烏苯美司的抗腫瘤作用及臨床應(yīng)用

烏苯美司的抗腫瘤作用及臨床應(yīng)用

烏苯二氮（ubenimex，白世欣）是1976年日本科學(xué)家從橄欖樹(shù)栽培系中分離得到的一種低分子二氮化合物?；瘜W(xué)名為N-[(2S,3R)-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸。具有抑制腫瘤細(xì)胞表面氨基肽酶B、N和亮氨酸氨基肽酶作用,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和促進(jìn)宿主細(xì)胞免疫功能,增強(qiáng)抗癌作用的雙重功能。1987年作為具有免疫調(diào)節(jié)功能的抗癌新藥在日本正式上市。國(guó)內(nèi)由四川抗生素工業(yè)研究所研制成功,浙江康裕制藥有限公司生產(chǎn),為國(guó)家二類(lèi)新藥,商品名百士欣,已于1998年上市?，F(xiàn)綜述其對(duì)實(shí)體腫瘤的研究和臨床應(yīng)用。1百士欣的藥敏試驗(yàn)Ebihara等報(bào)告百士欣對(duì)甲基硝基亞硝基胍(MNNG)誘導(dǎo)鼠胃癌的作用,百士欣治療分兩組:一組百士欣0.5mg/kg,腹腔內(nèi)注射,每周2次,共84周,與MNNG同時(shí)始用;另一組在給予MNNG36周后開(kāi)始給百士欣,與前組劑量、用法相同,共49周。84周時(shí)百士欣組腫瘤大小占對(duì)照組的21%和19.2%。百士欣49周治療組自然殺傷細(xì)胞活力顯著增加。Iwahashi等研究了胃癌細(xì)胞株應(yīng)用百士欣后對(duì)淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)的敏感性,結(jié)果表明百士欣提高了LAK對(duì)胃癌細(xì)胞的敏感性。Hottori報(bào)告對(duì)手術(shù)后的胃癌患者進(jìn)行百士欣加喃氟啶治療和單純喃氟啶治療的對(duì)比試驗(yàn)。漿膜浸潤(rùn)陽(yáng)性百士欣組29例,對(duì)照組24例,7年生存率分別為48.3%和13.3%(P<0.05);Ⅲ、Ⅳ期胃癌百士欣組與對(duì)照組分別為27例與26例,7年生存率分別為48.2%與18.5%(P<0.05)。2兩組患者生存期間比較李炳生報(bào)告,在一組可評(píng)價(jià)的281例食管癌中,手術(shù)切除組術(shù)后輔以百士欣治療(59例)與對(duì)照組單純手術(shù)治療(86例)對(duì)比,隨訪(fǎng)至29個(gè)月,百士欣組生存期有延長(zhǎng)傾向(P=0.076);術(shù)前應(yīng)用放療加百士欣(15例)與放療對(duì)照組(24例)比較,百士欣組原發(fā)灶縮小明顯(P<0.05),術(shù)后繼續(xù)以百士欣治療則生存期延長(zhǎng)(P=0.01)。3大鼠聯(lián)合治療的織學(xué)檢查Abe等報(bào)告百士欣與博萊霉素聯(lián)合對(duì)鼠腹水肝癌細(xì)胞株AH66的生物學(xué)作用進(jìn)行研究,指出兩者聯(lián)合有強(qiáng)烈的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用,且為組織學(xué)檢查所證實(shí),聯(lián)合治療組與對(duì)照組相比,腫瘤進(jìn)行性壞死區(qū)域增加,周?chē)馨图?xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加。Satoh等在ddx鼠脾細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn),百士欣增加干擾素的分泌,在鼠移植腹水肝癌細(xì)胞株AH130、AH44、AH66應(yīng)用百士欣均能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),延長(zhǎng)荷瘤鼠的生存期。沈煒明報(bào)告以不同劑量百士欣用于小鼠肝癌H22,發(fā)現(xiàn)百士欣呈劑量依賴(lài)性抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)(P<0.05)。4百士欣對(duì)balb/colit細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用的作用Abe等報(bào)告百士欣在鼠的Colon26腺癌同系腫瘤的抗癌作用,百士欣有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng),且在腫瘤移植后1~5天內(nèi)給予百士欣時(shí)作用最強(qiáng)。但對(duì)Colon26腺癌細(xì)胞株無(wú)抑制作用。荷瘤鼠應(yīng)用百士欣后取其脾細(xì)胞證明能消除腫瘤細(xì)胞。認(rèn)為百士欣對(duì)荷瘤鼠脾細(xì)胞有增強(qiáng)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用力和自然殺傷細(xì)胞活力的作用。百士欣不抑制BALB/Cnu/un鼠的Colon26腫瘤的生長(zhǎng)。由此認(rèn)為百士欣通過(guò)脾細(xì)胞和可能通過(guò)T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用間接地達(dá)到抗Colon26腺癌的作用。Abe等報(bào)道百士欣可增強(qiáng)絲裂霉素-C、5-氟尿嘧啶和順鉑對(duì)BALB/C鼠Colon26腺癌同系實(shí)體腫瘤的抗癌效果。Yamagishi等觀察23例胃腸道腫瘤患者細(xì)胞免疫的變化,發(fā)現(xiàn)與治療前相比,74%、79%的病例Th、Tc細(xì)胞增加。79%病例Ts細(xì)胞降低。56%的病例IL-2受體增加;67%的病例植物血凝素細(xì)胞母細(xì)胞化增加,75%的病例PPD皮試反應(yīng)升高。這些結(jié)果支持百士欣能增加胃腸道腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能。5非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療Ezawa等報(bào)告,在體外百士欣以不同的濃度(0.1μg/ml、1.0μg/ml、10μg/ml、100μg/ml、200μg/ml)作用于非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株ABC-1、RERF-CL-OK、RERF-LE-MS、SQ-S及EBC-1,證實(shí)除對(duì)RERF-LE-MS株腺癌細(xì)胞無(wú)作用外,對(duì)其他4株均有抑制作用,且對(duì)鱗癌的作用尤佳,抑制強(qiáng)度呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性。Mouritzen報(bào)道百士欣用于Ⅰ、Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療,百士欣組227例,對(duì)照組237例。百士欣在手術(shù)前晚開(kāi)始口服(90mg),術(shù)后繼續(xù)服用,每周3次,持續(xù)5年。結(jié)果中位無(wú)病生存期百士欣組1531天,對(duì)照組991天,雖無(wú)顯著差異,但百士欣組超過(guò)37個(gè)月的復(fù)發(fā)和死亡比例較小。且長(zhǎng)期服用未見(jiàn)嚴(yán)重的副作用。Furuse等研究不能手術(shù)切除的進(jìn)展型肺鱗癌中百士欣與化療和放療的聯(lián)合作用。研究組365例,其中258例完成放療后繼之化療;百士欣組和對(duì)照組的50%生存期分別為449天和363天(P=0.0473),有效率為60.9%和50%(P=0.087)。Yasumitsu等報(bào)告153例(鱗癌72例、腺癌66例,其他類(lèi)型肺癌15例)術(shù)后肺癌患者隨機(jī)臨床試驗(yàn)。肺鱗癌百士欣組與對(duì)照組相比生存期有顯著延長(zhǎng)。郝德治等對(duì)50例肺鱗癌進(jìn)行臨床試驗(yàn),百士欣組30mg/d×6月于化療開(kāi)始前1周始用,結(jié)果近期有效率分別為56.7%與33.3%(P>0.05),治療3個(gè)月、6個(gè)月免疫綜合療效試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。試驗(yàn)組6個(gè)月CD4/CD8、IL-2、CD3、CD4淋巴細(xì)胞絕對(duì)值的上升及sIL-2R的下降均較對(duì)照組明顯(P<0.05)。6單純放療時(shí)放療李平等進(jìn)行67例鼻咽癌,40例為放療聯(lián)合百士欣組40例,對(duì)照組27例單純放療。結(jié)果表明,百士欣試驗(yàn)組IL-2、NK細(xì)胞活力,OKT4/T8比值的增加和sIL-2R的下降及免疫綜合療效等各項(xiàng)免疫指標(biāo)的改善較對(duì)照組明顯(P<0.05),提示百士欣可促進(jìn)鼻咽癌患者的宿主細(xì)胞免疫機(jī)能。7百士欣對(duì)3種免疫藥物的作用Blomgren等報(bào)告對(duì)百士欣治療膀胱癌的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn),在局部足量放療后,百士欣組細(xì)胞免疫功能有明顯增強(qiáng),初步結(jié)果指出無(wú)病生存率在百士欣組更明顯。其后的報(bào)道指出百士欣增加膀胱癌患者因放療受損的血淋巴細(xì)胞群免疫功能恢復(fù),百士欣組呈現(xiàn)出對(duì)PHA、PPD反應(yīng)恢復(fù)增加及IgM分泌能力增加。Ozono等報(bào)告百士欣加基礎(chǔ)治療與單純基礎(chǔ)治療比較,治療54例泌尿生殖系腫瘤,百士欣組在CD4/CD8和PPD反應(yīng)的檢測(cè)中與對(duì)照組相比差異有顯著意義,認(rèn)為百士欣可以促進(jìn)腫瘤患者細(xì)胞免疫功能。8m細(xì)胞不同浸漬方法對(duì)腫瘤細(xì)胞數(shù)的影響Yoneda等報(bào)告,百士欣對(duì)人腎細(xì)胞癌SN12M細(xì)胞在浸潤(rùn)過(guò)程對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)酶降解有效應(yīng),可以抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。Ichikawa等報(bào)告百士欣治療20例泌尿系腫瘤患者,結(jié)果12例存活,8例死亡。9誘導(dǎo)肺癌的再分化Okuyama等報(bào)告,在鼠未分化乳腺癌細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用百士欣和性激素或前列腺素D2能誘導(dǎo)癌細(xì)胞的再分化而達(dá)到消滅乳腺癌細(xì)胞。Fujioka等的實(shí)驗(yàn)研究指出百士欣抑制細(xì)胞浸潤(rùn)、增殖的機(jī)制在于百士欣通過(guò)預(yù)先表達(dá)、激活無(wú)功能的E-鈣粘連素的功能來(lái)誘導(dǎo)E-鈣粘連素介導(dǎo)的粘附,抑制乳腺癌細(xì)胞株YMB-S的增殖,加強(qiáng)細(xì)胞間的粘附抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。10細(xì)胞株的用量沈煒明的實(shí)驗(yàn)指出百士欣對(duì)小鼠移植子宮頸癌U14細(xì)胞株有明顯的呈劑量依賴(lài)性的抑制作用。Ueda等認(rèn)為百士欣抑制宮頸癌細(xì)胞的浸潤(rùn)是通過(guò)細(xì)胞產(chǎn)物和對(duì)腫瘤氨基肽酶調(diào)節(jié)的明膠酶A活性的抑制來(lái)實(shí)現(xiàn)的。11百士欣的抑制Ino等研究了氨基肽酶N在人絨毛膜癌細(xì)胞的表達(dá)和抑制其活性對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制,證實(shí)了百士欣的作用。其后,Inoi等用Naucc-4絨毛膜癌異種移植的裸鼠模型研究百士欣的體內(nèi)抗腫瘤活性證實(shí),百士欣在體內(nèi)外抑制Naucc-4絨毛膜癌的生長(zhǎng),并不是通過(guò)激活效應(yīng)細(xì)胞而是直接抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。12惡性黑色素瘤Ikeda等已完成隨機(jī)對(duì)照臨床研究,百士欣組延長(zhǎng)無(wú)病期9~20個(gè)月,延長(zhǎng)生存期10~16月,認(rèn)為在惡性黑色素瘤ⅠB、Ⅱ期患者的治療中,百士欣是一種很有效的藥物。Ota報(bào)告百士欣對(duì)惡性黑色素瘤已進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照免疫治療的研究,無(wú)病期和存活期明顯延長(zhǎng)。Saiki等報(bào)告百士欣體外實(shí)驗(yàn)中抑制B16-BL6黑色素瘤細(xì)胞的侵襲,認(rèn)為是通過(guò)百士欣抑制腫瘤細(xì)胞上的氨基肽酶的作用之故。13百士欣的不良反應(yīng)百士欣Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)939例受試者中,發(fā)生副作用22例(2.34%)29人次(3.09%)。最多出現(xiàn)的是皮疹和紅斑,共發(fā)生15例。8例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。絕大多數(shù)癥狀均在服藥過(guò)程中或停藥后消失,無(wú)一例出現(xiàn)需進(jìn)行特別處理的不良反應(yīng)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)的平均值和兩組間異常值的分布均無(wú)任何跡象顯示百士欣在安全性上存在問(wèn)題。有報(bào)告Ⅱ期臨床197例接受百士欣治療者中副作用僅發(fā)熱1例(體溫3