抗心律失常藥-藥理學(xué)

抗心律失常藥-藥理學(xué)

概述心律失常（arrhythmia）：心動(dòng)節(jié)律和頻率異常。心律失常的類型：

竇性心動(dòng)過緩緩慢型房室傳導(dǎo)阻滯

心律失常房性早搏房性心動(dòng)過速心房纖顫心房撲動(dòng)快速型陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速室性早搏室性心動(dòng)過速心室顫動(dòng)

第一節(jié)心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ)一、正常心肌電生理

（一）

心肌細(xì)胞膜電位心肌細(xì)胞具有興奮性、自律性、傳導(dǎo)性工作細(xì)胞：心房肌、心室肌心肌細(xì)胞自律細(xì)胞：P細(xì)胞、浦肯野細(xì)胞

(二)快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動(dòng)

快反應(yīng)電活動(dòng)：0相除極由Na+內(nèi)流介導(dǎo)，速度快，振幅大。慢反應(yīng)電活動(dòng)：0相除極由Ca2+內(nèi)流促成，速度慢，振幅小。心肌缺血缺氧時(shí)，膜電位減小，快反應(yīng)細(xì)胞可表現(xiàn)出慢反應(yīng)電活動(dòng)。

（三）膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度膜電位水平與其所激發(fā)的0相上升最大速率之間的關(guān)系。

膜反應(yīng)性決定傳導(dǎo)速度。膜電位高，0相上升速率快，AP振幅大，傳導(dǎo)速度快。（四）有效不應(yīng)期（ERP）

ERP反映Na+通道恢復(fù)有效開放所需的最短時(shí)間。ERP長(zhǎng)，不易引起快速心律失常。

二、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機(jī)制（一）

沖動(dòng)形成障礙1.

自律性異常2.后除極和觸發(fā)活動(dòng)早后除極(earlyafterdepolarization,EAD)后除極遲后除極(delayedafterdepolarization,DAD)

(二)沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙1.單純性傳導(dǎo)障礙2.折返激動(dòng)（reentrantexcitation）產(chǎn)生折返激動(dòng)的條件：①環(huán)形通路②單向傳導(dǎo)阻滯③相鄰細(xì)胞ERP不一致第二節(jié)

抗心律失常藥的基本作用機(jī)制及藥物分類

一、基本作用機(jī)制（一）

降低自律性1.減慢4相自動(dòng)除極速率2.增加最大舒張電位3.上移閾電位4.延長(zhǎng)APD

（二）

減少后除極1.減少早后除極:加速?gòu)?fù)極,阻Na+或Ca2+內(nèi)流。2.減少遲后除極：減少Ca2+

蓄積，抑制一過性Na+內(nèi)流。（三）

消除折返1.加快傳導(dǎo)，消除單向阻滯2.減慢傳導(dǎo)，變單向阻滯為雙向阻滯（四）延長(zhǎng)ERP絕對(duì)延長(zhǎng)相對(duì)延長(zhǎng)：ERP/APD增大ERP趨向均一二、藥物分類VaughanWilliams分類法（1971）Ⅰ類鈉通道阻滯藥IAIBICⅡ類β-腎上腺素受體阻斷藥Ⅲ類選擇性延長(zhǎng)復(fù)極的藥物Ⅳ類鈣拮抗藥其他類腺苷第三節(jié)常用抗心律失常藥

一、Ⅰ類鈉通道阻滯藥（一）

IA類基本作用：適度阻滯鈉內(nèi)流，降低0相上升速率，減慢4相除極；延長(zhǎng)復(fù)極過程，延長(zhǎng)ERP。

奎尼?。╭uinidine）[藥理作用]阻滯Na+內(nèi)流、K+外流1.降低自律性2.減慢傳導(dǎo)3.延長(zhǎng)不應(yīng)期4.負(fù)性肌力

[臨床應(yīng)用]廣譜。用于房顫、房撲；轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防室上性和室性心動(dòng)過速；治療頻發(fā)室上性和室性早搏。

[不良反應(yīng)]

1.胃腸道反應(yīng)2.金雞鈉反應(yīng)3.心臟毒性：阻滯房室及室內(nèi)傳導(dǎo)，致室速或室顫；奎尼丁暈厥；心衰。

（二）

ⅠB類

基本作用：1.阻止Na+內(nèi)流，降低0相上升速度；2.抑制4相Na+內(nèi)流，降低自律性；3.促進(jìn)K+外流，相對(duì)延長(zhǎng)ERP。利多卡因（lidocaine）[藥理作用]抑制浦肯野纖維和心室肌細(xì)胞的Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流1.降低自律性：2.影響傳導(dǎo)心肌缺血——減慢傳導(dǎo)血K+↓，部分除極——加快傳導(dǎo)3.相對(duì)延長(zhǎng)ERP[體內(nèi)過程]首過消除明顯，需靜注給藥。作用維持20min。[臨床應(yīng)用]各種室性心律失常。預(yù)防急性心肌梗死者的室性早搏、室速及室顫，可首選。洋地黃中毒、外科手術(shù)引起的室性心律失常。

苯妥英鈉（phenytoinsodiun）特點(diǎn)：1.降低浦肯野纖維自律性2.相對(duì)延長(zhǎng)ERP3.與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶，恢復(fù)受抑制的房室傳導(dǎo)。應(yīng)用：室性心律失常,特別是強(qiáng)心苷中毒所致(有效率達(dá)90%)。

美西律（mexiletine）

特點(diǎn)：可口服，F(xiàn)=90%,t1/2為12h治療室性心律失常,特別是心梗后急性室性心律失常，常用于維持利多卡因的療效。

（三）

IC類基本作用：明顯阻滯Na+內(nèi)流，顯著降低0相上升速率和幅度，減慢傳導(dǎo)；抑制4相Na+內(nèi)流，降低自律性。對(duì)復(fù)極影響小。

氟卡尼減慢傳導(dǎo)作用顯著廣譜、強(qiáng)效抗心律失常CAST試驗(yàn)：增加心梗后心律失常的病死率用于危及生命的室性心律失常CAST試驗(yàn)I（心律失常抑制試驗(yàn)）心律失常抑制標(biāo)準(zhǔn)：室早減少80%以上，室速減少90%以上。入選病人2309例。結(jié)果可見1727例心律失常抑制良好；135例部分抑制；447例室性心律失常增加，死亡率7.3%，安慰劑組死亡率3.0%。其中心律失常或心跳驟停者治療組4.5%，安慰劑組1.7%。結(jié)果說明英卡胺和氟卡胺雖能較好的抑制MI后的心律失常，但明顯增加所致死亡率及總病死率，其原因?yàn)樵擃愃幬镉胸?fù)性肌力作用，另外其致心律失常作用亦不容忽視。

普羅帕酮（propafenone，心律平）

[藥理作用]1.↓自律性，↓傳導(dǎo)2.延長(zhǎng)ERP及APD3.阻斷β-R，阻滯Ca2+通道。[臨床應(yīng)用]室上性和室性早搏，室上性及室性心動(dòng)過速，伴心動(dòng)過速或房顫的預(yù)激綜合征。[不良反應(yīng)]致心律失常：傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能障礙。加重心衰、低血壓。不宜與其他抗心律失常藥合用。二、Ⅱ類β腎上腺素受體阻斷藥基本作用：1.阻斷心臟β受體2.阻Na+內(nèi)流，↓自律性,減慢傳導(dǎo)。3.抗心肌缺血

普萘洛爾（propranolol）[藥理作用]1.降低竇房結(jié)，心房、浦肯野纖維自律性，2.抑制CA所致遲后除極；防止觸發(fā)活動(dòng)。3.血濃度＞100ng/ml時(shí)，可減慢傳導(dǎo)。4.延長(zhǎng)房室結(jié)ERP。[臨床應(yīng)用]1.室上性快速性心律失常2.運(yùn)動(dòng)或激動(dòng)引發(fā)的室性心律失常BHAT（急性心肌梗死后普萘洛爾對(duì)室性心律失常的影響）

美國(guó)，加拿大37個(gè)臨床中心采用多中心，隨機(jī)安慰劑雙盲對(duì)照試驗(yàn)。入選標(biāo)準(zhǔn)AMI后5-21天經(jīng)ECG檢查發(fā)現(xiàn)頻發(fā)室性早搏，短陣室速，共入選3837例。藥物應(yīng)用方法為第一天20mg或安慰劑，如無副作用第二天用40mg，每日三次，之后逐漸增加到80mg，每日三次，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間36個(gè)月。結(jié)果可見6周后安慰劑組心律失常減少1。6%，治療組減少15.4%，死亡率安慰劑組9.8%，治療組7.2%（P<0.005）。研究結(jié)果說明普萘洛爾用于AMI可明顯降低死亡率，并可長(zhǎng)期應(yīng)用是安全有效的。

美托洛爾（metoprolol）心臟選擇性β受體阻斷藥作用弱于普萘洛爾明顯抑制SA、AV自律性和傳導(dǎo)性可縮小心梗面積，減少致命性心律失常

三、Ⅲ類選擇性延長(zhǎng)復(fù)極的藥物又稱鉀通道阻滯藥。基本作用：降低K+電導(dǎo)，減少K+外流，延長(zhǎng)APD和ERP。

胺碘酮（amiodarone）

[藥理作用]1.↓K+通道，明顯延長(zhǎng)APD和ERP。2.↓Na+、Ca2+通道，降低竇房結(jié)和浦肯野纖維自律性、傳導(dǎo)性。3.其它：非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗α、β受體，擴(kuò)張血管（外周、冠脈），增加冠脈流量；降低心肌耗氧。[體內(nèi)過程]口服吸收慢，F(xiàn)=40%。消除t1/2長(zhǎng)（25～60d）PPBS95%[臨床應(yīng)用]廣譜，療效高。應(yīng)用評(píng)價(jià)：靜脈應(yīng)用對(duì)室性失常的療效約50%~90%，且無低血壓及心動(dòng)過緩?？诜?duì)各種心律失常療效達(dá)50%~70%，預(yù)防房顫、房撲達(dá)80%以上。多中心研究證明，長(zhǎng)期小劑量口服，可減少心臟病室性心律失常者的死亡率及室速室顫的發(fā)生率。

BASIS（巴塞爾心肌梗死后心律失常研究）；CASCADE（西雅圖胺碘酮和其他抗心律失常藥物對(duì)心臟驟停作用的評(píng)價(jià)）；CAMIAT（加拿大心肌梗死后胺碘酮抗心律失常試驗(yàn)）；EMIAT（歐洲心肌梗死后胺碘酮試驗(yàn)）；IAMT（靜脈內(nèi)胺碘酮抗心律失常研究）。入選病人多數(shù)為AMI后室性心律失?；颊?，服藥方法為：第一周每天800mg，第二周每天400mg用6天，持續(xù)12個(gè)月，有顯著心動(dòng)過緩，QT間期明顯延長(zhǎng)者劑量減少至100mg/日。結(jié)果顯示：胺碘酮組心臟性死亡率明顯減少（P=0.048）,嚴(yán)重室性心律失常的發(fā)生率胺碘酮組7.5%，對(duì)照組19.5%(P<0.001）[不良反應(yīng)]1、心血管反應(yīng)：竇緩、房室傳導(dǎo)阻滯，Q—T間期延長(zhǎng)，偶見尖端扭轉(zhuǎn)性室速。2、肺間質(zhì)纖維化3、肝功異常、角膜微粒沉著。4、甲狀腺功能異常

索他洛爾（sotalol）

兼具阻滯K+通道和β阻斷作用，明顯延長(zhǎng)APD和ERP?？诜湛欤現(xiàn)=90%～100%，無首過消除。用于各種心律失常，不良反應(yīng)少。

多非利特（dofetilide）

阻滯Ikr，延長(zhǎng)不應(yīng)期但不減慢傳導(dǎo)，無負(fù)性肌力和負(fù)性血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，用于房顫復(fù)律和維持竇律，有效且不增加心衰死亡率，左室功能重度障礙者可用。

主要副作用為Tdp（2%～4%）應(yīng)監(jiān)測(cè)QTc變化。

伊波利特(ibutilide)

司美利特(sematilide)四、Ⅳ類鈣拮抗藥

基本作用：

1.阻滯L－型鈣通道，降低竇房結(jié)、

房室結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，

延長(zhǎng)其不應(yīng)期。

2.擴(kuò)張血管

維拉帕米（verapamil)

口服吸收好，首過消除明顯，F(xiàn)=10%～20%,腎排泄。

應(yīng)用：陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速首選。

急性心肌梗死、心肌缺血、強(qiáng)心

苷中毒所致室性早搏。

臨床評(píng)價(jià):口服用量大，F(xiàn)低，療效

有限。IV中止折返性室上性心動(dòng)

過速療效約80%，生效迅速。五、其他類

腺苷（adenosine）[藥理作用]1.與心房、竇房結(jié)及房室結(jié)的A受體結(jié)合，激活K+通道，促K+外流，↓自律性。2.延長(zhǎng)房室結(jié)不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)。