BNP在心衰診療中的價(jià)值課件

BNP在心衰、ACS等CAD診療中的價(jià)值

上海同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管中心上海市肺科醫(yī)院心血管內(nèi)科梁雨露博士主要內(nèi)容生物標(biāo)志物重要性BNP生物學(xué)特性BNP在心力衰竭（HF）診斷中的臨床應(yīng)用BNP對HF患者的預(yù)后評估ACS、CAD等病人的危險(xiǎn)分層生物標(biāo)志物重要性生物學(xué)標(biāo)志物與疾病肝功能腎功能肝癌前列腺癌心肌壞死心功能不全/心衰轉(zhuǎn)氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌鈣蛋白？？？有無早期、準(zhǔn)確判斷心功能/心衰的標(biāo)志物？心功能/心衰標(biāo)志物的重要性無癥狀心衰/癥狀性心衰發(fā)病率（1）早期/輕度心衰往往沒有心室結(jié)構(gòu)的改變，癥狀也不明顯（2）臨床診斷比較困難：25-50%的失代償心力衰竭病人被誤診（3）心超檢查往往不能發(fā)現(xiàn)早期的心室改變---昂貴,耗時(shí)，需要專家

---不能用于所有病人(如肥胖和肺氣腫的病人)50％的心衰患者不能獲得及時(shí)診斷1981年deBold等給大鼠注射正常心房肌勻漿可引起利鈉利尿的研究工作導(dǎo)致了心房利鈉肽（ANP）的發(fā)現(xiàn)。此后，相繼發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性相似的其他肽類，按英文字母次序命名為BNP、CNP和DNP，統(tǒng)稱為鈉利尿肽家族。

腦鈉肽的發(fā)展史1981年KuroskideBold清楚的闡述了心臟的內(nèi)分泌功能1983年心房利鈉肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分離提純1988年，Sudoh首次報(bào)道腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）1995年Hunt首先報(bào)道了NT-proBNP測定2005年ESC/AHA心衰防治指南推薦腦鈉肽(BNP)作為心衰的診斷指標(biāo)2007年寫入中國心衰診療指南2009年ACC/AHA非常明確腦鈉肽（BNP)作為心衰的診斷指標(biāo)利鈉肽家族（Natriureticpeptidefamily,NP）ANP主要由心房肌細(xì)胞分泌，可介導(dǎo)許多生物活性作用，如擴(kuò)張血管，排鈉利尿，抑制RAAS，對抗腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)及AVP，抑制血管平滑肌增生等。

BNP主要貯存于心室肌中，結(jié)構(gòu)與作用均與ANP十分相似，血液中BNP的水平比ANP低得多，BNP可使血管擴(kuò)張，排鈉利尿。

CNP主要存在于血管，為內(nèi)皮細(xì)胞所分泌，可擴(kuò)張周圍血管，降低動(dòng)脈壓，抑制內(nèi)皮素，但鈉利尿作用微弱，亦不抑制RAAS。已發(fā)現(xiàn)利鈉肽至少有3種受體（A,B,C），A及B受體可介導(dǎo)利鈉肽的血管擴(kuò)張排鈉利尿作用，C受體主要是一種清除受體，可將利鈉肽清除出血液，清除作用是通過中性內(nèi)肽酶降解利鈉肽實(shí)現(xiàn)的。NatriureticpeptidesPre-Pro-BNP1-13426-氨基信號序列N-端Pro-BNP1-76BNP77-108Pro-BNP1-108t1/2=18分鐘室壁張力增加t1/2=60-120分鐘心功能標(biāo)志物——BNP與NT-proBNPNEJMVolume339Number5,1998MosteffectsoftheNPsaremediatedthroughbindingtoNPreceptors,whichactivateparticulateguanylylcyclaseandproducethesecondmessenger,cyclicguanosinemonophosphate(cGMP)利鈉肽生理作用利尿、利鈉舒張血管抗纖維化、抗內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用NEJMVolume339Number5,1998BNP在HF診斷中的臨床應(yīng)用

BNP主要在心室的心肌細(xì)胞合成，以前體形式（Pro-BNP,108個(gè)氨基酸）存在于心肌細(xì)胞的分泌顆粒中，當(dāng)室壁張力增大，心肌受到牽張時(shí)，儲存的Pro-BNP被釋放，并分解為無活性的氨基末端BNP前體—NT-proBNP（76個(gè)氨基酸）和有生物活性的BNP（32個(gè)氨基酸）。NT-proBNP與BNP的生物學(xué)特性比較

——NT-proBNP更適合于臨床應(yīng)用

NT-proBNPBNP優(yōu)越性半衰期60－120min20minNT-proBNP檢測早期或輕度心衰敏感性更高穩(wěn)定性常溫72h常溫4h血樣送至實(shí)驗(yàn)室的時(shí)間更充分清除腎臟（部分），主要機(jī)制未知受體,NEP,腎臟及可能存在其他途徑在腎功能不全患者未發(fā)現(xiàn)區(qū)別化驗(yàn)方法NT-proBNP檢測方法為羅氏唯一專利所有多種(Biosite,Bayer,Abbot)所有試驗(yàn)室數(shù)據(jù)可以共享BNP/NT-proBNP在HF診斷中的價(jià)值

HF時(shí)，壓力負(fù)荷或容量負(fù)荷增加，室壁張力增高，心肌受到牽張，血中BNP濃度升高。早在1991年，Makoyama等報(bào)道HF患者血漿BNP較正常升高，且與HF嚴(yán)重程度呈正比。研究表明，在無HF表現(xiàn)和LV功能減低患者中，BNP/NT-proBNP水平最低，LV功能減低但無失代償表現(xiàn)者，此水平呈中等程度增高，而失代償HF患者此水平最高。因此，BNP/NT-proBNP在HF的診斷和預(yù)后評價(jià)中，具有一定的應(yīng)用價(jià)值。BNP和NT-proBNP兩種指標(biāo)對HF具有相同的診斷價(jià)值。ESC急性心力衰竭的指南癥狀、體征懷疑心力衰竭ECG,胸片,BNP提示心臟病超聲-多普勒繼續(xù)考慮其他診斷NieminenMSetal.EurHeartJ2005;26:384正常不正常BNP/NT-pro-BNP在ADHF診斷中的價(jià)值1.BNP研究（BreathingNotProperly.MaiselAS,etal.NEJM,2002;347(3):161-167）2.MuellerC等研究（NEJM,2004;350(7):647-654）3.ICON研究（JanuzziJL等.EURHeartJ,2006;27:330-337）4.北京阜外醫(yī)院研究（趙雪燕等.中華醫(yī)學(xué)雜志，2006,86(17):1165-1169）1586例因急性呼吸困難到急診室，床旁法即時(shí)測定BNP，排除年齡<18歲、AMI、腎功能衰竭患者，心力衰竭由兩名心臟病專家獨(dú)立診斷，結(jié)果:（1）BNP切割點(diǎn)為>100pg/ml時(shí)，診斷HF的敏感性為90%，特異性為76%，準(zhǔn)確性為83.4%。

（2）BNP切割點(diǎn)為＜50pg/ml時(shí)，陰性預(yù)測值為96%。BNP研究三組病人在急診室測定BNP的中位數(shù)水平左側(cè)為無心力衰竭患者中間為非心源性病因而有LV功能不全病史所致呼吸困難患者右側(cè)為心力衰竭所致呼吸困難患者110±225pg/ml346±390pg/ml675±450pg/ml4個(gè)NYHA心功分級中，每個(gè)分級病人BNP的中位數(shù)水平NEJMVolume347July18,2002薈萃分析（1）美國波士頓麻省總醫(yī)院PRIDE研究（2）新西蘭Christchurch醫(yī)學(xué)院（3）荷蘭Maastricht大學(xué)醫(yī)院（4）西班牙巴塞羅那圣保羅醫(yī)院共1256例因急性呼吸困難而急診羅氏法測定NT-proBNP找尋診斷AHF和估計(jì)預(yù)后的最佳水平切割點(diǎn)720例（57.3%）患有AHF。NT-proBNP水平的中位數(shù)明顯增高為4639pg/ml，無HF患者則僅為108pg/ml（P=0.001）,NT-proBNP水平與HF癥狀的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)（P=0.008）。ICON研究（2006）呼吸困難患者，不同年齡段診斷或排除急性心衰的切割點(diǎn)診斷AHF的最佳方案是采用不同年齡段的切割點(diǎn)，年齡＜50歲，50—75歲，＞75歲NT-proBNP切割點(diǎn)分別為450、900和1800pg/ml。排除AHF（非年齡依賴）的切割點(diǎn)為300pg/ml，其陰性預(yù)測值為98%。AHF患者，NT-proBNP水平＞5180pg/ml時(shí)，高度預(yù)示76天內(nèi)發(fā)生死亡（OR=5.2，95%CI2.2—8.1，P＜0.001）。影響B(tài)NP水平因素年齡腎功能不全

BNP水平↑女性肥胖

BNP水平↓擔(dān)心什么？腎功能與腦鈉肽無論腎功能異常的程度和左心室功能異常的類型，在腎臟疾病患者中BNP和NT-proBNP具有很強(qiáng)的相關(guān)性ICON的三重界值無需根據(jù)腎功能對NT-proBNP界值進(jìn)一步調(diào)整Anwaruddin,etal,JACC,2006類型敏感性△特異性△陰性預(yù)測值☆男91%84%98%女89%88%100%△ICON三重界值☆I(lǐng)CON“排除”界值(300pg/L)PRIDE研究顯示不同性別之間三重界值陽性預(yù)測值等效Krauser,etal,JCF,2006ICON試驗(yàn)在BMI分層后三重界值陽性預(yù)測值等效Bayes-Genis,etal,ArchIntMed,2007n=1103病人因急性呼吸困難來急診病史采集,體格檢查,ECG,胸片+NT-proBNPNT-pro

BNP<300pg/mLNT-pro

BNP灰色區(qū)域

NT-pro

BNP>450pg/mL--<50歲>900pg/mL--50-75歲>1800pg/mL-->75歲充血性心力衰竭高度不可能充血性心力衰竭可能,其他檢查充血性心力衰竭高度可能Bayes-GenisA.RevEspCardiol2005300>年齡調(diào)整的陽性**450/900/1800byage灰色區(qū)域如何處理NT-proBNP處于“灰區(qū)”的患者ICON中的1256例患者,215例的NT-pro

BNP水平位于“灰區(qū)”。116例(54%)診斷為心力衰竭。計(jì)算最終診斷急性HF的預(yù)測因素，并評價(jià)預(yù)后?！盎覅^(qū)”中心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測因子體征OR95%CIp-value咳嗽0.180.06-0.520.001利用袢利尿劑3.991.58-10.10.003夜間陣發(fā)性呼吸困難4.501.32-15.40.02頸靜脈怒張3.051.06-8.790.04下肢水腫2.960.94-9.310.06第三心音奔馬律10.40.82-130.70.07COPD/哮喘前0.480.20-1.190.11端坐呼吸2.060.73-5.830.17喘鳴0.810.29-2.220.17vanKimmenade,etal,AJC,2006除病史和體格檢查外，NT-proBNP檢測是評估呼吸困難病人有用的輔助檢查。為了排除AHF，推薦NT-proBNP<300pg/mL。推薦使用ICON研究中三界值450/900/1800pg/mL。灰色區(qū)域不應(yīng)被忽略!評估呼吸困難病人時(shí)，NT-proBNP檢測結(jié)果應(yīng)該與病史和體格檢查相結(jié)合。NT-proBNP年齡分層降低了假陽性和假陰性，提高了陽性預(yù)測值，但沒有改變總體的敏感性和特異性。診斷和排除充血性心力衰竭急性和慢性心力衰竭預(yù)后分析短期和長期

冠心病的危險(xiǎn)評估預(yù)后關(guān)注心力衰竭的預(yù)后的意義心力衰竭是一種流行病每5個(gè)人中有1個(gè)心力衰竭是致命性疾病

1年死亡率17%比腫瘤要嚴(yán)重心力衰竭是花費(fèi)巨大的疾病預(yù)計(jì)在2050花費(fèi)會(huì)增加75%Lloyd-Jonesetal.Circulation2002Stewartetal.EurJHeartFail2001Garettetal.DisManag2007短期長期

NT-proBNP的預(yù)后意義充血性心力衰竭病人的60天死亡率（ICON）急性心力衰竭:短期5%18%急性心力衰竭:長期AnandetalCirculation2003;107:1278Januzzietal.ArchInternMed2006急性心力衰竭:長期NT-proBNP變化可預(yù)示死亡率或再入院的可能性NT-proBNP水平降低>30％時(shí)，患者再入院的比率明顯降低充血性心力衰竭的預(yù)后無論何種原因引起的呼吸困難,NT-proBNP水平升高是很強(qiáng)的預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)。所以不管診斷如何,對急性呼吸困難者推薦檢測NT-proBNP。AHF，4000pg/ml是短期預(yù)后的界值，對于1年危險(xiǎn)度的分層，最佳界值是1000pg/ml。雖然AHF患者就診時(shí)的NT-proBNP值能高效評估預(yù)后,但經(jīng)過治療后的NT-proBNP值有較大的意義。所以推薦檢測NT-proBNP值包括基線和治療后水平。急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)評估對ACS患者進(jìn)行系列NT-proBNP檢測的動(dòng)態(tài)危險(xiǎn)評估Heeschen,CHammetal.Circulation2004;110NT-proBNP對穩(wěn)定性冠心病的預(yù)后影響Kragelund,C.etal.NEJM2005;352:666穩(wěn)定和不穩(wěn)定性缺血性心臟病的預(yù)后NT-proBNP是獨(dú)立的對冠心病(CAD)病情評估的標(biāo)志,對冠心病并發(fā)的心衰或死亡預(yù)測價(jià)值更強(qiáng)。穩(wěn)定和不穩(wěn)定性冠心病患者NT-proBNP升高水平與其危險(xiǎn)性成比例,即升高水平越高,危險(xiǎn)性越高.因ACS就診的患者，推薦就診即時(shí)或盡早檢測NT-proBNP。若NT-proBNP水平升高,尤其肌鈣蛋白同時(shí)升高者,應(yīng)考慮早期介入治療.入院24-72小時(shí)應(yīng)再次檢測NT-proBNP,可提供更充分的信息。缺血性心臟病患者NT-proBNP值持續(xù)>250pg/ml提示不良預(yù)后。NT-proBNP的變化可以指導(dǎo)治療嗎?Troughtonetal.Lancet2000;355:1126NT-proBNP水平測定183513361159218220132004042384612681691211425372960Baseline3month6monthNTproBNP(pg/mL)NT-proBNP臨床**研