藥物發(fā)現(xiàn)與藥物篩選

藥物發(fā)現(xiàn)與藥物篩選

一、藥物研究的基本過(guò)程藥物發(fā)現(xiàn)開(kāi)端階段，尋找探索臨床前研究制劑、藥效、毒理程序化研究臨床研究臨床資料臨床應(yīng)用應(yīng)用資料積累新藥研發(fā)技術(shù)路線藥物靶點(diǎn)研究活性化合物候選藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化臨床前研究I期臨床研究IV臨床上市新藥發(fā)現(xiàn)新藥臨床研究新藥上市中藥成分派伍研究天然產(chǎn)物研究篩選模型研究藥物活性篩選新藥設(shè)計(jì)藥物制劑研究藥物代謝研究藥物療效研究藥物制備研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究藥物安全評(píng)論II期臨床研究III期臨床研究中藥新藥研究擁有優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)域；與外國(guó)同步發(fā)展的領(lǐng)域二、藥物發(fā)現(xiàn)的基本規(guī)律方式途徑舉例偶然發(fā)現(xiàn)

生產(chǎn)、生活奎寧、強(qiáng)心甙、……醫(yī)療實(shí)踐丙戊酸鈉、醋氨酚、……研究過(guò)程青霉素、……主動(dòng)尋找（藥物篩選）理論指導(dǎo)扎那米韋、中藥……定向研究半合成抗生素……藥物篩選全新藥物……

三、藥物發(fā)現(xiàn)的基本特點(diǎn)方式特點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)偶然發(fā)現(xiàn)

有效不可控過(guò)程直接無(wú)規(guī)律可循機(jī)遇偶然事件主動(dòng)尋找（藥物篩選）發(fā)揮人類(lèi)優(yōu)勢(shì)隨機(jī)事件，規(guī)模效應(yīng)借助有利條件過(guò)程可控、條件可控選擇特定目標(biāo)績(jī)效/工作比低新藥的種類(lèi)和發(fā)現(xiàn)的特點(diǎn)類(lèi)型創(chuàng)新特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)途徑創(chuàng)新產(chǎn)品新型制劑劑型研究復(fù)方配伍理論研究新適應(yīng)癥藥物篩選部分創(chuàng)新藥物優(yōu)化結(jié)構(gòu)提高療效定向篩選機(jī)理相同結(jié)構(gòu)不同定向研究同樣機(jī)制用途不同藥物篩選創(chuàng)新藥物新靶點(diǎn)，新化合物新靶點(diǎn)，已知化合物隨機(jī)篩選已知靶點(diǎn)，新化合物藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)概覽生產(chǎn)生活醫(yī)療實(shí)踐定向篩選計(jì)算機(jī)輔助篩選高通量篩選超高通量篩選藥物設(shè)計(jì)藥物發(fā)現(xiàn)樣品制備組合化學(xué)天然產(chǎn)物藥理研究生物技術(shù)生物信息四、藥物篩選的基本觀點(diǎn)藥物篩選采用適合的方法，對(duì)可能作為藥物使用的物質(zhì)（樣品）進(jìn)行生物活性、藥理作用及藥用價(jià)值的評(píng)論過(guò)程。作用評(píng)價(jià)藥用樣品發(fā)現(xiàn)藥物五、藥物發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)史

——藥物起源1神農(nóng)嘗百草的傳說(shuō)神農(nóng)乃教民播種五谷……嘗百草滋味……當(dāng)此之時(shí)，一日而遇七十毒?！痘茨献印?wù)修訓(xùn)》神農(nóng)氏以赭鞭鞭草木，始嘗百草……始有百藥?！妒酚洝ぱa(bǔ)三皇本紀(jì)》藥物發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)史

——藥物起源2大概先人一有病，最初只好這樣嘗一點(diǎn)，那樣嘗一點(diǎn)，吃了有毒的就死，吃了不相干的就無(wú)效，有的竟吃到了對(duì)癥的好起來(lái)，于是知道這是對(duì)于某些病痛的藥。這樣積累下去，乃有草創(chuàng)的記錄，此后漸成龐大的書(shū)，如《本草綱目》就是?！斞浮赌锨槐闭偌そ?jīng)驗(yàn)》藥物發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)史

——現(xiàn)代藥理學(xué)1優(yōu)勢(shì)和限制性擴(kuò)大藥物篩選范圍和規(guī)模降低藥物研究的風(fēng)險(xiǎn)種屬差別和病理變化的特殊性技術(shù)要求高，病理模型有限實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的應(yīng)用正常動(dòng)物模型病理動(dòng)物模型自發(fā)性病理動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性病理動(dòng)物模型藥物發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)史

——現(xiàn)代藥理學(xué)2組織器官實(shí)驗(yàn)、分子藥理藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)機(jī)能實(shí)驗(yàn)藥物作用機(jī)理研究病理體制研究藥理作用選擇性研究?jī)?yōu)勢(shì)和限制性減少篩選藥物用量提高篩選效率減少動(dòng)物用量和實(shí)驗(yàn)攪亂種屬差別和病理變化的特殊性察看指標(biāo)限制和手工操作過(guò)程藥物發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)史

——高通量藥物篩選基本特點(diǎn)微量化（反響體系、樣品用量）自動(dòng)化（自動(dòng)操作系統(tǒng)）大規(guī)模（數(shù)千—數(shù)萬(wàn)/日）分子細(xì)胞模型（分子靶點(diǎn)）計(jì)算機(jī)管理（生物信息、數(shù)據(jù)辦理）樣品庫(kù)（大量樣品）優(yōu)勢(shì)和限制性高效、低耗自動(dòng)化程度高機(jī)理明確、結(jié)果誤差小信息量大、比較范圍大藥理作用不明確藥物發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)史

——藥物篩選方法比較原始方法現(xiàn)代方法高通量篩選觀察對(duì)象人動(dòng)物細(xì)胞、分子篩選規(guī)模零散小規(guī)模<100/日大規(guī)模>1000/日篩選方向隨機(jī)定向隨機(jī)/一藥多篩樣品用量不定1—5克1—5微克結(jié)果特點(diǎn)直接藥效明確機(jī)理明確藥物發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)史

—藥物篩選方法比較原始方法現(xiàn)代方法高通量篩選基本技術(shù)人體反應(yīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)自動(dòng)化作用類(lèi)型藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)藥效學(xué)分子靶點(diǎn)理論基礎(chǔ)臨床醫(yī)學(xué)藥理學(xué)反向藥理學(xué)篩選形式不定簡(jiǎn)單重復(fù)系統(tǒng)篩選結(jié)果評(píng)價(jià)治療作用藥理作用作用機(jī)理六、高通量藥物篩選——觀點(diǎn)什么是高通量藥物篩選？高通量藥物篩選就是應(yīng)用分子細(xì)胞水平的藥物活性評(píng)論方法（模型），經(jīng)過(guò)自動(dòng)化手段，對(duì)大量樣品進(jìn)行生物活性或藥理作用的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)新藥的過(guò)程。高通量藥物篩選的規(guī)模最少為每天篩選數(shù)千個(gè)樣品。高通量藥物篩選——理論基礎(chǔ)

傳統(tǒng)藥理學(xué)研究反向藥理學(xué)研究動(dòng)物模型藥物作用分子靶點(diǎn)↓↓藥效學(xué)篩選活性化合物↓↓活性化合物作用機(jī)理研究↓↓分子細(xì)胞水平研究藥效學(xué)研究↓↓作用機(jī)理研究疾病相關(guān)動(dòng)物模型研究↓↓藥物開(kāi)發(fā)研究現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的理論基礎(chǔ)藥理學(xué)與反向藥理學(xué)傳統(tǒng)藥物的傳統(tǒng)理論現(xiàn)代藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)－－指導(dǎo)新藥發(fā)現(xiàn)鑒于靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)－－反向藥理學(xué)尚未成熟由點(diǎn)到面的認(rèn)識(shí)缺乏規(guī)律性認(rèn)識(shí)由靶點(diǎn)到效應(yīng)的規(guī)律認(rèn)識(shí)不足PharmacologyPharmacology七、藥物靶點(diǎn)及其研究現(xiàn)狀藥物靶點(diǎn)的定義所謂藥物靶點(diǎn)，簡(jiǎn)單的定義就是指那些能夠與特定藥物特異性聯(lián)合并產(chǎn)生特定作用（主若是指調(diào)節(jié)生理功能，改變病理過(guò)程，緩解疾病癥狀，治療疾病等作用）的生物大分子或特定的生物分子結(jié)構(gòu)。在上述定義中有兩個(gè)重要的前提條件，即藥物和藥物作用。沒(méi)有藥物存在或沒(méi)有認(rèn)識(shí)藥物作用以前，利用上述定義判斷藥物靶點(diǎn)就不合用了。因此，發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)需要在理論上和實(shí)驗(yàn)方面賜予全面的研究和認(rèn)識(shí)。這也是目前很多研究人員面對(duì)人類(lèi)基因組研究的成就盲目樂(lè)觀的主要原因。藥物靶點(diǎn)及其研究現(xiàn)狀藥物藥物靶點(diǎn)生理調(diào)節(jié)排除疾病藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)：/已知藥物靶點(diǎn)藥理學(xué)分類(lèi)DrewsJ,RyserS.Theroleofinnovationindrugdevelopment.NatBiotechnol.1997Dec;15(13):1318-9.靶點(diǎn)類(lèi)型TypesofdrugtargetsNoBacterialInfections（BACTERIA）24BloodandBloodformingOrgans24FungalInfection（FUNGAL）5GastrointestinalFunction14HormonesandHormoneAntagonists46Immunomodulation16Inflammation36Neoplasticdiseases38ParasiticInfections(malaria/protozoal/helminthiasis)（PARASITICS）19RenalandCardiovascularFunctions39SynapticandNeuroeffectorJunctionalSiteandContractNervousSystem41TheVitamins10UterineMotility8ViralInfections（VIRUS）10Total（microbetargets:5817.6%;human:82.4%）330Figure3.Moleculartargetsofdrugtherapy.Classificationaccordingtobiochemicalcriteria.Basedonamodernstandardworkofpharmacology,themoleculartargetsofallknowndrugsthathavebeencharacterizedassafeandeffectivehavebeencollectedandlistedaccordingtotheirbiochemicalnature(62).JürgenDrews.DrugDiscovery:AHistoricalPerspective.Science2000;287(5640):1960-1964已知藥物靶點(diǎn)生物學(xué)分類(lèi)4.藥物靶點(diǎn)與新藥發(fā)現(xiàn)對(duì)于藥物靶點(diǎn)觀點(diǎn)錯(cuò)誤致使藥物研究投入增大。成功率降低藥物靶點(diǎn)；候選靶點(diǎn)；潛在靶點(diǎn)；功能蛋白藥物靶點(diǎn)特異性靶點(diǎn)，主導(dǎo)靶點(diǎn)，優(yōu)勢(shì)靶點(diǎn)，非特異靶點(diǎn)藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)藥物靶點(diǎn)根據(jù)目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)的約500種藥物靶點(diǎn)進(jìn)行解析，藥物靶點(diǎn)必須具備的生物學(xué)特點(diǎn)主要表現(xiàn)在以下方面：a、屬于生物學(xué)大分子（平時(shí)為蛋白質(zhì)），能夠獨(dú)自存在或形成聚合體存在；b、擁有能夠與其他物質(zhì)（主若是外源性或內(nèi)源性小分子物質(zhì)）相聯(lián)合的部位或位點(diǎn)；c、該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)能夠發(fā)生變化，而且是在與小分子聯(lián)合后發(fā)生變化，正常情況下，這種變化平時(shí)是可逆的；藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)藥物靶點(diǎn)d、該大分子能夠經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)的變化，在生理?xiàng)l件下發(fā)揮生理調(diào)節(jié)功能，惹起機(jī)體某些功能或表現(xiàn)的變化；e、該物質(zhì)結(jié)構(gòu)狀態(tài)變化產(chǎn)生的生理效應(yīng)在復(fù)雜調(diào)節(jié)過(guò)程或作用通路中擁有主導(dǎo)作用；f、病理?xiàng)l件下該物質(zhì)的表達(dá)、活性、結(jié)構(gòu)或特性能夠發(fā)生變化，這種變化能夠是原發(fā)性，也能夠是繼發(fā)性的。g、在體內(nèi)可能存在內(nèi)源性與之聯(lián)合的小分子（內(nèi)源性配基）或外源性配基，其配基的作用已經(jīng)被認(rèn)識(shí)。藥物靶點(diǎn)及其研究現(xiàn)狀藥物靶點(diǎn)的分類(lèi)藥物靶點(diǎn)：能夠與特定藥物特異性聯(lián)合并產(chǎn)生治療疾病作用或調(diào)節(jié)生理功能作用的生物大分子或生物分子結(jié)構(gòu)。候選藥物靶點(diǎn)：吻合藥物靶點(diǎn)的基本特點(diǎn)，但還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)特異的藥物的生物大分子或生物分子結(jié)構(gòu)。潛在藥物靶點(diǎn)：部分吻合候選靶點(diǎn)的條件。藥物靶點(diǎn)及其研究現(xiàn)狀以上條件基本上擺脫藥物和作用的限制，能夠經(jīng)過(guò)對(duì)生理?xiàng)l件下的物質(zhì)信息進(jìn)行解析，然后判斷是否能夠確定為藥物靶點(diǎn)。但是仍舊不能保證吻合條件的位點(diǎn)就一定是藥物靶點(diǎn)，仍舊需要對(duì)其進(jìn)行多方面的研究。對(duì)于全部或部分知足以上要求的蛋白質(zhì)或其他生物大分子，能夠作為候選藥物靶點(diǎn)進(jìn)行研究，特別是需要進(jìn)行生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究。以上藥物靶點(diǎn)的基本條件實(shí)際上并不能反應(yīng)藥物靶點(diǎn)的生物學(xué)特點(diǎn)，經(jīng)過(guò)生物信息學(xué)技術(shù)和方法，對(duì)已知靶點(diǎn)的規(guī)律性解析，發(fā)現(xiàn)更多新的靶點(diǎn)生物學(xué)特點(diǎn)，如結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，氨基酸序列特點(diǎn)等，將會(huì)有利于促進(jìn)藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。八、樣品數(shù)據(jù)庫(kù)信息表高通量篩選的規(guī)模96孔微板384孔微板1536孔板963848641536高通量藥物篩選成本九、高通量藥物篩選基本程序模型優(yōu)化AssayOptimization成立模型AssayDevelopment活性篩選Screening解析技術(shù)AssayTechnologies解析方法微量化AssayMiniaturization篩選結(jié)果Profiling活性化合物QualityLeads樣品準(zhǔn)備CompoundArchive高通量藥物篩選一般過(guò)程初篩復(fù)篩深入篩選新藥開(kāi)發(fā)臨床前研究臨床研究活性化合物ActiveCompounds確證篩選活性樣品Hits先導(dǎo)化合物L(fēng)eadcompounds候選藥物Candidate十、先導(dǎo)化合物評(píng)論

(Evaluationofleadcompounds)活性評(píng)論：分子細(xì)胞功能評(píng)論生理作用評(píng)論藥理學(xué)作用評(píng)論病理?xiàng)l件下評(píng)論先導(dǎo)化合物評(píng)論（2）

(Evaluationofleadcompounds)系統(tǒng)評(píng)論：靶點(diǎn)作用強(qiáng)度靶點(diǎn)選擇性相應(yīng)作用表現(xiàn)ADME/T品質(zhì)已知同類(lèi)研究地位整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)察看十一、對(duì)于篩選模型

(Themodelofdrugscreening)篩選模型的基本要求：與人類(lèi)疾病相同和周邊的病因、癥狀；有明確的察看指標(biāo)優(yōu)異的可操作性篩選模型的限制性，種屬差別，病因差別，環(huán)境差別，癥狀差別，藥物反響差別篩選模型的研究方向反應(yīng)人類(lèi)疾病病因、癥狀的動(dòng)物模型反應(yīng)藥物作用的動(dòng)物模型非動(dòng)物模型十二、藥物發(fā)現(xiàn)和研究基本模式

(Strategyfordrugdiscovery)以化合物為中心的藥物設(shè)計(jì)（compound-centereddrugdesign）一個(gè)化合物經(jīng)過(guò)多種方法中的一種進(jìn)行鑒別，并探討其生物學(xué)特點(diǎn)，如果該化合物表現(xiàn)出理想的藥物活性，即可進(jìn)入進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)。十二、藥物發(fā)現(xiàn)和研究基本模式

(Strategyfordrugdiscovery)以化合物為中心的藥物設(shè)計(jì)天然及合成的化合物天然配體的近似物十二、藥物發(fā)現(xiàn)和研究基本模式

(Strategyfordrugdiscovery)以靶點(diǎn)為中心的藥物設(shè)計(jì)（target-centereddrugdesign）是目前應(yīng)用更為普遍的模式，其第一步是確定假定的藥物靶點(diǎn)。潛在的靶點(diǎn)可能是一個(gè)參與病程的受體，一種發(fā)揮重點(diǎn)作用的酶，或許是疾病通路中的此外一種重要的生物分子。一旦靶點(diǎn)確定，研究人員就開(kāi)始尋找與靶點(diǎn)相互作用的化合物，如激動(dòng)劑、拮抗劑、調(diào)節(jié)劑。十二、藥物發(fā)現(xiàn)和研究基本模式

(Strategyfordrugdiscovery)以靶點(diǎn)為中心的藥物設(shè)計(jì)（target-centereddrugdesign）高通量篩選組合化學(xué)鑒于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)先導(dǎo)物的優(yōu)