琥珀酸瑞波西利片（JXHS2200089）-申請上市技術(shù)審評報告

2023年11月一、基本信息 1 1 4 4(一)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查情況 4 4 4 5 (二)藥理毒理評價 (三)臨床藥理學(xué)評價 (四)有效性評價 (五)安全性評價 (六)風(fēng)險分析與控制 (七)獲益與風(fēng)險評估 (八)說明書審核 (二)上市后要求 (三)上市后風(fēng)險控制 1批準(zhǔn)日期：2023年05月19日批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字HJ20230003琥珀酸瑞波西利片(JXHS2200089)申市技術(shù)審評報告一、基本信息名稱地址上市許可持有人通用名琥珀酸瑞波西利片英文名RibociclibSuccinateTable化學(xué)名7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺琥珀酸鹽(1:1)2化學(xué)結(jié)構(gòu)分子式/分子量結(jié)構(gòu)特征□新化學(xué)實體□已有化合物的成鹽或酯等□不適用劑型及規(guī)格片劑。規(guī)格：200mg適應(yīng)癥等適用于絕經(jīng)后激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥作為女性患者的初始內(nèi)分泌治療。用法用量本品的推薦劑量為600mg(3×200mg薄膜包衣片),每日一次給藥，連續(xù)服藥213本品應(yīng)與2.5mg來曲唑或其它芳香化酶抑制劑聯(lián)用，芳香化酶抑制劑應(yīng)在整個28天周期內(nèi)每日一次連續(xù)口服給藥。受理的注冊分類化學(xué)制品5.1類。完成的臨床試驗內(nèi)容臨床試驗的合規(guī)性臨床試驗批件號：2017L05205附條件批準(zhǔn)罕見病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥；劑量和規(guī)格；□(三)疾病預(yù)防、控制急需的疫苗和創(chuàng)新疫苗□(四)納入突破性治療藥物程序的藥品；□(五)符合附條件批準(zhǔn)的藥品；申報情況4受理日期：2022年9月23日中心承辦日期：2022年9月24日無根據(jù)《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序(試行)》(國家藥監(jiān)局藥審中心通告2021年第54號)的相關(guān)規(guī)定，本品臨床試驗數(shù)據(jù)核查納入國家局核查中心聯(lián)合省局開展了本品臨床試驗現(xiàn)場核查。被檢查單位是青島大學(xué)附屬醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院。青島大學(xué)附屬醫(yī)院 (乳腺外科)核查日期為2023年2月9日-2月11日，蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院(腫瘤科)核查日期為2023年4月6日-4月8日。根據(jù)審核意見和核查報告，本品未發(fā)現(xiàn)真實性問題。5(一)適應(yīng)癥在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。根據(jù)腫瘤細胞激素受體和HER2受體狀態(tài)，可以將乳腺癌分為幾個亞型，其中激素受體陽性、HER2受體陰性患者約占所有乳腺癌的70%。相比HER2陽性或者三陰性乳腺癌，該亞型的臨床進展較緩慢，遠處轉(zhuǎn)移以骨轉(zhuǎn)移多見。由于激素受體表達為陽性，腫瘤細胞對以抑制雌激素作用為機制的內(nèi)初始內(nèi)分泌治療的選擇往往是由既往的輔助內(nèi)分泌治療、潛在副作用、既往療法的進展時間以及患者的月經(jīng)狀態(tài)決定的?；诂F(xiàn)行的治療指南，絕經(jīng)前患者給予一線他莫昔芬或者芳香化酶抑制劑(AI)聯(lián)合卵巢去勢治療，絕經(jīng)后患者給予一線AI治療。在疾病進展后，如仍符合上述條件的患者可以考慮繼續(xù)接受二線內(nèi)分泌治療，總體原則為避免重復(fù)使用原有方案。如一線他莫昔芬治療失敗后可嘗試AI,一線非甾體類AI(阿那曲唑或來曲唑)失敗后可考慮甾體類AI(依西美坦)或者氟維司群。對于使用多線內(nèi)分泌治療失敗，或者出現(xiàn)內(nèi)臟危象患者，雖然目前內(nèi)分泌治療能夠有效控制大部分此類乳腺癌，但是大多線接受內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌反應(yīng)率為約32%,TTP僅為約9.4個月。二線接受內(nèi)分泌治療后反應(yīng)率為10-14%,TTP僅為3.6-5.3個月。6因此，探索內(nèi)分泌治療耐藥機制，開發(fā)相應(yīng)創(chuàng)新藥物解決耐藥問題，從許多HR+乳腺癌中，成視網(wǎng)膜細胞瘤蛋白(Rb)抑制功能完好，但約30%-50%的癌癥病例中存在致癌性信號導(dǎo)致的細胞周期蛋白D1蛋白質(zhì)過度表達。細胞周期蛋白D1被視為原發(fā)性乳腺癌中最常出現(xiàn)過度表達的基因，約于15%的乳腺癌存在編碼基因CCND1的擴增。因國外獲批情況：于2017年3月13日，基于CLEEO11A2301(MONALEESA-2)研究的臨床結(jié)果，本品在美國獲得FDA批準(zhǔn)其首個適應(yīng)癥：聯(lián)合芳香化酶抑制劑作為絕經(jīng)后HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌女性患者的初始內(nèi)分泌治療。隨后，本品在歐盟、瑞士、澳大利亞、加拿大等全球90多個國家獲批上市。2018年7月18日，基于3)研究結(jié)果，美國FDA批準(zhǔn)本品增加另兩個適應(yīng)癥：聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期女性患者的初始內(nèi)分泌治療；聯(lián)合氟維司群用于HR陽性，HER2陰性晚期乳腺癌女性患者的初始內(nèi)分泌治療，以及內(nèi)分泌治療后疾病進展的治療。上述擴大的本品適應(yīng)癥已在歐盟、瑞士、澳大利亞等全球80多個國家國內(nèi)獲批情況：本品于2023年01月19日在我國獲批“本品適用于與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥，作為激素受體(HR)陽性、人表皮生7長因子受體2(HER2)陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性患者的初始內(nèi)分泌治療，使用內(nèi)分泌療法治療時應(yīng)聯(lián)用黃體生(二)藥理毒理評價本次申請新增適應(yīng)癥，未提交新的藥理毒理研究資料。鑒于本品在國內(nèi)上市，本次申請的擬定適應(yīng)癥已于2017年在美國和歐洲獲批，且新適應(yīng)癥的臨床用藥劑量和周期未增加，無特殊安全性擔(dān)憂，藥理毒理(三)臨床藥理學(xué)評價本次申請新增適應(yīng)癥，未提交新的藥理毒理研究資料。鑒于本品在國內(nèi)上市，本次申請的擬定適應(yīng)癥已于2017年在美國和歐洲獲批，且新適應(yīng)癥的臨床用藥劑量同前，臨床藥理學(xué)專業(yè)審評通過。(四)有效性評價1.全球關(guān)鍵研究CLEE011A2301(MONALEESA-2)--絕經(jīng)后研究在一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床研究中，在既往未接受過晚期疾病治療的HR陽性、HER2陰性、晚期乳腺癌絕經(jīng)后女性中比較了本品聯(lián)用來曲唑治療與來曲唑單獨給藥時的效果。共計668例患者以1:1的比例隨機接受本品600mg和來曲唑(n=334)或安慰劑和來曲唑(n=334)治療，根據(jù)是否存在肝臟和/或肺部轉(zhuǎn)移對受試者進行分層(是[n=292(44%)]vs.否[n=376(56%)])。8兩個研究組的人口統(tǒng)計學(xué)和基線疾病特征均衡且相當(dāng)。本品和來曲唑組給藥方法為：本品每日口服一次，每次600mg,持續(xù)給藥21天，之后停藥7天；來曲唑每日一次，每次2.5mg,持續(xù)給藥28天。安慰劑組患者在研究期間或疾病進展后不得交叉接受本品。入組本研究患者的中位年齡為62歲(范圍23-91歲)。44.2%的患者的年齡≥65歲，其中69例患者(10.3%)的年齡≥75歲?；颊咧杏懈呒铀魅?82.2%)、亞洲人(7.6%)和黑人(2.5%)。所有患者的ECOG體能狀態(tài)評分均為0或1分。入組研究前，共計46.6%的患者曾接受過新輔助或輔助化療，51.3%的患者曾接受過新輔助或輔助抗激素治療。34.1%的患者有新發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病。22.0%的患者僅有骨病灶，58.8%的患主要分析時：療效結(jié)果顯示，與全分析集(FAS)中接受安慰劑+來曲唑治療的患者相比，接受本品+來曲唑治療的患者的PFS出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義的改善(HR:0.556;95%CI:0.429,0.720;單側(cè)分層Log-rank檢驗p值=0.00000329),估計本品+來曲唑治療組患者進展風(fēng)險降低44%。主要分析時，本品+來曲唑組沒有達到中位PFS(95%CI:19.3,NE)。安慰劑+來曲唑組的中位PFS為14.7個月(95%CI:13.0,16.5)。年齡、人種、既往是否接受過輔助/新輔助化療或者激素治療、是否累及肝臟和/或肺部、是否僅有骨轉(zhuǎn)移亞組中的結(jié)果一致。更新療效分析時：本品+來曲唑組和安慰劑加來曲唑組中位PFS分別為25.3個月(95%90.704)。本品+來曲唑組和安慰劑+來曲唑組分別約有54.7%和35.9%的患者的無疾病進展生存期為24個月。預(yù)先指定亞組分析所得風(fēng)險比顯示本品+來曲唑組結(jié)果優(yōu)于安慰劑+來曲唑組，表明患者從本品治療中獲益不取決于年齡、人種、既往是否接受過輔助/新輔助化療或激素治療、是否累及肝臟和/或肺部以及是否僅有骨轉(zhuǎn)移。更新的次要療效終點(ORR、CBR)也支持主要研究終點的獲益。在最終總生存期(OS)分析時(截止日期2021年06月10日),瑞波西利組的中位OS為63.9個月(95%CI:52.4,71.0),安慰劑組為51.4個月(95%CI:47.2,59.7),瑞波西利組的中位OS改善為12.5個月(HR:0.765;95%CI:0.628,0.932;p值=0.004)。亞組分析的探索性O(shè)S結(jié)果表明，OS獲益在既往輔助或新輔助化療或激素治療、肝和/或肺受累以及僅骨轉(zhuǎn)移性疾病的患者亞組中，總體上一致。絕經(jīng)后隊列將評估來曲唑+瑞波西利對比來曲唑+安慰劑治療中國絕經(jīng)后HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌女性患者的療效和安全性。所有受試者(154名受試者，100%)均為女性，并從中國大陸入組。兩個治療組之間的人口統(tǒng)計學(xué)特征分布均衡。受試者的中位年齡(范圍)為60歲(36至80歲),71.4%的患者<65歲。所有患者的基線時ECOG體能狀態(tài)均為0或1分。在數(shù)據(jù)截止日期2022年04月25日時，觀察到90例事件時，中位隨訪持續(xù)時間(從隨機化至數(shù)據(jù)截止)為34.66個月(范圍：31.0至42.3個月)。24.8,NE),安慰劑組的中位PFS為18.5個月(95%CI:12.8,21.6)。觀察到瑞波西利組的進展或死亡風(fēng)險的估計相對降低60%,瑞波西利·總生存期數(shù)據(jù)不成熟，任一治療組均未達到中位OS?！ぴ谒谢颊咧?基線時有或無可測量病灶),瑞波西利組(57.1%;95%CI:45.4,68.4)報告的ORR高于安慰劑組(45.5%;95%CI:34.1,-瑞波西利組(83.1%;95%CI:72.9,90.7)的臨床獲益率高于安慰劑組(76.6%;95%CI:65.6,85.5)。·瑞波西利組的中位至緩解(CR或PR)時間為9.2個月(95%CI:5.6,NE),而安慰劑組未達到(95%CI:6.5,NE)。在經(jīng)確認(rèn)達到CR或PR的患者中，瑞波西利組未達到中位DOR,安慰劑組為19.9個月(五)安全性評價全球關(guān)鍵研究：總體而言，在預(yù)期目標(biāo)患者人群中進行了80個月的隨訪，瑞波西利治療的長期安全性特征已得到充分描述，與既往報告的結(jié)果一致。在延長的隨訪期內(nèi)未觀察到新的安全性信號。研究治療的暴露持續(xù)時間較長，能夠進行充分的安全性評估。瑞波西利組患者中3/4級AE、SAE、導(dǎo)致停藥的AE和需要調(diào)整劑量的AE的發(fā)生率均高于安慰劑組。這些事件通?？赏ㄟ^中斷給藥和調(diào)整劑量方面的現(xiàn)有AE管理指南進行管理。與瑞波西利和來曲唑聯(lián)合治療相關(guān)的AESI總體模式與瑞波西利和來曲唑的已知安全性特征一致。瑞波西利組94.3%的患者報告了AESI。瑞波西利組最常報告(≥20%)的AESI包括中性粒細胞減少癥、感染、白細胞減少癥、肝膽系統(tǒng)毒通常與聯(lián)合來曲唑或治療ER+HER2-晚期乳腺癌中的已確定安全性特征一致。未觀察到非預(yù)期安全性信號。在預(yù)期目標(biāo)人群中，瑞波西利聯(lián)合來曲唑的安全性特征可管理可預(yù)測。瑞波西利組中性粒細胞計數(shù)降低、白細胞減少、貧血、AST升高和血小板計數(shù)降低AE報告頻率高于安慰劑組。瑞波西利組中≥3級AE的發(fā)生率高于安慰劑組(81.8%vs.41.6%)。兩個治療組之間SAE的發(fā)生率相當(dāng)(瑞波西利組20.8%vs.安慰劑組18.2%)。報告了2例研究適應(yīng)癥導(dǎo)致的治療期間死亡(瑞波西利組和安慰劑組各1例)。AE導(dǎo)致的停藥率較低(瑞波西利組14.3%,安慰劑組6.5%),因此反映了大多數(shù)AE是可管理的，只要能提供臨床獲益，患者就可繼續(xù)接受瑞波西利治療。瑞波西利組報告AESI(肝膽毒性和各類感染除外)的患者比例高于安慰劑組。然而，大多數(shù)AESI為1級或2級，發(fā)生嚴(yán)重AESI和導(dǎo)致停藥的AESI的患者比例較低。AESI是與使用瑞波西利相關(guān)的已充分表征的安全性風(fēng)險，在臨床環(huán)境基于當(dāng)前采取的風(fēng)險最小化措施是可有效管理的。對于在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后隊列中，瑞波西利組中觀察到的QT間期延長事件發(fā)生率均高于瑞波西利全球研究的數(shù)據(jù)。分析原因如下：·研究A2206的兩個隊列中觀察到的至發(fā)生≥2級QT間期延長事件的時間與全球研究相似，支持當(dāng)前ECG監(jiān)測，以便在治療早期的持續(xù)時間與全球研究相當(dāng)，且所有QT間期延長事件均完全消退，這為針對該風(fēng)險進行管理的當(dāng)前劑量調(diào)整指南提供了有效性證據(jù)?！けM管研究A2206中QT間期延長事件的頻率高于全球研究，但任一隊列中均未觀察到這些事件符合任何嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)，且無相關(guān)心臟事件。未報告尖端扭轉(zhuǎn)型室速、猝死或任何心律失常?！ぱ芯緼2206的兩個隊列中大多數(shù)發(fā)生QT間期延長事件的患者仍在接受Ribociclib治療，起始劑量600mg不變，并繼續(xù)從治療中獲可能原因的綜合評估、觀察到的差異無臨床影響以及已被臨床研究和全球患者治療的真實環(huán)境所證實的穩(wěn)健有效的安全性監(jiān)測和劑量調(diào)整指南，認(rèn)為QT間期延長風(fēng)險采用擬定說明書中的現(xiàn)行安全性管理指南可進行有效管理，以控制中國人群中的此類風(fēng)險。在安全性方面，在中國人群中觀察到的瑞波西利安全性特征與在全球研究中觀察到的安全性特征總體相似。同時基于中國研究A2206vs.全球研究E2301的QT間期延長數(shù)據(jù)的分析、可能原因的綜合評估、觀察到的差異無臨床影響以及已被臨床研究和全球患者治療的真實環(huán)境所證實的穩(wěn)健有效的安全性監(jiān)測和劑量調(diào)整指南，認(rèn)為QT間期延長風(fēng)險采用擬定說明書中的現(xiàn)行安全性管理指南可進行有效管理，以控制中國人群中的此類風(fēng)險。(六)風(fēng)險分析與控制申請人制定了完備的上市后風(fēng)險管理計劃，并將嚴(yán)格執(zhí)行本品風(fēng)(七)獲益與風(fēng)險評估獲益與風(fēng)險評估：中國橋接研究CLEE011A2206絕經(jīng)后隊列的PFS主要分析結(jié)果顯示，瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌可顯著延長PFS,與全球關(guān)鍵研究(MONALEESA-2)的有效性結(jié)果趨勢一致。在中國人群中觀察到的瑞波西利安全性特征與在全球研究中觀察到的安全性特征總體相似。針對QT間期延長，認(rèn)為目前采用擬定說明書中的現(xiàn)行安全性管理指南可進行有效管理，以控制中國人群中綜上，建議本品新增適應(yīng)癥：適用于絕經(jīng)后激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥作為女性患者的初始內(nèi)分泌治療。(八)說明書審核(一)技術(shù)結(jié)論經(jīng)風(fēng)險獲益評估，現(xiàn)有研究和數(shù)據(jù)支持本