關注CKD的脂代謝紊亂問題

關注CKD的脂代謝紊亂鄭州大學第二附屬醫(yī)院腎內科王建生

CKD是世界性公共健康問題美國*日本**中國***CKD的發(fā)病率10.9%NDCKD病人總數(shù)2千萬1億透析、移植病人數(shù)32.0萬20.6萬8.0萬ESRD年增長速度3.0%7.0%10.0%每年醫(yī)藥費用$100億$100億￥48億*USRDS1998，**JSDT，2000**中華腎臟病學會透析、腎移植登記1999NHANES數(shù)據(jù)：基于NKF，K/DOQICKD（1－5期）臨床實踐指南年齡>20歲；用2000年人口普查的人口進行校正方法1：以微量白蛋白尿定義1-2期；方法2：調整為無性別差異的“持續(xù)性"微量白蛋白尿CKD發(fā)生率增長迅速USRDS,2007AnnualDataReport13.17％15.83％10.96％13.82％北京石景山地區(qū)≥40歲CKD流行病學調查

≥40歲常住居民2353人資料完整者2310人

CKD的患病率9.4％白蛋白尿6.2％血尿0.87％

GFR下降3.0％知曉率為8.3％張露霞，劉力生，王海燕等,中華腎臟病雜志

2006

22

(2):

67-71≥20歲常住居民共2213人資料完整者2128人CKD的患病率l0.1％白蛋白尿6.2％血尿6.5％

GFR下降1.6％知曉率為9.7％廣州市CKD流行病學調查陳崴余學清等，中華腎臟病雜志200723(3)鄭州市CKD流行病學調查國棉生活區(qū)人民路社區(qū)紫荊小區(qū)鄭飛小區(qū)≥20歲常住居民1855人資料完整者1752人CKD患病率l3.63％白蛋白尿5.80％血尿8.23％

GFR下降1.29％知曉率為8.27％數(shù)據(jù)經全國第五次人口普查年齡性別構成比校正劉東偉劉章鎖等,中華腎臟病雜志

2008

24

(9)脂代謝紊亂?血脂異常是心、腦血管疾病危險因素——眾所周知血脂異常與慢性腎臟病之間因果關系——正在探討MerklerM,ReinerZ.Fundam

Clin

Pharmacol,2007;21:1-3.deBoerIH,etal.ClinJAmSocNephrol,2008;3:125-132.CKD患者普遍存在脂代謝紊亂總膽固醇>240mg/dL(%)LDL膽固醇>130mg/dL(%)HDL膽固醇<40mg/dL(%)甘油三酯>300mg/dL(%)50855060

30103540有腎功能障礙CKD人群無腎功能障礙CKD人群AmJKidneyDis32:S142-S156,1998(suppl3)脂代謝紊亂可出現(xiàn)在腎功能不全早期甘油三酯脂蛋白活性可能已存在60-9030-5915-29輕度腎功能不全中度腎功能不全重度腎功能不全GFR(ml/min/1.73m2)脂代謝紊亂血脂異常加劇Curr

Opin

Nephrol

Hyperten1996;5:141-146慢性腎臟病本身引起的高脂血癥已為大家熟悉,如發(fā)生于各種原發(fā)和繼發(fā)性腎小球疾病的大量蛋白尿,慢性腎衰竭等情況下出現(xiàn)的脂代謝紊亂.高脂血癥得不到很好控制,也可導致腎臟損害以及原有腎臟病加重.目前大多數(shù)學者認為高脂血癥是除高血壓,蛋白尿外的第三大促進腎臟病進展的因素.CKD脂代謝紊亂流行病學脂代謝紊亂與慢性腎臟病CKD脂代謝紊亂糾正對策CKD脂代謝紊亂流行病學脂代謝紊亂與慢性腎臟病CKD脂代謝紊亂糾正對策繼發(fā)性血脂異常甲狀腺功能低下（膽固醇高）糖尿?。ǜ视腿ジ撸┞阅I臟病和腎病綜合征（膽固醇高）阻塞性肝膽疾患（膽固醇高）胰腺炎（甘油三酯高）乙醇中毒（甘油三酯高）特發(fā)性高血鈣退行球蛋白血癥(多發(fā)性骨髓瘤,紅斑狼瘡等)口服避孕藥慢性腎臟病患者血脂代謝情況BonnieC.H.Kwan,etal.LipoproteinMetabolismandLipidManagementinChronic

KidneyDisease.JAmSoc2007,18:1246–1261.CMChan,1MBBS,MRCP(UK),FAMS.HyperlipidaemiainChronicKidneyDisease.AnnalsAcademyofMedicine;January2005,Vol.34No.1.慢性腎臟病患者中血脂代謝異常患病率

高脂血癥的國外流行病學研究李巍,季萍,張瓊.新疆醫(yī)科大學學報,2007,30(4):401-402胡燕琴.放射免疫學雜志,2006,19(3):256-257.

高脂血癥的國內流行病學研究腎病綜合征與慢性腎小球腎炎患者血脂水平比較CKD脂代謝紊亂流行病學脂代謝紊亂與慢性腎臟病CKD脂代謝紊亂糾正對策

血脂組成成分血脂中性脂肪類脂甘油三酯膽固醇磷脂、糖脂、固醇、類固醇參與能量代謝參與合成細胞漿膜、類固醇、膽汁酸0.951.0061.021.101.151.2020406080500直徑(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM殘粒密度

(g/ml)

脂蛋白的大小脂代謝紊亂致腎損害機制

CKD病人存在不同程度和不同類型的高脂血癥，尤其腎病綜合征最為明顯。高脂血癥引起腎小球損害的機制:系膜細胞增殖、細胞外基質增多脂蛋白腎病內皮細胞損傷纖溶系統(tǒng)改變，高凝高黏狀態(tài)。LDL系膜細胞內皮細胞系膜基質巨噬細胞系膜細胞表面有LDL、氧化LDL(OX-LDL)、VLDL受體，LDL受體通過受體途徑與相應脂蛋白結合。LDL與系膜細胞結合后可使系膜細胞功能狀態(tài)失調,系膜細胞增殖Kim等發(fā)現(xiàn)LDL不僅刺激系膜細胞增殖，同時也使系膜細胞產生細胞外基質增加,致腎小球硬化內皮細胞的表面具有LDL及VLDL受體，高脂血癥通過內皮細胞表面受體的介導，干擾擴血管物質NO的合成，損傷內皮NO依賴性血管舒張反應高脂血癥動物模型中均發(fā)現(xiàn)腎小球內單核巨噬細胞浸潤增加，提示血脂代謝異?？烧T導單核巨噬細胞參與腎小球損傷綜上所述，脂代謝異常，特別是LDL～膽固醇血癥通過LDL對腎小球系膜細胞、細胞外基質、內皮細胞及巨噬細胞的作用，在腎小球疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

1.微炎癥及氧化應激

炎癥是脂質異常介導腎臟損害的關鍵因素

炎癥影響細胞水平的膽固醇穩(wěn)態(tài)，IL-1β和TNF～α可干擾細胞內膽固醇介導的負反饋調節(jié)，使系膜細胞或血管平滑肌即使在細胞內膽固醇高含量的狀態(tài)下也高表達LDL受體，導致LDL被大量攝入血管平滑肌細胞內，轉變?yōu)榕菽毎?，系膜區(qū)出現(xiàn)LDL沉積；炎癥影響膽固醇代謝，如炎癥因子可促進VLDL分泌、刺激肝臟膽固醇合成、減少對膽固醇的分解利用，從而使血脂升高。

脂代謝紊亂導致腎臟損傷的途徑

CrookED,eta1.AmJMedicalScience,2003,325(6):340-348．FeldsteinAE,eta1.Hepatology,2004,40(1):185-194.TrevisanR,eta1.JAmSocNephrol,2006,17(4):s145-147.2.急性期反應HDL作用失調3.脂肪酸損傷腎臟的機制4.胰島素抵抗機制的參與CrookED,eta1.AmJMedicalScience,2003,325(6):340-348．FeldsteinAE,eta1.Hepatology,2004,40(1):185-194.TrevisanR,eta1.JAmSocNephrol,2006,17(4):s145-147.

高血脂致腎損害的病理改變早期:局限于腎小球，毛細血管襻全球或節(jié)段受累典型表現(xiàn):毛細血管管腔高度擴張，血管內充填無定型或網狀的血栓樣物質，普通染色較淡，油紅染色陽性，基底膜可呈現(xiàn)雙軌征，可有系膜溶解或節(jié)段性系膜細胞增生，間質偶見泡沫細胞。疾病進展:局灶或全球的腎小球硬化，腎小管萎縮和間質纖維化。電鏡下毛細血管高度擴張，腔內充滿大小不等、電子密度不一的顆粒。

CKD脂代謝紊亂

CKD患者脂代謝紊亂的根本原因是尿毒癥環(huán)境對甘油三酯的合成及分解代謝的不利影響,對膽固醇逆向轉運的抑制作用

CKD多種因素引發(fā)脂代謝紊亂當代腎臟病學第18章240-242HDL成熟障礙CKD胰島素代謝異常apoA1甘油三酯膽固醇?；D移酶LDL脂蛋白脂酶活性脂質清除血脂代謝紊亂肝臟對LDL受體清除Lp(a)ApoB腎病綜合征脂代謝紊亂腎病綜合征是CKD重要的一類疾病,脂代謝紊亂是腎病綜合征基本表現(xiàn)之一,發(fā)生率在70%以上,主要特征Ch、TG、LDL升高,HDL正?；蚪档?基本原因脂蛋白合成增加、脂解減少及受體介導的清除障礙.

高脂血癥低蛋白血癥肝細胞間膠體滲透壓↓

甲羥戊酸在腎內分解↑

膽固醇前體↑脂質合成↑清除降解尿丟失脂代謝輔助物質(LPL,LCAT等)LDL受體↓CRF對血脂的影響飲食：注重飲食中蛋白質、氨基酸的量和比例，而對碳水化合物和脂肪攝入常不加控制，由此可導致甘油三酯合成增多，多價不飽和脂肪酸攝入相對不足。腹膜透析液中攝取葡萄糖過多

CAPD中,由于透析液與腹膜持續(xù)接觸，導致透析液中葡萄糖進入血液增多，從而增加甘油三酯合成。胰島素耐受的高胰島素血癥亦是CAPD患者高脂血癥的重要因素。體內重要物質的丟失

肉毒堿從透析液中丟失，影響脂肪酸的β-氧化，引起甘油三酯增加。透析可引起血漿氨基酸丟失，造成患者血漿賴氨酸濃度降低，而賴氨酸是合成肉毒堿的原料，故血中賴氨酸濃度下降亦可造成組織中肉毒素的缺乏而導致血甘油三脂增高。CKD脂代謝紊亂流行病學脂代謝紊亂與慢性腎臟病CKD脂代謝紊亂糾正對策

2004年全國九省市橫斷面調查接受治療者：51.38%未接受治療者：48.62%接受治療者達標率：45.97%接受治療未達標者：54.03%

血脂異常患者CKD脂代謝紊亂糾正對策治療原發(fā)疾病生活方式的改變藥物調脂治療

大量蛋白尿可產生脂代謝紊亂,治療原發(fā)和繼發(fā)腎小球病,盡可能的控制蛋白尿腎病綜合征高脂血癥患者對激素等藥物療效好，隨著腎病綜合征的緩解，高脂癥可被糾正，因此可不依賴于降脂藥物病程長、多次反復腎病綜合征,高脂血癥持續(xù)存在、激素不敏感者,積極使用降脂藥物治療，以緩解高脂血癥對腎臟的損害。

治療原發(fā)疾病治療性生活方式的改變

飲食治療降低飽和脂肪酸和膽固醇的攝入量增加不飽和脂肪酸的攝入量控制總熱量

血脂異常的非藥物治療

減少鹽的攝入減少熱量攝入減少飽和脂肪酸攝入增加體育活動戒煙限制酒精攝入適當攝入鉀，纖維素，類胡蘿卜素，抗氧化劑，維生素和蛋白質戒煙

每100克食物中膽固醇的含量蛋黃一個250毫克豬肝二兩368毫克豬肉二兩肥113毫克瘦75毫克豬腰二兩368毫克豬腦二兩3100毫克鰱魚二兩58毫克豆腐0毫克蔬菜水果0毫克生活方式治療高血脂的效果

單純飲食和運動可降低血膽固醇7-15%,下降的幅度與原來的生活方式有關。降脂藥物的分類膽酸螯合劑類(樹脂類)煙酸及其衍生物類苯氧芳酸類(貝特類)HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)脂質抗氧化劑(普羅布考)多烯脂肪酸類(魚油類)天然藥物類樹脂類

降脂機制：阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進膽酸或膽固醇隨糞便排出，促進膽固醇的降解。治療目標:LDL-C↓↓↓,HDL-C↑,TG↓(?)

適應癥:FH(家族性高膽固醇血癥)，F(xiàn)CH(家族性混合性高脂血癥)副反應:便秘、胃腸道不適、腹瀉、脂痢、腹痛及腸梗阻。藥物相互作用:減少酸性藥物的吸收。干擾葉酸、地高辛、華法林、

普羅布考、貝特類、他汀類及脂溶性維生素的吸收。聯(lián)合用藥:丙丁酚，煙酸類，貝特類，他汀類

藥物名別名常規(guī)劑量考來烯胺(Cholestyramine)消膽胺4-5g／次，1-6次／d，總量每日不超過24g。服藥時可從小劑量開始，l-3個月內達最大耐受量。考來替泊(Cholestipol)降膽寧10-20g／次，1-2次／d地維烯胺(Divistyramine)6—12g／d代表藥物煙酸類【降脂機制】抑制脂肪組織中的脂解，減少肝臟中VLDL合成和分泌，抑制膽固醇合成。【治療目標】

TG、VLDL-C、IDL-C↓↓↓;LDL-C↑(?),HDL-C↑(?)【適應癥】純合子型家族性高膽固醇血癥及除I型外的所有高脂血癥【副反應】潮紅，瘙癢，皮膚干燥，十二指腸潰瘍，胃腸道不適，痛風，

黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高，ALT/AST升高?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

β-阻滯劑，NSAID，磺脲類，他汀類【聯(lián)合用藥】樹脂類，貝特類

代表藥物藥物名別名常規(guī)劑量煙酸(Niacin)l-2g／次，3次／d。為減少服藥反應，開始服藥的3—7日內，可服0.1-0.5g／次，4次／d，以后酌情漸增至1-2g／次，3次／d。阿西莫司(Acipimox)氧甲吡嗪

樂脂平0.25g／次，3次／d煙酸肌醇酯(lnositolHexanicotinate)0.2g—0.6g／次，3次／d貝特類【降脂機制】

增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成?！局委熌繕恕?/p>

TG、VLDL-C、IDL-C↓↓↓;HDL-C↑或↑↑,

LDL-C↑(?)

【適應癥】III型，家族性高甘油三酯血癥（IV型），

FCH(家族性混合性高脂血癥）【副反應】胃腸道不適，性欲減退，肌痛，膽結石，脫發(fā)，CK升高。【藥物相互作用】華法令，口服避孕藥，他汀類【聯(lián)合用藥】樹脂，煙酸，他汀類(Betteridge?)

代表藥物藥物名別名常規(guī)劑量氯貝特(Clofibrate)氯貝丁酯

安妥明

冠心平0.25-0.5g／次，3次／d苯扎貝特(Bezafibrate)必降脂

脂康平0.2g／次，3次／d非諾貝特(Fenofibrate)力平脂0.1g／次，3次／d益多酯(Etofylline

Clofibrate)特調酯

洛尼特0.25g／次，2-3次／d吉非貝齊(Gemfibrozil)諾衡

康利脂

潔脂0.6g／次，2次／d，或上午服0.6g，下午服0.3g利貝特(Lifibrate)新安妥明50mg／次，3次／d氯貝丁酸鋁(Alufibrate)0.5g／次，3次／d雙貝特(Simfibrate)0.5g／次，3次／d他汀類他汀類

代表藥物藥物名別名常規(guī)劑量洛伐他汀(lovastatin)美降之

羅華寧

洛特

洛之特

血脂康

10-80mg/d,每晚頓服辛伐他汀(simvastatin)舒降之

5-80mg/d,每晚頓服普伐他汀(pravastatin)普拉固

美百樂鎮(zhèn)

10-40mg/d,每晚頓服。氟伐他汀(fluvastatin)來適可

20-80mg/d,每晚頓服阿托伐他汀(atorvastatin)立普妥

10-80mg/d,每日一次

他汀類藥代動力學比較MasonRPetal.AmJCardiol.2005;96(suppl):11F15-301.3-2.8非活性代謝產物普伐他汀0.5-2.3非活性代謝產物氟伐他汀70%活性代謝產物阿托伐他汀半衰期（小時）血漿中活性代謝產物%他汀地高辛 – – + +煙酸 – – – –紅霉素 – – + +環(huán)孢素 – – + +貝特類 – + + ++,

文獻中報道的相互作用：–,文獻中沒有報道相互作用。氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀CorsiniAetal.Pharmacol

Ther.1999;84:413-428.他汀類藥物相互作用譜的對比脂質抗氧化劑－普羅布考【化學名】4,4’-[(1-甲基亞乙基)雙(硫)]-雙[2,6-雙(1,1-二甲基乙基)苯酚]【成分名】丙丁酚(Probucol)【結構式】【分子式】C31H48O2S2【分子量】516.85—S—C—S—HO—(CH3)3C(CH3)3C—OHC(CH3)3C(CH3)3CH3CH3【降脂機制】抑