混合型高脂血癥的治療

混合型血脂異常的治療1編輯pptPatientTypePercentageTC

單純高膽固醇血癥20％TC

TG

混合型高脂血癥37％TG

單純高甘油三酯血癥31％HDL低高密度脂蛋白血癥12％n=225血脂異?；颊弑壤八幬锸褂们闆r－

第二次中國臨床血脂控制達(dá)標(biāo)率及影響因素多中心協(xié)作研究2004－20062004年1月1日至2006年2月28日間21家省部級(jí)醫(yī)院2094例服用調(diào)脂藥物的患者，57％有膽固醇升高，15％無血脂異常，68％合并冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化性疾病,32%有糖尿病2編輯ppt降脂藥選用情況單用他汀 84％單用貝特 9％煙酸 3％其他 2%聯(lián)合 3％3編輯ppt

甘油三酯和冠心病甘油三酯和冠心病的危險(xiǎn):在29項(xiàng)前瞻性研究共262525名參與者中，有10158例患冠心病Sarwaretal.,Circulation,Volume115(4).January30,2007.450-458方法在不同人群根底上進(jìn)行的2個(gè)獨(dú)立的巢式病例對(duì)照研究的比較以及另外27項(xiàng)在西方總體人群中進(jìn)行的前瞻性研究的最新薈萃分析4編輯ppt對(duì)數(shù)項(xiàng)已經(jīng)確立的危險(xiǎn)因子〔如高密度脂蛋白膽固醇等〕的基線值進(jìn)行修正，以減弱其影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病修正后的優(yōu)勢(shì)比是 -Reykjavik研究：1.76(95%CI,1.39到2.21) -EPIC-Norfolk研究中甘油三酯對(duì)數(shù)值區(qū)間上1/3與下1/3個(gè)體的比較：1.57(95%CI,1.10到2.24)Sarwaretal.,Circulation,Volume115(4).January30,2007.450-458

甘油三酯和冠心病5編輯ppt一項(xiàng)最新的薈萃分析也得到相似的結(jié)果(修正后的優(yōu)勢(shì)比,

1.72(95%CI,1.56到1.90)，結(jié)論：甘油三酯水平是獨(dú)立于HDL-C之外的冠心病危險(xiǎn)因素6編輯ppt非空腹甘油三酯水平是心肌梗死及死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素女性心肌堵塞缺血性心臟病死亡男性心肌堵塞死亡缺血性心臟病年齡校正年齡及HDL膽固醇校正b多因素校正cHR(95%CI)a1.46(1.34-1.59)1.30(1.22-1.40)1.26(1.20-1.32)1.18(1.13-1.23)1.14(1.10-1.19)1.10(1.06-1.13)1.41(1.26-1.57)1.25(1.14-1.37)1.18(1.11-1.26)1.16(1.10-1.22)1.12(1.07-1.18)1.10(1.06-1.15)1.20(1.05-1.37)1.10(0.99-1.21)1.18(1.10-1.27)1.04(0.98-1.11)1.00(0.95-1.06)1.08(1.03-1.13)a以非空腹甘油三酯的連續(xù)級(jí)別為根底bHDL分別在1981-1983，1991-1994及2001-2003檢測(cè)；HDL膽固醇并未在1976-1978年檢測(cè)c多因素校正包括年齡、總膽固醇、肥胖指數(shù)、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、靜坐生活方式、降脂治療，對(duì)于女性還包括絕經(jīng)情況及內(nèi)分泌治療JAMA,July18,2007-Vol298,No.37編輯ppt混合型高脂血癥〔TC/TG升高〕：小而密的LDL顆粒增加正常血脂混合型高血脂在總LDL量中的比例8編輯pptLDL顆粒大小與CHD發(fā)生率相關(guān)

TheStanfordFive-CityProject即使在包括吸煙，non-HDL膽固醇，收縮壓，TG，HDL－C及BMI等變量的逐步條件性邏輯回歸模型中，LDL顆粒大小仍具有較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性GardnerCDetal,JAmMedAssoc1996;276:875-881LDL顆粒直徑在CHD患者和對(duì)照組中的分布9編輯ppt在糖尿病患者中〞正常〞LDL-C水平可能會(huì)有誤導(dǎo)作用

小的LDL-C顆粒具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用糖尿病LDL顆粒然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:“正常〞LDL-C水平非糖尿病LDL顆粒LDL顆粒數(shù)量apoB的濃度低冠心病的危險(xiǎn)高含更多apoB的sLDLAdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.

apoBLDL-C10編輯pptPROCAM研究：甘油三酯vsLDL-C不同LDL-c和TG的CHD危險(xiǎn)TG升高使所有LDL-c水平的危險(xiǎn)都增加<130<3.4130-1593.4-4.1160-1894.2-4.8>190>4.9LDL-膽固醇(mg/dl,mmol/L)300250200150100500CHD例/8年內(nèi)1,000例TG<200mg/dl(2.3mmol/L)TG≥200mg/dl(2.3mmol/L)AdaptedfromG.Assman.etalEurHeartJ,Vol.19,supplA199811編輯ppt高甘油三酯血癥HDL-C水平低下小而密LDL顆粒增多常見的致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂譜常見于糖尿病和代謝綜合征12編輯pptFIELD研究結(jié)果：主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)結(jié)果相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降*(95%CI)p-值主要終點(diǎn)(CHD事件)未調(diào)整

11%(-5到25)0.16調(diào)整他汀類使用**

19%(4到32)0.01次要終點(diǎn)(總CVD事件)未調(diào)整11%(1到20)

0.035調(diào)整他汀類使用**15%(5到24)

0.004* 非諾貝特與撫慰劑比較** 非隨機(jī)比較調(diào)整研究中的他汀類使用FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-6113編輯pptLancet.2005;366:1849–1861FIELD一級(jí)預(yù)防病人亞組分析結(jié)果:(n=9795)-11%-25-20-15-10-505總的冠心病事件(n=7664)-25%一級(jí)預(yù)防相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),%p=0.014p=ns以前沒有心血管疾病的病人的CHD事件(n=9795)-11%-25-20-15-10-505總的CHD事件(n=7664)-19%一級(jí)預(yù)防RelativeRisk,%p=0.004p=0.035以前無心血管疾病的病人的CVD事件14編輯ppt-15%-12%-10%-11%-26%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%低HDL-cTG>1.69mmol/L腰圍增加BP升高低HDL-c+TG>2.25mmol/LCVD危險(xiǎn)下降(%)FIELD代謝綜合征亞組分析:

非諾貝特使顯著血脂異常的高?；颊逤VD事件風(fēng)險(xiǎn)下降更多低HDL-c＋TG≥2.25mmol/L

患者CVD*下降達(dá)26%(p<0.01)低HDL

＋TG>2.25mmol/L

患者NNT=23低HDL定義為：男性<1.03mmol/L

女性<1.28mmol/LFIELDstudyInvestigators.AHA2007.07-SS-A-17414-AHA*亞組分析的主要終點(diǎn)p=0.02p=0.07p=0.13p=0.06p=0.0115編輯ppt需要激光治療視網(wǎng)膜病變“在非諾貝特組這一作用無法用HbA1c的變化或合并用藥或血壓的輕度降低解釋〞P=0.0003-30%FIELD研究結(jié)果：微血管疾病視網(wǎng)膜病變FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-6116編輯pptFIELD:顯著的臨床益處危險(xiǎn)性下降P=0.01P=0.035P=0.003P=0.04P=0.011P=0.0003P<0.002-40%-35%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%非致死性MI血管重建ACS截肢激光治療眼鏡尿白蛋白CVD17編輯ppt貝特類調(diào)脂藥物臨床研究總結(jié)

顯示對(duì)高TG,低HDL-C或2型糖尿病，代謝綜合征特征的人群有特效，能顯著降低其過高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

18編輯ppt聯(lián)合調(diào)脂治療優(yōu)勢(shì)19編輯ppt聯(lián)合調(diào)脂藥物應(yīng)用的形式降低LDL-C的附加作用

他汀類+膽酸螯合劑(BAS)

他汀類+膽固醇吸收抑制劑依折麥布(ezetimibe)降低顯著升高的TG

貝特類+煙酸貝特類或煙酸+魚油貝特類+煙酸+魚油混合性血脂異常的治療作用他汀類+貝特類或煙酸

BAS/依折麥布+貝特類或煙酸20編輯ppt貝特/他汀聯(lián)合治療的根底他汀類通過肝LDL受體介導(dǎo)的過程減少致動(dòng)脈粥樣硬化(包含apoB)脂蛋白粒子的數(shù)量。貝特類通過PPARα介導(dǎo)的去除增加〔提高LPL活性、降低apoCIII〕,減少富含甘油三酯脂蛋白和餐后脂血癥，增加LDL顆粒的大小貝特/他汀都能減少肝VLDL的產(chǎn)生和增加apoAI的產(chǎn)生。21編輯ppt降低LDL-C

降低富含甘油三酯的脂蛋白升高HDL-C降低餐后血脂改善LDL大小的特性預(yù)防脂蛋白氧化他汀貝特++++++

++++++++++++

FarnierM.AmJCardiovascDrugs2003;3:169-78他汀和貝特的調(diào)脂疊加作用22編輯ppt對(duì)脂蛋白代謝的作用

HDL-C18%

TG35%

LDL-C35-40%

LDL

小而低密度

斑塊穩(wěn)定性他汀和非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用LDL水平LDL質(zhì)量23編輯ppt阿托伐他汀/非諾貝特

在2型糖尿病伴血脂異常病人中的作用自基線到24周的變化〔%〕Athyrosetal.DiabetesCare2002;25:1198-202-40-31-309-15-16-4116-46-37-5022-60-40-20020LDL-CTCTGHDL-C阿托伐他汀20mg(n=40)非諾貝特200mg(n=40)阿托伐他汀

20mg+非諾貝特

200mg(n=40)*：與基線期比較p<0.0001?：與單藥治療比較p<0.05?：與阿托伐他汀比較p<0.05**?**?*?24編輯pptSAFARI試驗(yàn)：辛伐他汀加非諾貝特對(duì)混合型高脂血癥的療效和耐受性Grundyetal.AmJCardiol2005;95:462-8在618名伴高脂血癥患者(TG150-500mg/dl,LDL-cholesterol>130mg/dl)中的18周,雙盲,隨機(jī)研究*p<0.001基線43449.718.6HDL-C-24.1-49.1VLDL-C基線227234-20.1-43TG基線213213-26.1-35.3非-HDL-C基線162163-25.8-31.2LDL-C自基線的變化〔%〕-50-40-30-20-1001020辛伐他汀20mg(n=207)辛伐他汀

20mg+非諾貝特160mg(n=411)25編輯ppt辛伐他汀+非諾貝特療效顯著優(yōu)于辛伐他汀單藥治療

-

平均LDL-C水平更明顯下降20%

-

甘油三酯水平明顯下降114%

-

HDL-C水平明顯提高92%AdaptedfromGrundyetal2005.SAFARI試驗(yàn)：聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單藥治療辛伐他汀20mg(n=207)辛伐他汀20mg+非諾貝特160mg(n=411)*P

＜

0.001自基線后的變化〔%〕20-20-10010-30-40-50-20.1TG-43*LDL-C-31.2*-25.8HDL-C18.6*9.726編輯pptSAFARI試驗(yàn):對(duì)LDL顆粒亞組的作用總LDL-C比例Grundyetal.AmJCardiol2005;95:462-86.36.9n=6182組間具有顯著性差異(p<0.001)9.228.718.639.372.232.181.681.00%20%40%60%80%100%基線12周基線12周12.112.1聯(lián)合治療單藥治療AABBA(較大,疏松)AB(中間〕B(小,致密〕AABB27編輯ppt聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及平安性觀察〔中國〕目的：探討聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥的臨床療效及平安性。

方法：共入選221例混合性高脂血癥患者，隨機(jī)分入辛伐他汀組〔10mg/d，n=72〕非諾貝特組〔200mg/d，n=68〕聯(lián)合治療組〔辛伐他汀10mg/d+非諾貝特200mg/d，n=81〕療程均為6個(gè)月中華心血管病雜志2005年2月第33卷第2期28編輯pptLDL-CTCHDL-CTG6個(gè)月水平的變化百分比〔%〕

辛伐他汀組10mg(n=72)

非諾貝特組200mg(n=68)

非諾貝特200mg＋辛伐他汀

10mg

(n=81)

* p<0.001與撫慰劑比較-56聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及平安性觀察〔中國〕－結(jié)果聯(lián)合治療組不良反響的發(fā)生率和單藥治療組相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔P值均大于0.05〕中華心血管病雜志2005年2月第33卷第2期29編輯ppt貝特/非諾貝特〔200mg/d〕與小劑量辛伐他汀〔10mg/d〕聯(lián)合治療可以更全面地改善混合性高脂血癥患者的血脂異常，較單藥治療更有效，具有良好的平安性和耐受性。謹(jǐn)慎使用非諾貝特-他汀聯(lián)合治療，與單藥治療相比可提高獲益聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及平安性觀察〔中國〕－結(jié)論30編輯ppt

ACCORD工程中唯一的撫慰劑對(duì)照、雙盲研究組5,518例2型糖尿病患者平均隨訪4.7年辛伐他汀20-40mg+撫慰劑

(n=2,753)辛伐他汀

20-40mg+非諾貝特

160mg**

(n=2,765)GinsbergHNetal.AmJCardiol2007;99(12A):56i-67i.ACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2021.Epub.根據(jù)患者LDL-C水平與心血管疾病病史*生物效價(jià)與微?；?00mg或納米晶體145mg相同.

對(duì)腎小球?yàn)V過率為

30-50mL/min/1.73m2

的患者，非諾貝特用量降低至正常量的1/3第1個(gè)月辛伐他汀

20-40mg*ACCORDLipid31編輯pptNEnglJMed2021;March14,onlineT.CholTGHDL-CLDL-C-8.7%-22%LIPIDarm32編輯ppt伴有TG升高與HDL-C降低的患者主要心血管事件降低了31%對(duì)血脂異常患者(TG≥204mg/dLandHDL-C≤34mg/dL)的亞組分析顯示：非諾貝特降低了主要心血管事件*ACCORDLipid治療20例患者5年可預(yù)防一個(gè)事件(NNT=20)31%RRRRRR:相對(duì)危險(xiǎn)降低HR0.69,ARR4.95%ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2021.Epub.*主要心血管事件：心血管死、非致死性心梗與非致死性腦卒中ARR:絕對(duì)危險(xiǎn)降低17.32%12.37%33編輯ppt不良事件例數(shù)(%)辛伐他汀+非諾貝特(n=2,765)辛伐他汀+安慰劑(n=2,753)P值不明原因的嚴(yán)重肌肉疼痛不管肌酸激酶水平如何1110(40%)1115(41%)0.81伴肌酸激酶>5倍正常上限7(0.3)8(0.3)0.79伴肌酸激酶>10倍正常上限1(0.04%)2(0.07%)0.56非低血糖的其它嚴(yán)重不良事件54(2.0%)43(1.6%)0.27任何肌病/肌炎/橫紋肌溶解嚴(yán)重不良事件4(0.1%)4(0.1%)1.00任何肝炎嚴(yán)重不良事件3(0.1%)0(0.0%)0.18任何由血脂治療導(dǎo)致的其它嚴(yán)重不良事件27(1.0%)19(0.7%)0.24ACCORD血脂試驗(yàn)：隨訪期間嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率組間無差異ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2021.Epub.34編輯ppt檢查項(xiàng)目例數(shù)(%)辛伐他汀+非諾貝特(n=2,765)辛伐他汀+安慰劑(n=2,753)P值谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>3倍正常上限52(1.9%)40(1.5%)0.21谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>5倍正常上限16(0.6%)6(0.2%)0.03肌酸激酶(CK)>5倍正常上限51(1.9%)59(2.2%)0.43肌酸激酶(CK)>10倍正常上限10(0.4%)9(0.3%)0.83ACCORD血脂試驗(yàn)：隨訪期間實(shí)驗(yàn)室檢查135編輯ppt他汀-貝特聯(lián)合治療:平安性考慮KasteleinJJP.AmJCardiol2005;96(suppl):20K-7K吉非貝齊/他汀藥物相互作用

初始緣于CYP450途徑的抑制