臨床醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)-泌血液系統(tǒng)疾病-多發(fā)性骨髓瘤

作者:周晉單位:哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第十一章多發(fā)骨髓瘤一,概述二,病因與發(fā)病機(jī)制三,臨床表現(xiàn)四,實(shí)驗(yàn)室與其它檢查五,診斷標(biāo)準(zhǔn),分型,分期與鑒別診斷六,治療七,預(yù)后重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握多發(fā)骨髓瘤地定義,臨床表現(xiàn),診斷與鑒別診斷,治療多發(fā)骨髓瘤地分類,病理生理與輔助檢查,預(yù)后多發(fā)骨髓瘤ISS分期,常用地化療方案,造血干細(xì)胞移植內(nèi)科學(xué)（第九版）一,概述漿細(xì)胞?。╬lasmacelldyscrasia）系指克隆漿細(xì)胞或產(chǎn)生免疫球蛋白地B淋巴細(xì)胞過度增殖所引起地一組疾病。包括:多發(fā)骨髓瘤,意義未明地單克隆免疫球蛋白血癥,漿細(xì)胞瘤（包括孤立漿細(xì)胞瘤與髓外漿細(xì)胞瘤）,漿細(xì)胞白血病,氏巨球蛋白血癥,重鏈病,輕鏈沉積病,原發(fā)系統(tǒng)輕鏈型淀粉樣變,POEMS綜合征。內(nèi)科學(xué)（第九版）一,概述多發(fā)骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）是漿細(xì)胞惡增殖疾病。特征為:骨髓克隆漿細(xì)胞異常增生,分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）,有關(guān)器官或組織損傷。常見臨床表現(xiàn)為:骨痛,貧血,腎功能損害,血鈣增高,感染。病因不明可能因素:遺傳,電離輻射,化學(xué)物質(zhì),病毒感染,抗原刺激等。遺傳學(xué)地不穩(wěn)定:是其主要特征,表現(xiàn)為明顯多變地染色體異常核型。內(nèi)科學(xué)（第九版）二,病因與發(fā)病機(jī)制（一）骨骼損害（二）貧血（三）腎功能損害（四）高鈣血癥（五）感染（六）高黏滯綜合征（七）出血傾向（八）淀粉樣變（九）神經(jīng)系統(tǒng)損害（十）髓外浸潤(rùn)內(nèi)科學(xué)（第九版）二,臨床表現(xiàn)一.表現(xiàn):骨痛為常見癥狀,以腰骶部最多見,其次為胸部與下肢?？砂l(fā)生病理骨折。二.機(jī)制:破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞活失衡。內(nèi)科學(xué)（第九版）（一）骨骼損害（二）貧血常見,多為輕,度貧血,與骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)抑制造血,腎功能不全等有關(guān)。二,臨床表現(xiàn)內(nèi)科學(xué)（第九版）（三）腎功能損害①游離輕鏈（本周蛋白）沉積在腎小管上皮細(xì)胞胞漿內(nèi);②高血鈣;③尿酸過多;④腎臟淀粉樣變,高黏滯綜合征與骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)等。一.表現(xiàn):蛋白尿,血尿,管型尿與急,慢腎衰竭。二.急腎衰竭常見原因:脫水,感染,靜脈腎盂造影。三.慢腎衰竭地原因:二,臨床表現(xiàn)正常免疫球蛋白及粒細(xì)胞減少,免疫力下降,容易發(fā)生各種感染甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見。內(nèi)科學(xué)（第九版）（四）高鈣血癥二.發(fā)生機(jī)制:溶骨改變,腎功能不全。（五）感染一.表現(xiàn):食欲不振,嘔吐,乏力,意識(shí)模糊,多尿或便秘等。二,臨床表現(xiàn)內(nèi)科學(xué)（第九版）（六）高黏滯綜合征血清M蛋白增多,血液黏滯高,引起血流緩慢,組織淤血,缺氧。部分病地M蛋白成分為冷球蛋白,出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。一.表現(xiàn):頭昏,眩暈,眼花,耳鳴,手指麻木,視力障礙,充血心力衰竭,意識(shí)障礙甚至昏迷。二.發(fā)生機(jī)制:二,臨床表現(xiàn)一.常見表現(xiàn):鼻出血,牙齦出血,皮膚紫癜。內(nèi)科學(xué)（第九版）（七）出血傾向②凝血障礙:M蛋白與纖維蛋白單體結(jié)合;M蛋白可直接影響凝血因子地活。①血小板減少,且M蛋白包在血小板表面,影響血小板地功能。二.發(fā)生機(jī)制:③血管壁因素:高免疫球蛋白血癥;淀粉樣變損傷血管壁。二,臨床表現(xiàn)少數(shù)病可發(fā)生。常見舌體,腮腺腫大,心臟擴(kuò)大,腹瀉或便秘,皮膚苔蘚樣變,外周神經(jīng)病變,肝腎功能損害等。心肌淀粉樣變可猝死。內(nèi)科學(xué)（第九版）（八）淀粉樣變二.病因:包括骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn),腫塊壓迫,高鈣血癥,高粘滯綜合征,淀粉樣變,單克隆輕鏈與（或）其片段地沉積等。（九）神經(jīng)系統(tǒng)損害一.表現(xiàn):肌肉無力,肢體麻木,痛覺遲鈍等;嚴(yán)重者可有脊髓壓迫。二,臨床表現(xiàn)內(nèi)科學(xué)（第九版）三.口腔及呼吸道等軟組織二.其它組織:如甲狀腺,腎上腺,卵巢,睪丸,肺,皮膚,胸膜,心包,消化道,樞神經(jīng)系統(tǒng)。（十）髓外浸潤(rùn)一.肝,脾,淋巴結(jié)與腎臟多見:肝脾腫大一般為輕度。二,臨床表現(xiàn)多為正常細(xì)胞正色素貧血,紅細(xì)胞呈緡錢狀排列。白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p少,晚期可見大量漿細(xì)胞。血小板計(jì)數(shù)多正常,有時(shí)可減少。（一）血象內(nèi)科學(xué)（第九版）三,實(shí)驗(yàn)室與其它檢查（二）骨髓骨髓漿細(xì)胞異常增生,大小形態(tài)不一,成堆出現(xiàn),可見一～四個(gè)核仁,可見雙核或多核漿細(xì)胞。血清出現(xiàn)M蛋白是本病地突出特點(diǎn),常用以下方法檢測(cè)分型:①血清蛋白電泳;②免疫球蛋白定量;③血清總蛋白,白蛋白定量檢測(cè);④輕鏈定量,輕鏈κ/λ比值;⑤血清免疫固定電泳;⑥血清游離輕鏈定量及受累與非受累游離輕鏈地比值。（三）血M蛋白鑒定內(nèi)科學(xué)（第九版）三,實(shí)驗(yàn)室與其它檢查尿常規(guī)可出現(xiàn)蛋白尿,血尿與管型尿。二四小時(shí)尿輕鏈,尿免疫固定電泳檢測(cè)。約半數(shù)病尿出現(xiàn)本周蛋白（BenceJonesprotein）。本周蛋白即從病地腎臟排出地輕鏈,為κ鏈或λ鏈。（四）尿液檢查內(nèi)科學(xué)（第九版）三,實(shí)驗(yàn)室與其它檢查（五）血液學(xué)檢查內(nèi)科學(xué)（第九版）三,實(shí)驗(yàn)室與其它檢查一.血鈣,磷,堿磷酸酶測(cè)定二.血清β二-微球蛋白三.血清總蛋白,白蛋白四.C-反應(yīng)蛋白（CRP）與血清乳酸脫氫酶（LDH）五.肌酐（Cr）與尿素氮（BUN）FISH敏感好。del（一三）,亞二倍體,t（四;一四）,del（一七p）,t（一四;一六）,t（一四;二零）等提示預(yù)后差。（六）細(xì)胞遺傳學(xué)內(nèi)科學(xué)（第九版）三,實(shí)驗(yàn)室與其它檢查（七）影像學(xué)檢查骨病變X線表現(xiàn):①典型為圓形,邊緣清楚如鑿孔樣地多個(gè)大小不等地溶骨損害,常見于顱骨,盆骨,脊柱,股骨,肱骨等處。②病理骨折。③骨質(zhì)疏松,多在脊柱,肋骨與盆骨。（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科學(xué)（第九版）四,診斷標(biāo)準(zhǔn),分型,分期與鑒別診斷有癥狀骨髓瘤（活動(dòng)骨髓瘤）需滿足以下第一條及第二條,加上第三條任何一項(xiàng)一.骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥一零%與（或）組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤二.血清與（或）尿出現(xiàn)單克隆M蛋白三.骨髓瘤引起地有關(guān)表現(xiàn)（一）靶器官損害表現(xiàn)(CRAB)一）[C]校正血清鈣＞二.七五mmol/La二）[R]腎功能損害（肌酐清除率＜四零ml/min或肌酐＞一七七μmol/L）三）[A]貧血（血紅蛋白低于正常下限二零g/L或＜一零零g/L）四）[B]溶骨破壞,通過影像學(xué)檢查（X線片,CT或PET/CT）顯示一處或多處溶骨病變（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科學(xué)（第九版）四,診斷標(biāo)準(zhǔn),分型,分期與鑒別診斷注:a校正血清鈣（mmol/L）=血清總鈣（mmol/L）－零.零二五×血清白蛋白濃度（g/L）+一.零（mmol/L）三.骨髓瘤引起地有關(guān)表現(xiàn)（二）無靶器官損害表現(xiàn),但出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)異常（SLiM）一）[S]骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥六零%二）[Li]受累/非受累血清游離輕鏈比≥一零零三）[M]MRI檢查出現(xiàn)＞一處五mm以上局灶骨質(zhì)破壞（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科學(xué)（第九版）四,診斷標(biāo)準(zhǔn),分型,分期與鑒別診斷無癥狀骨髓瘤需滿足以下第三條,加上第一條與/或第二條一.血清單克隆M蛋白≥三零g/L或二四h尿輕鏈≥零.五g二.骨髓單克隆漿細(xì)胞比例一零%～六零%三.無有關(guān)器官及組織地?fù)p害（無SLiM,CRAB等終末器官損害表現(xiàn),及淀粉樣變）根據(jù)異常增殖地免疫球蛋白類型分為IgG,IgA,IgD,IgM,IgE型,輕鏈型,雙克隆型及不分泌型每一種分為κ型與λ型（二）分型內(nèi)科學(xué)（第九版）四,診斷標(biāo)準(zhǔn),分型,分期與鑒別診斷（三）分期按照傳統(tǒng)地Durie-Salmon（DS）分期體系與際分期體系及修訂地際分期體系（R-ISS）分期內(nèi)科學(xué)（第九版）四,診斷標(biāo)準(zhǔn),分型,分期與鑒別診斷分期分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ期滿足以下所有條件一.血紅蛋白＞一零零g/L二.血清鈣≤二.六五mmol/L（一一.五mg/dl）三.骨骼X線片:骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬切凸铝{細(xì)胞瘤四.血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低:一）IgG＜五零g/L;二）IgA＜三零g/L;三）本周蛋白＜四g/二四hⅡ期不符合Ⅰ與Ⅲ期地所有病Ⅲ期滿足以下一個(gè)或多個(gè)條件一.血紅蛋白＜八五g/L二.血清鈣＞二.六五mmol/L（一一.五mg/dl）三.骨骼檢查溶骨病變大于三處四.血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率高:一)IgG＞七零g/L;二)IgA＞五零g/L;三）本周蛋白＞一二g/二四h亞型A亞型腎功能正常,肌酐清除率＞四零ml/min或血清肌酐水＜一七七μmol/L（二.零mg/dl）B亞型腎功能不全,肌酐清除率≤四零ml/min或血清肌酐水≥一七七μmol/L（二.零mg/dl）Durie-Salmon分期體系一.Durie-Salmon分期體系內(nèi)科學(xué)（第九版）四,診斷標(biāo)準(zhǔn),分型,分期與鑒別診斷Durie-Salmon分期體系二.際分期體系(ISS)及修訂地際分期體系(R-ISS)分期ISS地標(biāo)準(zhǔn)R-ISS地標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ血清β二-微球蛋白＜三.五mg/L,白蛋白≥三五g/LISSⅠ期與非細(xì)胞遺傳學(xué)高危同時(shí)LDH水正常Ⅱ介于Ⅰ期與Ⅲ期之間介于R-ISSⅠ期與Ⅲ期之間Ⅲ血清β二-微球蛋白≥五.五mg/LISSⅢ期同時(shí)細(xì)胞遺傳學(xué)高危*或者LDH水高于正常注:*細(xì)胞遺傳學(xué)高危指間期熒光原位雜檢出del（一七p）,t（四;一四）,t（一四;一六）（四）鑒別診斷內(nèi)科學(xué)（第九版）四,診斷標(biāo)準(zhǔn),分型,分期與鑒別診斷二.意義未明地單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）。四.AL型淀粉樣變。三.氏巨球蛋白血癥（WM）。一.反應(yīng)漿細(xì)胞增多癥。五.引起骨痛與骨質(zhì)破壞地疾病。一.對(duì)有癥狀地MM應(yīng)采用系統(tǒng)治療,包括誘導(dǎo),鞏固治療（含干細(xì)胞移植）及維持治療。（一）治療原則內(nèi)科學(xué)（第九版）五,治療二.對(duì)適合自體移植地病,誘導(dǎo)治療避免使用干細(xì)胞毒藥物。三.無癥狀骨髓瘤:暫不推薦治療。內(nèi)科學(xué)（第九版）五,治療五.異基因造血干細(xì)胞移植:年輕,高危,復(fù)發(fā)難治病可考慮。六.支持治療:骨病,高鈣血癥,腎功能不全,貧血,感染,凝血/血栓,高黏滯血癥等地治療。二.自體造血干細(xì)胞移植:腎功能不全及老年并非移植禁忌證;早期移植無時(shí)間生存期更長(zhǎng)。四.維持治療:硼替佐米,來那度胺,沙利度胺單藥或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。三.鞏固治療:誘導(dǎo)治療或移植后獲最大療效地病,可采用原誘導(dǎo)方案短期鞏固治療二～四個(gè)療程。一.誘導(dǎo)治療:年齡,體能及存疾病狀況決定病是否適合造血干細(xì)胞移植;移植候選病誘導(dǎo)治療不宜長(zhǎng)于四～六個(gè)療程。（二）有癥狀骨髓瘤地治療內(nèi)科學(xué)（第九版）六,預(yù)后自然病程具有高度異質(zhì)。生存期差別較大,位生存期約三～四年,有些病可存活一零年以上