淋巴瘤合并HBV感染患者的管理

淋巴瘤合并HBV感染患者的管理內(nèi)容提綱病例報(bào)告淋巴瘤合并HBV感染患者乙肝再激活的概述淋巴瘤合并HBV感染患者的管理病例報(bào)告患者：范某某性別：男年齡：57歲入院日期：2015年03月24日出院日期：2015年05月06日診斷：1、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤ⅢSE期2、慢性乙型病毒性肝炎診治經(jīng)過2014年5月因腰腹部隱痛不適2月余，收住消化內(nèi)科；PET-CT提示全身廣泛高代謝病灶，考慮淋巴瘤或轉(zhuǎn)移癌超聲胃鏡：1.胃底惡性腫瘤（淋巴瘤？胃癌？），2.腹腔內(nèi)及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3.肝臟轉(zhuǎn)移瘤，4.少量腹水病理報(bào)告：(胃底活檢)結(jié)合免疫表型，符合彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤乙肝兩對(duì)半提示：HBsAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）HBV-DNA定量5.99×106copies/ml肝功正常診治經(jīng)過我院消化科先后予8療程RCHOP方案化療；最后一次化療時(shí)間2014-11-9化療期間口服恩替卡韋控制乙肝病毒，化療間歇期自行停藥化療后腰痛癥狀無明顯緩解；同時(shí)左下腹?jié)u起腹痛，可捫及包塊2015年3月9日至我院復(fù)查PET-CT：中腹部腹膜后區(qū)（左腎及脊柱之間）見塊狀高代謝病灶，考慮為淋巴瘤病灶，與上次顯像相比病灶明顯增大，該病灶侵及相鄰膈肌腳及左腎；全身其他部位未見明顯異常。腹膜后區(qū)包塊穿刺活檢病理報(bào)告：鏡下形態(tài)結(jié)合免疫表型及臨床符合彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤診治經(jīng)過2015-3-25查肝功正常，乙肝兩對(duì)半提示“小三陽”2015-3-29轉(zhuǎn)入血液科2015-3-31肝功：ALT200U/L，AST130U/L，ALB35.8g/L，TBIL6.8μmol/L乙肝病毒定量5.62×109copies/ml治療上予恩替卡韋抗病毒治療，異甘草酸鎂注射液、還原型谷胱甘肽凍干粉針劑、多烯磷酯酰膽堿注射液護(hù)肝治療2015-4-7復(fù)查肝功：ALT562U/L，AST420U/L，ALB33.3g/L，TBIL13.5μmol/L2015-4-7轉(zhuǎn)感染內(nèi)科（肝病中心）相關(guān)參數(shù)變化趨勢(shì)相關(guān)參數(shù)變化趨勢(shì)相關(guān)參數(shù)變化趨勢(shì)相關(guān)參數(shù)變化趨勢(shì)結(jié)論彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤慢性乙型病毒性肝炎乙型肝炎病毒再激活慢加急性肝衰竭內(nèi)容提綱病例報(bào)告淋巴瘤合并HBV感染患者乙肝再激活的概述淋巴瘤合并HBV感染患者的管理HBV感染的流行病學(xué)全球約20億人曾暴露于HBV3.5億人罹患慢性乙型肝炎

——其中亞太地區(qū)患者占75%中國(guó)、東南亞、熱帶非洲地區(qū)慢性感染者占人口的8-20%，暴露者占70-95%，居世界之首WorldHealthOrganisation.HepatitisB.[Accessed28November2014].Availablefrom:URL:http:///csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo20022/en/index1.html淋巴瘤合并HBV感染的流行病學(xué)我國(guó)屬于HBV感染中高流行地區(qū)1，華南地區(qū)尤為嚴(yán)重。2006年的一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查顯示，1-60歲人群中乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性率為7.2％，約占全球范圍內(nèi)HBV感染者的三分之一1淋巴瘤患者的HBsAg陽性率較高尤其是NHL患者，明顯高于一般人群2B細(xì)胞NHL患者的HBsAg陽性率顯著高于T細(xì)胞NHL患者和其他腫瘤患者3DLBCL和FL患者的HBsAg陽性率分別為25-61%和20-40%4,5LiangX,etal.Vaccine2009;27:6550-6557.劉衛(wèi)平等.中華血液學(xué)雜志2011;32:521-524.WangF,etal.Cancer2007;109(7):1360-1364.ChenMH,etal.AnnHematol2008;87:475-480．WangYH,etal.SupportCareCancer2013;21:1265-1271.HBV=乙型肝炎病毒；HBsAg=乙型肝炎病毒表面抗原NHL2其他腫瘤3T細(xì)胞NHL3B細(xì)胞NHL3HBsAg陽性率淋巴瘤合并HBV感染患者的HBV再激活應(yīng)受重視中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中華血液學(xué)雜志2013;34(11):988-993.非活動(dòng)期或低(非)復(fù)制期患者的肝組織內(nèi)仍有HBVDNA存在，在免疫抑制及化療時(shí)可發(fā)生HBV再激活部分既往HBV感染患者表現(xiàn)為血清HBsAg陰性、抗-HBc陽性、HBVDNA不可測(cè)，在接受免疫抑制治療時(shí)也可能發(fā)生HBV再激活淋巴瘤合并HBV感染患者的HBV再激活DLBCL患者中HBsAg陰性/抗-HBc陽性的比例為20%-44%，HBsAg陰性淋巴瘤患者發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)當(dāng)引起重視各主要指南的HBV再激活定義不盡相同中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中華血液學(xué)雜志2013;34(11):988-993.美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)

2009《慢性乙型肝炎指南》非活動(dòng)性HBV攜帶者或HBsAg陰性/抗-HBc陽性者再次出現(xiàn)活動(dòng)性肝臟炎癥壞死日本專家2012年建議對(duì)于HBsAg陽性患者：HBVDNA超過基線水平10倍或HBeAg陰性患者血清HBeAg轉(zhuǎn)陽對(duì)于HBsAg陰性患者：為血清HBsAg轉(zhuǎn)陽對(duì)于基線HBVDNA不可測(cè)的患者：血清HBVDNA可測(cè)到HBV再激活的定義YeoW,etal.JMedVirol,2000;62:299-307中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中華血液學(xué)雜志2013;34(11):988-993.HBsAg陽性患者符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：血清HBVDNA由不可測(cè)變?yōu)榭蓽y(cè)HBVDNA超過基線水平≥1logHBVDNA升高伴ALT≥3倍基線值或絕對(duì)值升高≥100U/mlHBeAg陰性患者血清轉(zhuǎn)陽HBsAg陰性患者符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：血清HBsAg轉(zhuǎn)陽血清HBVDNA由不可測(cè)變?yōu)榭蓽y(cè)HBV再激活的定義WithoutchangeinALTlevel(silent)IncreasedALTlevelwithoutjaundice(mild)IncreasedALTlevelandconcomitantjaundice(moderate)Jaundiceandsignsofliverfailure(severe)FatalHBV再激活的臨床分級(jí)：HoofnagleJH.ProceedingsoftheEmergingTrendsConferenceonHBVReactivation.USA:CrystalCity,VA,2013:17-20淋巴瘤患者治療時(shí)HBV再激活的危險(xiǎn)因素中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中華血液學(xué)雜志2013;34(11):988-993.藥物類別藥物名稱類固醇?xì)浠瘽娔崴伞⒌厝姿?、甲潑尼龍蒽環(huán)霉素多柔比星、表柔比星、柔紅霉素抗腫瘤代謝劑阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他濱、巰嘌呤、甲氨蝶呤、硫鳥嘌呤烷化劑環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、異環(huán)磷酰胺、洛莫司汀長(zhǎng)春花生物堿長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿紫杉烷紫杉醇、多烯紫杉醇鉑類順鉑、卡鉑抗腫瘤抗生素絲裂霉素、博來霉素、放線菌素D其他細(xì)胞毒藥物依托泊苷、甲基芐肼、達(dá)卡巴嗪、氟達(dá)拉濱單克隆抗體阿侖單抗、利妥昔單抗酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺、干擾素mTOR抑制劑依維莫司腫瘤的類型治療方案宿主因素病毒學(xué)因素其他腫瘤：包括乳腺癌、肝細(xì)胞癌、鼻咽癌、小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤等患者HBV再激活最常見于接受免疫化療的淋巴瘤患者和造血干細(xì)胞移植后接受免疫抑制治療的患者治療方案可能影響宿主對(duì)病毒的免疫應(yīng)答治療前血清HBV載量、HBsAg/HBeAg/抗-HBs狀態(tài)、ALT水平及肝內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)等目前已知可能導(dǎo)致HBV再激活的抗腫瘤藥物淋巴瘤患者治療時(shí)HBV再激活的危險(xiǎn)因素亞洲利妥昔單抗治療相關(guān)HBV再激活發(fā)生率一項(xiàng)由ALSG研究者發(fā)起的回顧性分析旨在評(píng)估接受含利妥昔單抗免疫化療的HBsAg+或HBsAg-/HBcAb+的B細(xì)胞淋巴瘤患者發(fā)生HBV再激活的比例、HBV再激活的危險(xiǎn)因素和抗病毒預(yù)防治療的療效研究發(fā)現(xiàn)，入組的340例患者中，HBsAg+的患者發(fā)生HBV再激活比例為27.8%，HBsAg-/HBcAb+患者發(fā)生HBV再激活比例為9.6%KimSJ,etal.EurJCancer2013;49(16):3486-3496.我國(guó)利妥昔單抗治療相關(guān)HBV再激活發(fā)生率HsuC,etal.Hepatology2014;59(6):2092-100.identifier:NCT00931229

一項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估150例臺(tái)灣新診斷的攜帶HBV(HBsAg-/抗-HBc+)的淋巴瘤患者接受R-CHOP治療HBV再激活的發(fā)生率、嚴(yán)重度和臨床轉(zhuǎn)歸150例患者中，發(fā)生HBV再激活的患者為17例(11.3%)，其中DLBCL患者13例，F(xiàn)L患者4例HBV再激活的臨床特點(diǎn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中華血液學(xué)雜志2013;34(11):988-993.治療期間或完成治療后出現(xiàn)血清HBVDNA水平升高ALT水平升高，并伴有不同程度的肝細(xì)胞損傷嚴(yán)重者出現(xiàn)肝衰竭HBV再激活的典型臨床表現(xiàn)HBV再激活臨床表現(xiàn)不一，程度較輕者可表現(xiàn)為無癥狀性肝酶增高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝衰竭征象部分患者在出現(xiàn)肝炎臨床表現(xiàn)時(shí)，HBVDNA可能已降至不可測(cè)水平HBV再激活的預(yù)后HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活發(fā)生率較低，容易受忽視，臨床預(yù)后差在10例獨(dú)立報(bào)道的HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活病例中1，6例發(fā)展為致死性肝衰竭；1例出現(xiàn)持續(xù)性HBsAg陽性一項(xiàng)日本研究顯示，在接受含利妥昔單抗治療方案后出現(xiàn)嚴(yán)重肝炎癥狀的淋巴瘤患者中2，HBsAg陰性患者(n=50)的爆發(fā)性肝炎發(fā)生率及死亡率均高于HBsAg陽性患者(n=47)及時(shí)進(jìn)行抗病毒干預(yù)可有效防治HBV再激活HBsAg陽性和陰性淋巴瘤患者化療時(shí)發(fā)生HBV再激活的預(yù)后比較2患者百分比(%)HBsAg陽性(n=47)HBsAg陰性(n=50)YeoW,etal.JClinOncol2009;27:605-11.KusumotoS,etal.IntJHematol2009;90:13-23.內(nèi)容提綱病例報(bào)告淋巴瘤合并HBV感染患者乙肝再激活的概述淋巴瘤合并HBV感染患者的管理淋巴瘤合并HBV感染患者

HBV感染的篩查對(duì)于即將接受免疫抑制劑和化療藥物治療的淋巴瘤患者，應(yīng)在治療啟動(dòng)前檢測(cè)乙肝血清標(biāo)志物(HBsAg、HBeAg、抗HBs、抗HBe、抗HBc)肝功能若患者HBsAg陽性和(或)抗HBc陽性，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)血清HBVDNAHBV感染的篩查啟動(dòng)抗病毒治療的時(shí)機(jī)抗病毒藥物的選擇抗病毒治療的停藥時(shí)機(jī)監(jiān)測(cè)和隨訪中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中華血液學(xué)雜志2013;34(11):988-993.淋巴瘤合并HBV感染患者

啟動(dòng)抗病毒治療的時(shí)機(jī)*活動(dòng)性乙型肝炎的定義需同時(shí)滿足以下3個(gè)條件：HBVDNA≥2000IU/ml；ALT≥2倍正常上限值；排除由于淋巴瘤本身、藥物等其他原因所致的肝炎+在活動(dòng)性乙型肝炎得到有效控制情況下，即HBVDNA<2000IU/ml且ALT<2倍正常上限值，才可啟動(dòng)可引起HBV再激活的高風(fēng)險(xiǎn)治療方案HBsAg陽性患者HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者應(yīng)盡早給予抗病毒治療，至少在啟動(dòng)化療同時(shí)給予抗病毒治療可嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不能嚴(yán)密監(jiān)測(cè)一旦HBVDNA水平可測(cè)則立即給予抗病毒治療應(yīng)盡早給予抗病毒治療，至少在啟動(dòng)化療同時(shí)給予抗病毒治療化療前已出現(xiàn)明顯活動(dòng)性乙型肝炎*癥狀積極采取抗病毒治療以控制病情+HBV感染的篩查啟動(dòng)抗病毒治療的時(shí)機(jī)抗病毒藥物的選擇抗病毒治療的停藥時(shí)機(jī)監(jiān)測(cè)和隨訪中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中華血液學(xué)雜志2013;34(11):988-993.淋巴瘤合并HBV感染患者

抗病毒藥物的選擇有條件者應(yīng)盡可能選用高效、低耐藥的核苷(酸)類抗病毒藥物，如恩替卡韋或替諾福韋酯也可選用拉米夫定或替比夫定基線HBVDNA≥2000IU/ml和(或)預(yù)期療程>12個(gè)月可選用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯等核苷(酸)類抗病毒藥物基線HBVDNA<2000IU/ml和(或)預(yù)期療程≤12個(gè)月HBV感染的篩查啟動(dòng)抗病毒治療的時(shí)機(jī)抗病毒藥物的選擇抗病毒治療的停藥時(shí)機(jī)監(jiān)測(cè)和隨訪中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中華血液學(xué)雜志2013;34(11):988-993.國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)：利妥昔單抗聯(lián)合化療前

預(yù)防性抗病毒治療可有效預(yù)防HBV再激活WangYH,etal.SupportCareCancer2013;21(5):1265-71.LimLL,etal.AlimentPharmacolTher2002;16(11):1939-44.朱堅(jiān)軼等.白血病·淋巴瘤2012;21:524-527.HuangYH,etal.JClinOncol2013;31(22):2765-72.研究患者數(shù)患者預(yù)防治療結(jié)果Wang2013169慢性HBV感染或既往HBV感染拉米夫定HBsAg+患者中，6/38例出現(xiàn)肝炎，其中1例是HBV再激活引起HBsAg-/HBcAb+患者中，2/31例患者出現(xiàn)肝炎，都不是HBV再激活引起Lim2002235HBsAg+拉米夫定7/19例無預(yù)防治療組患者發(fā)生HBV再激活，預(yù)防組的16例患者都未出現(xiàn)HBV再激活(36.8%vs0%，P=0.009)朱堅(jiān)軼20123108HBsAg+或HBsAg-/HBcAB+拉米夫定HBsAg+患者中：13例拉米夫定預(yù)防患者中1例(7.7%)HBV再激活，2例未預(yù)防的患者中1例HBV再激活HBsAg-/HBcAb+患者中：14例拉米夫定預(yù)防組HBV再激活率為0，25例未預(yù)防的患者中3例(12％)HBV再激活Huang2013480HBsAg-/抗-HBc+恩替卡韋預(yù)防組1例患者(2.4%)和對(duì)照組7例患者(17.9%)出現(xiàn)HBV再激活(P=0.027)預(yù)防組6月、12月、18月累計(jì)HBV再激活率為0%、0%、4.3%，對(duì)照組為8%、11.2%、25.9%(P=0.032)預(yù)防性抗病毒治療可有效預(yù)防HBV再激活對(duì)于接受利妥昔單抗聯(lián)合化療的患者，化療前采用預(yù)防性抗病毒治療可有效預(yù)防HBV再激活1,21.HuangYH,etal.JClinOncol2013;31(22):2765-72.2.KimSJ,etal.EurJCancer2013;49(16):3486-3496.

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估恩替卡韋對(duì)于80例接受R-CHOP治療的CD20+非霍奇金淋巴瘤患者，預(yù)防乙肝再激活的作用1(n=41)(n=39)HBV再激活發(fā)生率(%)1.00.60.40.22040601000.8800.00HBV再激活時(shí)間(月)恩替卡韋(n=31)阿德福韋(n=7)拉米夫定(n=96)無預(yù)防(n=22)503010040201218246累積再激活率(%)時(shí)間(月)對(duì)照組恩替卡韋預(yù)防P=0.019ALSG回顧性評(píng)估340例接受R-CHOP/R-CVP方案治療HBsAg陽性B細(xì)胞淋巴瘤患者，采用不同抗病毒藥物預(yù)防HBV再激活發(fā)生率2淋巴瘤合并HBV感染患者

抗病毒藥物的停藥時(shí)機(jī)基線HBVDNA≥2000IU/ml建議肝病科或傳染病科醫(yī)師根據(jù)最新慢性乙型肝炎相關(guān)指南決定停藥時(shí)間基線HBVDNA<2000IU/ml在完成化療或免疫抑制治療后，抗病毒治療應(yīng)至少持續(xù)6