分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)

腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)、難點(diǎn)蔡緒柳：郵箱：北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技全國(guó)人大常委會(huì)副委員長(zhǎng)桑國(guó)衛(wèi)2023年底在“全國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量治理工作會(huì)議”上指出:“進(jìn)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，鼓舞自主創(chuàng)新，就必需標(biāo)準(zhǔn)藥物臨床試驗(yàn)。這是科學(xué)評(píng)價(jià)創(chuàng)新藥物、確保上市藥品安全有效的堅(jiān)實(shí)根底；是提高創(chuàng)新力量，順當(dāng)實(shí)施重大專(zhuān)項(xiàng)的有力保障；是融入國(guó)際新藥研發(fā)，實(shí)施國(guó)際化戰(zhàn)略的必由之路”。ICH-GCP5.2.1Asponsormaytransferanyorallofthesponsor”strial-relateddutiesandfunctionstoaCRO,buttheultimateresponsibilityforthequalityandintegrityofthetrialdataalwaysresideswiththesponsor.申辦者可以將與試驗(yàn)有關(guān)的責(zé)任和任務(wù)局部或全部轉(zhuǎn)移給一個(gè)CRO，但是試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的最終責(zé)任永久在申辦者。腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作3規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行42023年1月1日至2023年7月31日期間，國(guó)家食品藥品監(jiān)視治理局藥品審評(píng)中心受理審評(píng)的國(guó)產(chǎn)注冊(cè)分類(lèi)1.1類(lèi)抗腫瘤化學(xué)藥品共41個(gè)(按化合物計(jì))。包括:①傳統(tǒng)細(xì)胞毒類(lèi)藥物(11個(gè))，包括鉑類(lèi)、氮芥類(lèi)烷化劑、喜樹(shù)堿類(lèi)、微管合成抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑、葉酸拮抗劑、抗生素類(lèi)等。②非細(xì)胞毒類(lèi)，包括一些作用靶點(diǎn)較為明確的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、組蛋白乙?；?HDAC)抑制劑、新生血管生成抑制劑、血管破壞劑等。這其中以酪酸激酶抑制劑為最多(19個(gè))，而針對(duì)其他靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)相對(duì)較少，這和國(guó)外在研抗腫瘤新化合物的分布趨勢(shì)也是類(lèi)似的。2023－2023年期間申報(bào)國(guó)際多中心臨床的國(guó)外公司產(chǎn)品涉及新化合物35個(gè)，其中小分子酪氨酸激酶抑制劑24個(gè)。③其他，包括一些光敏劑、反義核苷酸類(lèi)、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，以及一些作用靶點(diǎn)不特別清晰或尚難歸類(lèi)的化合物.浙江貝達(dá)藥業(yè)鹽酸?？颂婺帷采唐访簞P美納〕，于2023年7月底正式獲得國(guó)家一類(lèi)新藥批文，上市至今銷(xiāo)售額已突破一個(gè)億，這標(biāo)志著我國(guó)小分子靶向抗腫瘤藥完全依靠進(jìn)口的狀況已成為歷史。估計(jì)國(guó)內(nèi)其次個(gè)上市的分子靶向藥物是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份的阿帕替尼。腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作3規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4抗腫瘤新藥的開(kāi)發(fā)是當(dāng)今國(guó)際上藥物爭(zhēng)論力氣投入最多、投資最大的領(lǐng)域，把一個(gè)腫瘤藥物從試驗(yàn)室?guī)У脚R床一般需要花費(fèi)10年及超過(guò)10億美元的本錢(qián)?？鼓[瘤藥臨床試驗(yàn)的爭(zhēng)論對(duì)象是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的腫瘤患者。為到達(dá)延長(zhǎng)生存期的目標(biāo),醫(yī)護(hù)人員和患者可能承受相對(duì)非抗腫瘤藥更大的安全性風(fēng)險(xiǎn),使得抗腫瘤藥的風(fēng)險(xiǎn)效益權(quán)衡不同于非抗腫瘤藥,其臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出相應(yīng)的特殊性。對(duì)于分子靶向抗腫瘤藥物，由于病例入組的困難，時(shí)間和費(fèi)用上的投入，以及倫理學(xué)上的考慮，如何通過(guò)最少的病例獲得最多的信息，是很多研發(fā)企業(yè)探尋的策略。Ⅰ期當(dāng)前承受更多的策略是在同一爭(zhēng)論中、在同一患者中盡可能多地采集信息，比方將藥代和耐受性合并進(jìn)展?fàn)幷?，單劑量和多劑量給藥合并進(jìn)展。以輝瑞公司最近上市的小分子靶向藥物舒尼替尼為例，在實(shí)體瘤患者中進(jìn)展的一項(xiàng)Ⅰ期劑量爬坡試驗(yàn)中，同時(shí)爭(zhēng)論了每天給藥1次或隔天給藥1次，連續(xù)給藥4周、休息2周的2種方案的耐受性爭(zhēng)論。在進(jìn)展耐受性觀(guān)看的同時(shí)，也進(jìn)展了藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論，在第1天給藥和第28天給藥后采集血樣，比較了單次給藥和屢次給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化。另外，還進(jìn)展了體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)濃度水平和客觀(guān)緩解率的觀(guān)看，以評(píng)估舒尼替尼的生物學(xué)效應(yīng)和臨床活性，這樣就可以評(píng)估藥物濃度與藥效及毒性的相關(guān)系，更好地指導(dǎo)后續(xù)劑量和方案的選擇確定。腫瘤患者賜予很低劑量或單次給藥，存在肯定的倫理爭(zhēng)議，由于可能使患者暴露在無(wú)效劑量下，而未能從試驗(yàn)藥物中獲益。所以爭(zhēng)論方案中，往往須允許患者假設(shè)毒性可以耐受的話(huà)，承受重復(fù)給藥，這勢(shì)必影響單次給藥爭(zhēng)論的實(shí)施和評(píng)價(jià)。承受安康志愿者進(jìn)展單劑量爬坡試驗(yàn)，可以為患者多劑量爭(zhēng)論的起始劑量確定供給更多依據(jù)。國(guó)外近幾年開(kāi)發(fā)上市的一些小分子靶向藥物，例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，均在Ⅰ期爭(zhēng)論中納入了安康志愿者。這類(lèi)爭(zhēng)論主要限于特定目的藥代動(dòng)力學(xué)爭(zhēng)論，一般涉及特別有限的暴露人數(shù)，給藥時(shí)間有限(多為單次給藥)，承受較低的起始劑量，沒(méi)有治療的意圖,并且在有充分的臨床前數(shù)據(jù)支持、嚴(yán)格的安全性監(jiān)測(cè)條件下進(jìn)展。一些非細(xì)胞毒類(lèi)藥物由于毒性較輕，在相對(duì)低的劑量下，可能不會(huì)對(duì)受試者產(chǎn)生明顯毒性，基于臨床前資料對(duì)耐受性和毒理學(xué)的結(jié)果，以及對(duì)其藥理學(xué)作用的估量，如試驗(yàn)藥物有良好的安全范圍，其不良反響易于監(jiān)測(cè)和掌握，沒(méi)有遺傳毒性、生殖毒性；Ⅰ期臨床爭(zhēng)論，選擇安康志愿者進(jìn)展也是可行的。安康受試者干擾因素少，能準(zhǔn)確反映藥物的特點(diǎn)，且易于觀(guān)看和評(píng)估，明顯比在晚期腫瘤患者中實(shí)施起來(lái)要便利得多，可以更有效地確定藥物的特點(diǎn)。Ⅱ期一般承受多階段設(shè)計(jì)，其優(yōu)點(diǎn)在于：多階段設(shè)計(jì)有明確的早期終止?fàn)幷摰臏?zhǔn)則，當(dāng)試驗(yàn)藥的有效率較低時(shí)，可以在早期終止?fàn)幷?，避開(kāi)更多的受試者承受無(wú)效的治療。多階段試驗(yàn)中，無(wú)論是否早期終止試驗(yàn)，都可能犯錯(cuò)誤：連續(xù)爭(zhēng)論時(shí)可能犯第一類(lèi)錯(cuò)誤(或稱(chēng)假陽(yáng)性，誤將無(wú)效藥物當(dāng)作有效，連續(xù)爭(zhēng)論時(shí)才覺(jué)察其無(wú)效)，早期終止時(shí)可能犯其次類(lèi)錯(cuò)誤(或假陰性，誤將有效藥物認(rèn)為無(wú)效而將其放棄)。假陰性是更為嚴(yán)峻的錯(cuò)誤，一旦拒絕，該藥將通常無(wú)進(jìn)一步時(shí)機(jī)顯示其作用，所以多數(shù)設(shè)計(jì)都致力于削減假陰性結(jié)果的可能性。二階段設(shè)計(jì)(twostagedesign)是腫瘤新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中應(yīng)用比較廣泛的一種設(shè)計(jì)。記第一、二階段的樣本含量為n1、n2，總樣本含量N=n1+n2，第一、其次階段相應(yīng)的臨界值分別為r1、r2。二階段設(shè)計(jì)的根本思路為：假設(shè)第一階段n1例病人中如有r1例或更少的病人對(duì)試驗(yàn)藥有效，則終止?fàn)幷摚环駝t，另外n2例病人進(jìn)入其次階段，如在N例病人中共有r2例或更少的病人對(duì)試驗(yàn)藥有效，則終止?fàn)幷摗＂笃谂R床試驗(yàn)是確證性試驗(yàn)，是爭(zhēng)論藥物獲得上市批準(zhǔn)的最關(guān)鍵的支持證據(jù)。由于試驗(yàn)結(jié)果意義重大和試驗(yàn)本身的簡(jiǎn)單性，必需要有良好的設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的實(shí)施和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)分析。在靶向治療藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，是否將爭(zhēng)論藥物藥理學(xué)治療靶點(diǎn)的表達(dá)作為受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)仍舊是個(gè)困難的打算。在抱負(fù)的狀況下，假設(shè)將Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群限制在那些靶點(diǎn)陽(yáng)性的患者，由于僅入組了最可能對(duì)爭(zhēng)論藥物有效的受試者，所以即能確保試驗(yàn)的成功，又能提高試驗(yàn)的效率。但是這樣可能會(huì)使局部可能從治療中獲益但沒(méi)有靶點(diǎn)表達(dá)的患者失去承受有效治療的時(shí)機(jī)，甚至還可能會(huì)由于靶點(diǎn)選擇不當(dāng)而導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)的失??；而假設(shè)不對(duì)靶點(diǎn)的表達(dá)進(jìn)展選擇，則可能由于入組了局部療效不佳的受試者而使得試驗(yàn)整體的把握度不夠，導(dǎo)致假陰性結(jié)果的消失。例如多個(gè)關(guān)于乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已證明曲妥珠單抗的治療獲益人群為有HER2高表達(dá)的患者，因此在最近進(jìn)展曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，僅入選了有HER2高表達(dá)的患者，并獲得了試驗(yàn)的成功。與之相反，在吉非替尼與勸慰劑比照治療化療失敗的NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ISEL爭(zhēng)論)中入選了一個(gè)廣泛的人群，結(jié)果在試驗(yàn)的總?cè)巳褐屑翘婺岬寞熜](méi)有超過(guò)勸慰劑。因此在打算靶向治療藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群時(shí)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合臨床前和早期臨床試驗(yàn)的觀(guān)看結(jié)果充分考慮。故將靶點(diǎn)表達(dá)作為入選標(biāo)準(zhǔn)必需滿(mǎn)足三個(gè)前提條件：(1)要有證據(jù)說(shuō)明爭(zhēng)論藥物與其治療靶點(diǎn)表達(dá)之間有明確的相互作用；(2)必需在早期臨床試驗(yàn)中觀(guān)看到靶點(diǎn)表達(dá)和藥物臨床療效之間具有明顯的關(guān)聯(lián)性；(3)要有可行的,牢靠的靶點(diǎn)檢測(cè)方法。依據(jù)不同的瘤種，有不同的入選排解標(biāo)準(zhǔn)。常見(jiàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)：1.經(jīng)病理組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查確診，至少有一個(gè)未經(jīng)治療(放療、冷凍等局部治療)的可測(cè)量病灶(螺旋CT掃描長(zhǎng)徑≥10mm，淋巴結(jié)病灶CT掃描短徑≥15mm，掃描層厚不大于5mm，符合RESCIST1.1版標(biāo)準(zhǔn)的要求)；2.承受過(guò)幾個(gè)化療方案，且最終一個(gè)化療方案治療失敗的患者(治療失敗的定義：毒副作用不行耐受、治療過(guò)程中疾病進(jìn)展或治療完畢后復(fù)發(fā))；3.能夠供給腫瘤組織蠟塊或者病理切片8-20張；4.估計(jì)生存期≥12周；5.受試者自愿簽署知情同意書(shū)，依從性好。(非腫瘤藥物臨床試驗(yàn)一般不存在知情同意書(shū)簽署的問(wèn)題。但較多的腫瘤患者家屬實(shí)行對(duì)患者隱瞞全部或局部病情的做法，多數(shù)患者不知道病情演化的經(jīng)過(guò)和結(jié)果。所以在處理知情同意過(guò)程中，醫(yī)師應(yīng)更多地留意與患者家屬的溝通、溝通，以爭(zhēng)取患者家屬的協(xié)作。在具體操作中，家屬的選擇更被爭(zhēng)論者所重視，這在肯定程度上構(gòu)成對(duì)患者知情同意的限制。固然，多數(shù)狀況下患者的利益是能夠得到表達(dá)和維護(hù)的，但現(xiàn)實(shí)中確實(shí)存在患者的意愿被無(wú)視甚至是違反的狀況。)排解標(biāo)準(zhǔn):1.患有高血壓且且經(jīng)單一降壓藥物治療無(wú)法獲得良好掌握者(收縮壓>140mmHg，舒張壓>90mmHg)，患有Ｉ級(jí)以上心肌缺血或心肌堵塞、心律失常(包括QTcF：男性≥450ms，女性≥470ms)及Ｉ級(jí)心功能不全，分級(jí)參考NCI-CTCAE3.0；2.凝血功能特別(PT或PT-INR>1.5ULN、APTT>1.5ULN)，具有出血傾向(如活動(dòng)性消化道潰瘍)或正在承受溶栓或抗凝治療；3.尿常規(guī)提示尿蛋白≥++，且證明24小時(shí)尿蛋白定量>1.0g；4.四周內(nèi)參與過(guò)其他抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)。爭(zhēng)論終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期(ProgressionFreeSurvival,PFS)：是指患者入組之日至任何有記錄的腫瘤進(jìn)展或任何緣由的死亡之間的時(shí)間。客觀(guān)緩解率(Objectiveresponserate,ORR)：指腫瘤縮小到達(dá)肯定量并且保持肯定時(shí)間的病人的比例，包含了完全緩解(CR)和局部緩解(PR)的病例。疾病掌握率(DiseaseControlRate,DCR)：指經(jīng)確認(rèn)的完全緩解、局部緩解和疾病穩(wěn)定并持續(xù)4周以上的病例數(shù)在可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比。臨床獲益率(CBR)：是指試驗(yàn)中療效評(píng)價(jià)為CR、PR、SD(SD穩(wěn)定24周)患者的比例。生活質(zhì)量(QualityofLife,QoL)：觀(guān)看治療前后腫瘤患者相關(guān)臨床病癥及客觀(guān)檢查結(jié)果的變化進(jìn)展計(jì)分。按生活質(zhì)量量表的內(nèi)容，評(píng)估記錄，按附件中的要求將量表各領(lǐng)域的打分結(jié)果記錄在CRF表中。總生存期(OverallSurvival,OS)：指患者入組之日至任何緣由引起的死亡之間的時(shí)間。其他爭(zhēng)論終點(diǎn)還有：PK/PD相關(guān)性爭(zhēng)論；血清甲胎蛋白(AFP)水公平。癌癥治療已經(jīng)開(kāi)頭從過(guò)去單純追求生存率轉(zhuǎn)變到生存率與生存質(zhì)量并重，這是癌癥治療觀(guān)的一個(gè)極其重要的轉(zhuǎn)變。生存質(zhì)量等概念的引入，循證腫瘤學(xué)的提出等有助于對(duì)腫瘤治療的療效評(píng)價(jià)更趨于客觀(guān)和全面。目前承受的是《生活質(zhì)量評(píng)分EORTCQLQ-C30(V3.0中文版)》藥物治理藥物的運(yùn)輸、保存及用藥。假設(shè)是注射液，一般保存條件是2-8攝氏度，那么從藥物出庫(kù)到醫(yī)院到患者，需要全程監(jiān)控溫度，必要時(shí)需要安裝有報(bào)警裝置。假設(shè)是進(jìn)口藥物，到國(guó)內(nèi)必需重新檢測(cè)并出具藥檢報(bào)告。用藥包括給藥方式、輸注速度、輸注時(shí)間、滲漏處理等各個(gè)環(huán)節(jié)，更要嚴(yán)格把關(guān)。給患者使用抗腫瘤藥物前必需核對(duì)患者信息、藥品信息，并認(rèn)真檢查藥品的外觀(guān)狀況，確認(rèn)無(wú)誤前方可給藥。特殊治理的抗腫瘤藥物使用時(shí)必需由護(hù)師復(fù)核。腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作3規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4血液學(xué)毒性：包括白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血、中性粒細(xì)胞下降等；非血液學(xué)毒性：包括高血壓、轉(zhuǎn)氨酶上升、口腔粘膜炎、乏力、手足綜合癥、苦痛、膽紅素特別、感覺(jué)神經(jīng)特別、腹瀉、蛋白尿、色素減退、甲狀腺特別、r-GT上升、惡心、皮疹等。的不良大事高血壓是抗VEGF/VEGFR靶向藥物最常見(jiàn)的不良反響之一，嚴(yán)峻程度呈劑量相關(guān)性。有大量爭(zhēng)論證明，抗VEGF/VEGFR靶向藥物治療后引起的高血壓與療效相關(guān),即治療后消失血壓上升往往提示療效良好。假設(shè)消失4度蛋白尿(腎病綜合征)，則永久性停藥，退出本臨床爭(zhēng)論。?sterlund等爭(zhēng)論了101例使用貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。覺(jué)察治療后高血壓發(fā)生率為56%，發(fā)生高血壓的病人較不發(fā)生的ORR更高(30vs20%;P=0.025)、PFS更長(zhǎng)(10.5vs5.3months;P=0.008)、OS更長(zhǎng)(25.8vs11.7months;P<0.001)。提示貝伐單抗治療后血壓上升與療效良好相關(guān)。(BritishJournalofCancer(2023)104,599–604)為了防止藥物持續(xù)作用產(chǎn)生較大的毒性導(dǎo)致受試者消失耐受較差的現(xiàn)象，可依據(jù)毒性的表現(xiàn)暫停藥物使用，待毒性減輕后連續(xù)服藥；也允許爭(zhēng)論中對(duì)劑量進(jìn)展下調(diào)；一般不允許進(jìn)展劑量重新上調(diào)。最終爭(zhēng)論報(bào)告應(yīng)對(duì)給藥的劑量強(qiáng)度和停藥時(shí)間進(jìn)展統(tǒng)計(jì)。劑量調(diào)整劑量下調(diào)的規(guī)定NCI毒性分級(jí)下一周期治療劑量水平的規(guī)定給藥周期內(nèi)劑量暫停后重新服藥時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定下一周期開(kāi)始時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定I度血液學(xué)毒性維持原劑量水平在給藥周期內(nèi)劑量暫停后，要求血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到II度或II度以下，才應(yīng)該重新開(kāi)始給藥（如發(fā)生IV度毒性，本周期內(nèi)即應(yīng)該減量）下周期開(kāi)始時(shí)，血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到II度或II度以下，方能開(kāi)始下一周期的治療Ⅱ度血液學(xué)毒性維持原劑量水平Ⅲ度血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到II度或以下，本周期內(nèi)可按原劑量繼續(xù)治療，下周期降低劑量或由研究者決定是否降低劑量IV度血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到Ⅱ(建議I度)度或以下，本周期內(nèi)降低一個(gè)劑量級(jí)繼續(xù)治療NCI毒性分級(jí)下一周期治療劑量水平的規(guī)定給藥周期內(nèi)劑量暫停后重新服藥時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定下一周期開(kāi)始時(shí)毒性恢復(fù)的規(guī)定I度非血液學(xué)毒性維持原劑量水平在給藥周期內(nèi)劑量暫停后，要求非血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到I度或正常，才應(yīng)該重新開(kāi)始給藥下周期開(kāi)始時(shí)，非血液學(xué)毒性必須恢復(fù)到I度或正常，方能開(kāi)始下一周期的治療Ⅱ度非血液學(xué)毒性可視毒性反應(yīng)的類(lèi)型，暫停用藥，對(duì)癥治療；或繼續(xù)用藥，同時(shí)對(duì)癥治療，若1周后毒性恢復(fù)到I度則繼續(xù)用藥，下療程維持原劑量水平；若毒性無(wú)改善或加重，則暫停，待毒性恢復(fù)到I度以下，再繼續(xù)治療；治療期間兩次出現(xiàn)II度或以上毒性，下周期降低劑量Ⅲ度非血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到I度以下，再繼續(xù)治療，下周期降低劑量IV度非血液學(xué)毒性暫停用藥，待毒性恢復(fù)到I度以下，可減量再繼續(xù)治療，下周期降低劑量（若出現(xiàn)IV度腎損害、神經(jīng)毒性、心臟毒性、肝毒性等危急生命的不良反應(yīng)，治療終止，出組）AE是指發(fā)生在臨床受試者身上的任何不良醫(yī)療大事，不肯定與治療有因果關(guān)系。因此AE可以是任何不好或非意向的體征、病癥或一過(guò)性與藥物相關(guān)的疾病，應(yīng)當(dāng)考慮是否與用藥有關(guān)。依據(jù)治理需要，從受試者入組開(kāi)頭直至爭(zhēng)論完畢都應(yīng)當(dāng)進(jìn)展安全性監(jiān)測(cè)〔報(bào)告不良大事或嚴(yán)峻不良大事〕，在簽署知情同意書(shū)后和開(kāi)頭試驗(yàn)治療期間發(fā)生的不良大事也被看作是AEs。(1)不良大事〔Adverseevent,AE〕與任何劑量相關(guān)的，對(duì)藥物產(chǎn)生的全部毒性和非意向的反響均應(yīng)被看作是藥物不良反響(ADRs)。對(duì)藥物的反響意味著藥物與AE之間的因果關(guān)系至少有合理的可能性，也就是說(shuō)這種關(guān)系不能除外。(2)藥物不良反響〔ADR〕臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)特殊是不良大事的標(biāo)準(zhǔn)化可以借鑒和引用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。ICH國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典(MedDRA)是在ICH主辦下創(chuàng)立的國(guó)際醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)集。MedDRA用于醫(yī)療產(chǎn)品整個(gè)研發(fā)與應(yīng)用周期的行政治理,對(duì)醫(yī)學(xué)信息進(jìn)展分類(lèi)、檢索、報(bào)告與信息溝通。其目標(biāo)是供給一個(gè)全面的、特異的術(shù)語(yǔ)集,簡(jiǎn)化藥事治理過(guò)程,促進(jìn)治理過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化。

WHO不良反響術(shù)語(yǔ)集(WHOART)是由世界衛(wèi)生組織(WHO)于1969年首次公布的專(zhuān)業(yè)的藥品不良反響術(shù)語(yǔ)集，經(jīng)過(guò)40年進(jìn)展，在WHO各成員國(guó)和全球的制藥企業(yè)和臨床爭(zhēng)論組織廣泛使用，始終是不良反響術(shù)語(yǔ)合理編碼的根底。WHO不良反響術(shù)語(yǔ)集(WHOART)WHO-Drug藥物詞典，簡(jiǎn)稱(chēng)WHODD，是醫(yī)藥產(chǎn)品方面最綜合的電子詞典，為WHO國(guó)際藥物檢測(cè)工程的重要組成局部，是藥物編碼的最重要詞典，自1968年公布以來(lái)已被制藥公司、臨床爭(zhēng)論機(jī)構(gòu)和藥物監(jiān)管部門(mén)廣泛使用，用于編碼和分析臨床試驗(yàn)報(bào)告中的合并用藥、上市后不良反響報(bào)告以及其他來(lái)源的報(bào)告中提及的藥品。WHO-Drug藥物詞典1)嚴(yán)峻不良大事的定義嚴(yán)峻不良大事〔Seriousadverseevent，SAE〕是指臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生需要住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作力量、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等的醫(yī)學(xué)大事。包括以下非預(yù)期醫(yī)學(xué)大事：■導(dǎo)致死亡的大事；■危及生命的大事〔定義為受試者在大事發(fā)生時(shí)有死亡危急〕；■需要住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間的大事；■可導(dǎo)致永久性或嚴(yán)峻殘疾/功能不全的大事；■先天特別或誕生缺陷;■藥物過(guò)量。(3)嚴(yán)峻不良大事〔SAE〕2)嚴(yán)峻不良大事的報(bào)告制度

嚴(yán)峻不良大事的報(bào)告應(yīng)自受試者簽署知情同意書(shū)始，直至最終一次使用爭(zhēng)論藥物后的28天。試驗(yàn)期間，假設(shè)發(fā)生嚴(yán)峻不良大事必需在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給臨床監(jiān)查員和主要爭(zhēng)論者，同時(shí)填寫(xiě)《嚴(yán)峻不良大事(SAE)報(bào)告表》，簽名及注明日期，并以的形式馬上上報(bào)申辦單位、組長(zhǎng)單位、爭(zhēng)論單位倫理委員會(huì)、國(guó)家食品藥品監(jiān)視治理局〔SFDA〕及爭(zhēng)論者所在地區(qū)的〔省或市〕的食品藥品監(jiān)視治理局。爭(zhēng)論完畢后的連續(xù)供藥期間，假設(shè)發(fā)生嚴(yán)峻不良大事必需在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給申辦單位。全部嚴(yán)峻不良大事的信息需記錄在嚴(yán)峻不良大事表中。連續(xù)供藥期間至末次給藥后28天內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)峻不良大事都必需報(bào)告。末次給藥28天后發(fā)生的嚴(yán)峻不良大事，除非疑心與爭(zhēng)論藥品有關(guān)，一般不予報(bào)告。嚴(yán)峻不良大事應(yīng)具體記錄病癥、嚴(yán)峻程度、發(fā)生時(shí)間、處理時(shí)間、實(shí)行措施、隨訪(fǎng)時(shí)間和方式以及轉(zhuǎn)歸狀況。假設(shè)爭(zhēng)論者認(rèn)為某嚴(yán)峻不良大事與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)，而與爭(zhēng)論條件〔例如終止原治療，或試驗(yàn)過(guò)程中的合并癥〕潛在相關(guān)，則這種關(guān)系應(yīng)在病歷報(bào)告表的嚴(yán)峻不良大事頁(yè)的表達(dá)局部具體說(shuō)明。假設(shè)某種正在發(fā)生的嚴(yán)峻不良大事的強(qiáng)度或其與受試藥物的關(guān)系發(fā)生轉(zhuǎn)變，應(yīng)馬上將嚴(yán)峻不良大事隨訪(fǎng)報(bào)告送交申辦者。全部的嚴(yán)峻不良大事均應(yīng)隨訪(fǎng)至恢復(fù)或穩(wěn)定。1、干擾肝臟P450酶的藥物，如奧美拉唑〔因藥物嚴(yán)峻不良反響必需使用的狀況除外〕。慎用CYP3A4的誘導(dǎo)劑〔卡他咪嗪、利福平及苯巴比妥〕和抑制劑〔酮康唑、伊曲康唑、紅霉素及克拉仙〕，慎用CYP3A4的底物〔辛伐他汀、環(huán)孢素及哌咪清〕，慎用經(jīng)CYP3A4代謝的其它藥物〔如苯二氮類(lèi)、雙氫吡啶、鈣離子拮抗劑和HMG-COA復(fù)原酶抑制劑〕。爭(zhēng)論期間制止使用或慎用的藥物2、引起心臟QT間期延長(zhǎng)的藥物，包括但不限于下面列出的幾類(lèi)藥物：抗菌藥〔克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素、甲硝唑、莫西沙星〕；抗心律失常藥〔奎尼丁、索他洛爾、胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺〕；抗精神病藥〔利培酮、氟奮乃靜、氟哌利多、氟哌啶醇、硫利達(dá)嗪、匹莫齊特、奧氮平、氯氮平〕；抗真菌藥〔氟康唑、酮康唑〕；抗瘧藥〔甲氟喹、氯喹〕；抗抑郁藥〔阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、度硫平、多塞平〕。3、具有抗癌作用的現(xiàn)代中藥制劑和免疫調(diào)整劑，如胸腺素、干擾素、白介素-2、紫龍金和香菇多糖等。中藥制劑包括但不限于下面列出的幾類(lèi)藥物：斑蝥、華蟾素、蟾酥、槐耳顆粒、莪術(shù)油葡萄糖注射液、康艾注射液、得力生注射液、康萊特注射液、腫節(jié)風(fēng)注射液、鴉膽子油乳注射液、艾迪注射液、阿魏化痞膏、化癥回生片、抗癌平丸、消癌平、博生癌寧、復(fù)康膠囊、鴉膽子油軟膠囊、平消膠囊、參丹散結(jié)膠囊、康力欣膠囊、安康欣膠囊、慈丹膠囊等。①經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；②試驗(yàn)完畢后療效確認(rèn)為CR、PR、SD的患者；③試驗(yàn)藥的適應(yīng)癥目前沒(méi)有更好的治療方案；④試驗(yàn)藥物未消失重大安全問(wèn)題；⑤自愿簽署“試驗(yàn)完畢后連續(xù)供藥知情同意書(shū)”。假猶如時(shí)滿(mǎn)足以上幾點(diǎn)可以考慮連續(xù)免費(fèi)為患者供給試驗(yàn)用藥直至獲批上市。另外，申辦方有責(zé)任關(guān)注其安全性，并供給爭(zhēng)論期間方案中規(guī)定的各項(xiàng)檢查費(fèi)用，爭(zhēng)論完畢后的連續(xù)供藥期間，假設(shè)發(fā)生嚴(yán)峻不良大事必需在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給申辦單位。試驗(yàn)完畢后贈(zèng)藥在臨床試驗(yàn)中，知情同意需要受試者親自簽署。非腫瘤藥物臨床試驗(yàn)一般不存在知情同意書(shū)簽署的問(wèn)題。但較多的腫瘤患者家屬實(shí)行對(duì)患者隱瞞全部或局部病情的做法，多數(shù)患者不知道病情演化的經(jīng)過(guò)和結(jié)果。所以在處理知情同意過(guò)程中，醫(yī)師應(yīng)更多地留意與患者家屬的溝通、溝通，以爭(zhēng)取患者家屬的協(xié)作。在具體操作中，家屬的選擇更被爭(zhēng)論者所重視，這在肯定程度上構(gòu)成對(duì)患者知情同意的限制。固然，多數(shù)狀況下患者的利益是能夠得到表達(dá)和維護(hù)的，但現(xiàn)實(shí)中確實(shí)存在患者的意愿被無(wú)視甚至是違反的狀況。知情同意書(shū)簽署的問(wèn)題腫瘤分子靶向藥物的申報(bào)現(xiàn)狀1腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)2腫瘤分子靶向藥物臨床試驗(yàn)操作3規(guī)范臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行4沙利度胺大事〔又稱(chēng)反響停，“海豹胎”大事〕給人類(lèi)社會(huì)造成了巨大災(zāi)難，在世界藥品進(jìn)展史上留下了深刻教訓(xùn)。1956年反響停進(jìn)入市場(chǎng)至1962年撤藥，全世界30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)(包括我國(guó)臺(tái)灣省)共報(bào)告了“海豹胎”1萬(wàn)余例，各個(gè)國(guó)家畸形兒的發(fā)生率與同期反響停的銷(xiāo)售量呈正相關(guān)，在西德就引起至少6000例畸胎，英國(guó)誕生了5500個(gè)這樣的畸胎，日本約1000余例，臺(tái)灣省也至少有69例畸胎誕生。災(zāi)難性大事藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的不標(biāo)準(zhǔn)直接造成了這一世界性用藥悲劇，而在進(jìn)展了真實(shí)全面的臨床爭(zhēng)論后，沙利度胺分別于1998年和2023年通過(guò)了美國(guó)FDA審查，應(yīng)用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑和多發(fā)性骨髓瘤，發(fā)揮了真正的藥用價(jià)值。標(biāo)準(zhǔn)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量勢(shì)在必行，在“”規(guī)劃開(kāi)局之年，國(guó)家有關(guān)部門(mén)和先進(jìn)的行業(yè)組織也屢次明確提出：必需標(biāo)準(zhǔn)藥物臨床試驗(yàn)。大事一：衛(wèi)生部SFDA全國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量治理工作會(huì)議2023年12月6日，由衛(wèi)生部和國(guó)家食品藥品監(jiān)管局〔SFDA〕共同主辦的“全國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量治理工作會(huì)議”在京召開(kāi)，全國(guó)人大常委會(huì)副委員長(zhǎng)桑國(guó)衛(wèi)、國(guó)家局副局長(zhǎng)吳湞出席會(huì)議并講話(huà)。會(huì)議指出：“進(jìn)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，鼓舞自主創(chuàng)新，就必需標(biāo)準(zhǔn)藥物臨床試驗(yàn)。這是科學(xué)評(píng)價(jià)創(chuàng)新藥物、確保上市藥品安全有效的堅(jiān)實(shí)根底；是提高創(chuàng)新力量，順當(dāng)實(shí)施重大專(zhuān)項(xiàng)的有力保障；是融入國(guó)際新藥研發(fā)，實(shí)施國(guó)際化戰(zhàn)略的必由之路”。大事二：溫總理國(guó)家藥品安全規(guī)劃臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)視檢查2023年12月7日，溫總理主持召開(kāi)國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議爭(zhēng)論通過(guò)《國(guó)家藥品安全規(guī)劃〔2023—2023年〕》，明確要求“強(qiáng)化藥品和醫(yī)療器械全過(guò)程質(zhì)量治理。完善藥品研制標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)與國(guó)際接軌。提高臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)視檢查掩蓋率”。大事三：SFDA第一期臨床試驗(yàn)稽查培訓(xùn)班2023年9月23日，SFDA舉辦了“第一期臨床試驗(yàn)稽查培訓(xùn)班”，80位從事臨床試驗(yàn)質(zhì)量掌握的學(xué)員取得了稽查資格證書(shū)。大事四：100%現(xiàn)場(chǎng)核查SFDA國(guó)家食品藥品監(jiān)視治理局〔SFDA〕將對(duì)國(guó)內(nèi)外上報(bào)的新藥工程實(shí)行100%臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查。目前在國(guó)內(nèi)消失了臨床試驗(yàn)的細(xì)分市場(chǎng)，專(zhuān)業(yè)的第三方臨床試驗(yàn)稽查。專(zhuān)業(yè)的稽查和培訓(xùn)團(tuán)隊(duì)，全面的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，通過(guò)工程稽查、供給詢(xún)問(wèn)和培訓(xùn)，確保參與臨床試驗(yàn)的各個(gè)機(jī)構(gòu)都依據(jù)GCP〔或ICH-GCP〕、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程〔SOPs〕和相關(guān)法規(guī)要求實(shí)施臨床試驗(yàn)。專(zhuān)業(yè)