKD〕調(diào)查：

CKD已成為中國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題平均每100個成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知曉，9人不知曉LuxiaZhang,etal.Lancet2021;379:815–822回憶性分析顯示：ACS患者極易合并CKD霍勇,何華.北京大學(xué)學(xué)報;2007,39(6):624-629腎功能不全〔以MDRD方程估算GRF〕腎功能正常62.6％37.4％回憶性分析，入選3589名接受過介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時行造影前血清肌酐水平，運用簡化MDRD方程對所有患者估算腎小球濾過率〔eGRF〕ACS患者應(yīng)謹(jǐn)防使用對腎臟有損害的藥物，否那么會雪上加霜！2021ESC年會最新報告：評估CKD患者PCI術(shù)后

阿托伐他汀vs.瑞舒伐他汀治療對腎臟的影響日本研究，入選61例存在CKD的ACS-PCI患者，術(shù)后先給予瑞舒伐他汀〔劑量3.1+1.1mg〕治療6個月以上，后給予阿托伐他汀〔劑量8.5+2.3mg〕治療6個月，確保兩治療組LDL-C水平均控制在100mg/dl以下評估指標(biāo)：eGFR、白蛋白尿、NAG〔早期腎損傷指標(biāo)〕、β2M〔評估腎小管重吸收功能〕和hs-CRP EuropeanHeartJournal(2021)34(AbstractSupplement),134 NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶；β2M：β2微球蛋白結(jié)果：各治療6個月，阿托伐他汀較瑞舒伐他汀

更好改善白蛋白尿，恢復(fù)腎小管功能EuropeanHeartJournal(2021)34(AbstractSupplement),134 尿白蛋白水平mg/gCrP<0.05NAG水平IU/gCrP<0.05NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶；β2M：β2微球蛋白β2M水平ug/gCrP<0.0531Alsheikh-AliAA,etal.Circulation.2005;111:3051-3057.報告的主要終點不良事件/百萬處方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀與瑞舒伐他汀相比P<0.001主要終點不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰報告的主要終點不良事件/百萬處方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥?與瑞舒伐他汀相比P<0.001立普妥vs瑞舒伐他汀

------強大的平安性32評估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對進展性腎病合并糖尿病患者腎臟的影響評估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對進展性腎病無糖尿病患者腎臟的影響2021年6月底，第47屆歐洲透析和移植大會公布了PLANET1及PLANET2的研究結(jié)果，PLANET研究基金來自于阿斯利康公司PLANETⅠPLANETⅡ2021來自PLANET研究的最新數(shù)據(jù)：

探索瑞舒伐他汀對有腎損害患者腎臟的影響33尿蛋白排泄情況瑞舒伐他汀10/10mg(n=118)瑞舒伐他汀20/40mg(n=124)阿托伐他汀

40/80mg(n=111)52周尿蛋白/肌酐的改變(%)P值<5%*NS<5%*NS?12.6%?0.033

尿蛋白排泄情況瑞舒伐他汀10/10mg(n=70)瑞舒伐他汀20/40mg(n=87)阿托伐他汀

40/80mg(n=80)

52周尿蛋白/肌酐的改變(%)P值<10%*NS<10%*NS?24.6%?0.003*未特別說明改變是增加還是下降?P=0.02,?P=0.01vs瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg有效減少腎病患者的尿蛋白，

瑞舒伐他汀40mg未有顯著變化PLANET1：進展性腎病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：進展性腎病無糖尿病患者eGFR34腎病患者中，阿托伐他汀40/80mg組eGFR下降不顯著，

瑞舒伐他汀組eGFR明顯下降52周eGFR改變(mL/min)P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-8-6-4-20瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mgeGFR的改變(mL/min)*P0.03,?P=NSvs基線-2.71?-3.30*-1.74?-4-3-2-1012瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg52周PLANET1：進展性腎病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：進展性腎病無糖尿病患者eGFR35MedScape：“在保護腎臟和延緩腎功能損害方面，阿托伐他汀80mg/日明顯優(yōu)于瑞舒伐他汀40mg/日〞PLANETI,II結(jié)果引起廣泛關(guān)注各他汀產(chǎn)品說明書中對CKD患者的使用說明各他汀產(chǎn)品說明書中對腎功能不全患者的使用說明立普妥?1腎功能不全患者無需調(diào)整劑量辛伐他汀2

輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為5mg，并密切監(jiān)測瑞舒伐他汀3輕、中度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量重度腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）的患者禁用本品所有劑量GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.NKF指南：CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議其他平安性1.新發(fā)糖尿病——?共識?推薦他汀治療輕微增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險但他汀治療的心血管獲益遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病風(fēng)險，因此，無需改變現(xiàn)有的治療推薦對于空腹血糖受損或合并代謝綜合征的患者，建議在使用他汀類藥物時可考慮血糖水平的監(jiān)測2.新發(fā)腫瘤——?共識?推薦他汀與新發(fā)腫瘤的關(guān)系尚未確定?？傮w他汀類藥物治療并未增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險3.亞洲人群平安性——?共識?推薦有關(guān)研究比較有限，但最新的回憶性分析顯示，在亞洲人群，阿托伐他汀10-80mgqd均具有良好的平安性，這與歐美患者相當(dāng)阿托伐他汀10-80