急診溶栓治療技術(shù)操作規(guī)范

急診溶栓治療技術(shù)操作規(guī)范—、溶栓藥物. 二、急性心肌梗死的溶栓治療. 三、急性腦梗死的溶栓治療. 四、大面積肺栓塞的溶栓治療第十節(jié)溶栓治療血栓病是危害人類健康的常見多發(fā)病，包括急性心肌梗死（AMI）、腦梗死（CI）、肺栓塞（PE）、深部靜脈血栓（DVT）和周圍血管栓塞（VIE）等，排在全球高致死率病種的前列，嚴(yán)重威脅著人類的健康。在20世紀(jì)80年代初鏈激酶（SK）被肯定有降低AMI死亡率的療效，與隨后開發(fā)的尿激酶（UK）被稱為第一代溶栓藥物。組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和尿激酶原（pro-UK）屬第二代產(chǎn)品。第一、二代溶栓藥存在溶栓特異性不高、半衰期短等缺點(diǎn)。近年來，應(yīng)用基因工程和單抗等生物技木對t-PA等進(jìn)行了改造，開發(fā)出tPA的突變體reteplase等，取得了可喜的進(jìn)展；同時，天然來源的溶栓劑如吸血蝙蝠唾液纖溶酶原激活劑(DSPAai)和葡激酶(SaK)也顯示出良好的應(yīng)用前景。本文主要介紹目前溶栓藥物的進(jìn)展以及常見急危重癥疾病的溶栓治療。一、溶栓藥物1.鏈激酶(Streptokinase，SK)為溶血性鏈球菌產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，血漿半衰期18?33min，與纖溶酶原非共價結(jié)合，形成激活性復(fù)合物，使纖溶酶原變成纖溶酶而溶栓。2.尿激酶(Urokinase，UK)由尿中提取a半衰期16?22min，無抗原性，不引起過敏反應(yīng)，血中也不存在抗UK抗體。其作用機(jī)制為直接將纖溶酶原變成纖溶酶發(fā)揮纖溶作用。3.重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)為第二代溶栓劑，用各種細(xì)胞系重組DNA技術(shù)生產(chǎn)，半衰期為4-5mino作用機(jī)制為直接將纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。rt-PA為選擇性溶栓劑，即較少激活循環(huán)纖溶酶原。4.Reteplase(rPA)是t-PA突變體，由重組大腸桿菌產(chǎn)生，分子系非糖基化單鏈，僅含Kringle-2和絲氨酸蛋白酶域，其特點(diǎn)是對F的結(jié)合力不如t_PA，使藥物更易自由地擴(kuò)散到血凝塊中，促使Pg轉(zhuǎn)換成纖溶酶(Pm)溶解血栓，增加了開通率。其半衰期較長(13?16min)，可連續(xù)2次靜脈推注，與t-PA等效。5.Tenecteplase(TNK-tPA)是t-PA突變體，分子中3個位點(diǎn)，即Kringle-1上TR103和Asnll7分別被Asn和Glu取代，催化域上Lys296~His~Arg-Arg299被4個Ala取代。其特點(diǎn)是對F特異性強(qiáng)，比t-PA提高了14倍，顯示出對血凝塊有更大親和力，減少全身Pg活化。其半衰期長，血漿清除率下降4倍，可單次靜脈推注，給藥方便，持續(xù)時間長。另一個特點(diǎn)是對抗纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)能力比t-PA強(qiáng)80倍。6.LanoteplaseCnPA)是t-PA缺失和點(diǎn)突變體，它去除ft-PA分子上Fin-ger和EGF域，并修飾Kringle-1上糖基化位點(diǎn)，由中國田鼠卵巢細(xì)胞培養(yǎng)得到。其特點(diǎn)是半衰期長，靜注藥物持續(xù)時間約為t-PA的10倚，較好的生物利用度使其能在不到2min—次靜脈推注，有利于縮短血凝塊溶解時間，恢復(fù)血液再通。如能在心臟病發(fā)作的頭lh內(nèi)快速給藥，無疑會提高生存率，減少心肌損傷。7.尿激酶原(pro-UK)尿激酶原是尿激酶無活性前體，可由人腎細(xì)胞或中國田鼠卵細(xì)胞培養(yǎng)得到帶糖基的天然pro-UK或者用重組大腸埃希菌生產(chǎn)不帶糖基的pro-UK。尿激酶原是由411個氨基酸殘基組成的糖蛋白，半衰期為7?8min。8.葡激酶（Sak）金葡球歯分泌的一種蛋白水解酶，其基因經(jīng)克隆在大腸埃希菌中表達(dá)，提取分離得重組葡激酶。含136個氨基酸的單鏈多肽，無二硫鍵。作用機(jī)制與SK相似，Sak對陳舊性血栓和富含血小板的溶栓作用比其他藥物強(qiáng)?？傊诶w維蛋白特異性、半衰期、給藥方式等方面，溶栓藥物有較大的改迸。盡管近年來出現(xiàn)數(shù)種新型溶栓藥物，但就再通率和生存率而言，明撖超過tPA的還不多，開發(fā)高效“低毒”的新型溶栓藥物仍然是一項艱巨任務(wù)。二、急性心肌梗死的溶栓治療【概述】20世紀(jì)80年代以來的研究表明，在冠狀動脈粥樣硬化斑坱破裂的基礎(chǔ)上血栓形成，使冠狀動脈急性閉塞，是導(dǎo)致ST段抬卨的AMI的原因。而冠狀動脈急性閉塞至心肌透壁性壞死有一時間窗，根據(jù)動物實驗研究，這一時間窗大約為6h.在該時間窗內(nèi)使冠狀動脈再通，可挽救瀕臨壞死的缺血心肌。大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗結(jié)果表明，AMI溶栓治療可明顯降低病死率。越早溶栓治療，降低病死率的作用越明顯。且對6?12h仍有胸痛及ST段抬高的患者進(jìn)行溶栓治療仍町獲益。溶栓治療受益的機(jī)制包括挽救心肌和對梗死后心肌重塑的有利作用?！具m應(yīng)證】1.兩個或兩個以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高（胸導(dǎo)聯(lián)＞0.2mV，肢體導(dǎo)聯(lián)。0.lmV），或提示AMI病史伴左束支傳導(dǎo)阻滯（影響ST段分析），起病時間＜12h，年齡＜75歲（ACC/AHA指南列為I類適應(yīng)證）。2.對前壁心肌梗死、低血壓（收縮壓＜100mmHg）或心率增快（＞100次/min）患者治療意義更大。3.ST段抬高，年齡。75歲。對這類患者，無論是否溶栓治療，AMI死亡的危險性均很大。盡管研究表明，對年齡＞75歲的患者溶栓治療降低死亡率的程度低于75歲以下患者，治療相對益處降低，但對年齡＞75歲的AMI患者溶栓治療每1000例患者仍可多挽救10人生命，因此，慎重權(quán)衡利弊后仍可考慮溶栓治療（ACC/AHA指南列為Ha類適應(yīng)證）。4.ST段抬高，發(fā)病時間12?24h，溶栓治療收益不大，但在有進(jìn)行性缺血性胸痛和廣泛ST段抬高并經(jīng)過選擇的患者，仍可考慮溶栓治療（ACC/AHA指南列為lib類適應(yīng)證）。5.高危心肌梗死，就診時收縮壓＞180mmHg和（或）舒張壓＞110mmHg，這類患者顱內(nèi)出血的危險性較大，應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡溶栓治療的益處與出血性卒中的危險性。對這些患者首先應(yīng)鎮(zhèn)痛、降低血壓（如應(yīng)用硝酸甘油靜脈滴注、P*受體阻滯藥等），將血壓降至150/90TnmHg時再行溶栓治療，但是否能降低顱內(nèi)出血的危險性尚未得到證實。對這類患者若有條件應(yīng)考慮直接PC1術(shù)（ACC/AHA指南列為lib類適應(yīng)證）。雖ST段抬高，但起病時間〉24h，缺血性胸痛已消央者或僅有ST段壓低者不主張溶栓治療（ACC/AHA指南列為ID類適應(yīng)證）?！窘勺C】1.既往任何時間發(fā)生過出血性腦卒中，1年內(nèi)發(fā)生過缺血性腦卒中或腦血管事件，顱內(nèi)腫瘤。2.近期（2?4周）活動性內(nèi)臟出血（月經(jīng)除外）。3.可疑主動脈夾層。4.人院時嚴(yán)重且未控制的高血壓0180/110mmHg）或慢性嚴(yán)重高血壓病史。5.目前正在使用治療劑量的抗凝藥，已知的出血傾向。6.近期（2?4周）創(chuàng)傷史，包括頭部外傷、創(chuàng)傷性心肺復(fù)蘇或較長時間（〉10min）的心肺復(fù)蘇。7.近期（＜3周）外科大手術(shù)。8.近期（＜2周）在不能壓迫部位的大血管穿剌。9.曾使用鏈激酶（尤其5d至2年內(nèi)使用者）或?qū)ζ溥^敏的患者，不能重復(fù)使用鏈激酶.10.妊娠。11.活動性消化性潰瘍?！静僮鞣椒ā?.尿激酶為我國應(yīng)用最廣的溶栓劑，根據(jù)我國幾項大規(guī)模臨床拭驗的研究結(jié)果，目前建議劑量為150萬U左右于30min內(nèi)靜脈滴注，配合肝素皮下注射，每12h1次，或低分子量肝索皮下注射，每日2次。2.鏈激酶或重組鏈激酶根據(jù)國際上進(jìn)行的大規(guī)模臨床試驗及國內(nèi)的研究，建議150萬U于lh內(nèi)靜脈滴注，配合肝素皮下注射，每12h1次，或低分子量肝素皮下注射，每日2次。3.重組組織型纖溶酶原激活刑（rt-PA）國外較為普遍的用法為加速給藥方案（即GUSTO方案），首先靜脈注射15mg，繼之在30min內(nèi)靜脈滴注0.75mg/kg（不超過50mg），再在60min內(nèi)靜脈滴注0.5mg/kg（不超過35mg）o給藥前靜脈注射肝素5OOOU，繼之以1000U/h的速率靜脈滴注，以APTT結(jié)果調(diào)整肝素給藥劑量，使APTT維持在60?80s。鑒于東西方人群凝血活性可能存在差異以及我國腦出血發(fā)生率高于西方人群，我國進(jìn)行的TUCC（中國rt-PA與尿激酶對比研究）臨床試驗，應(yīng)用50mgrt-PA（8mg靜脈注射，42mg在90min內(nèi)靜脈滴注，配合肝素靜脈應(yīng)用，方法同上），也取得較好療效，其90min冠狀動脈造影通暢率明顯高于尿激酶(79.3^vs53.0%，P=0.001)，出血需要輸血及腦出血發(fā)生率與尿激酶差異無著。4.Reteplasc(rPA)rPA以起效快，給藥方便，間隔30min直接靜脈推注，且無需隨體重調(diào)節(jié)用藥量。常規(guī)劑量為10U+10U，給藥間隔30min?！警熜袛唷?.直接指征冠狀動脈造影血流TIMI分級判斷血管再通。(1)0級——無灌注：冠脈閉塞遠(yuǎn)端無前向造影劑充盈。(2)1級一一基本無灌注：造影劑滯留但不能使閉塞遠(yuǎn)端的整個冠脈床充盈。(3)2級一部分灌注：造影劑可使遠(yuǎn)端冠狀動脈充盈，但造影劑充盈速率和(或)清除率較無閉塞冠狀動脈相應(yīng)區(qū)域緩慢。(4)3級——完全灌注：造影劑由梗死相關(guān)血管充盈、排空和同一冠脈或?qū)?cè)冠脈無病變血管床同樣。根據(jù)TIMI分級達(dá)到2.3級表明血管再通。2.間接指征(1)溶栓后2h內(nèi)胸痛明顯緩解。(2)2h內(nèi)心電圖的ST段回落50%以上。(3)2h內(nèi)出現(xiàn)再灌注性心律失常.(4)磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值提前至14h內(nèi)。以上4條標(biāo)準(zhǔn)符合2條或以上者為血管再通，但僅有第1和第3兩條符合的情況都除外?！静l(fā)癥】1.出血最常見，消化道出血、肉眼血尿、注射部位出現(xiàn)瘀斑多見。顱內(nèi)出血最嚴(yán)重。臨床上分為輕度、中度和重度三級。輕度出血不需要輸血，也無血流動力學(xué)異常，包括皮下出血、小血腫、穿刺部位滲血等。中度出血需要輸血，但未引起需要干預(yù)的血流動力學(xué)異常，包括大血腫、操作引起的出血(如心導(dǎo)管檢査)，或通過臨床檢查或超聲檢査證實的腹膜后出血，未引起血流動力學(xué)的異常，但需要輸血。重度指顱內(nèi)出血或出血導(dǎo)致血流動力學(xué)異常(這種異常必須由出血引起〉，需要干預(yù)者。2.其他包括發(fā)熱和過敏反應(yīng)，多見于接受鏈激酶治療者。三、急性腦梗死的溶栓治療【概述】腦梗死是導(dǎo)致人類致殘和死亡的主要疾病之一，在發(fā)生腦梗死的超急性期，積極給予溶栓治療，開通閉塞的血管，恢復(fù)缺血區(qū)的再灌注是治療的關(guān)鍵.目前只有重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于急性腦梗死的溶栓治療，其他藥物如瑞替晉酶、替奈普酶等在腦梗死治療方面正在探索?！具m應(yīng)證】1.年齡小于75歲。2.無意識障礙，但椎基底動脈系統(tǒng)血栓形成預(yù)后極差，故昏迷較深也可考慮。3.發(fā)病在6h（rt-PA在發(fā)病3h〉之內(nèi)，進(jìn)展性卒中可延長至12h，（對卒中患者確定發(fā)病時間比較困難，特別是對晨起發(fā)現(xiàn)異常者，容易將發(fā)現(xiàn)異常的時間作為發(fā)病的時間）。4.高血壓治療前收縮壓＜185mmHg，舒張壓＜110nmiHg。5.CT排除顱內(nèi)出血、腫瘤、膿腫、血管畸形、動脈瘤。6.排除TIA（癥狀體征多在lh內(nèi)恢復(fù)）。7.無出血性疾病及出血素質(zhì)?！窘勺C】1.目前正應(yīng)用抗凝藥物或凝血酶原時間（PT）國際標(biāo)準(zhǔn)化比率超過1.7。2.發(fā)病前48h應(yīng)用肝索，而部分凝血活酶時間延長。3.血小板計數(shù)小于10X109/L。4.發(fā)病前3個月出現(xiàn)過卒中或嚴(yán)重腦外傷。5.發(fā)病前14d做過大手術(shù)。6.治療前收縮壓超過185mmHg或舒張壓超過110mmHg。7.神經(jīng)系統(tǒng)體征迅速改善。8.孤立、輕度的神經(jīng)功能缺損，如單純共濟(jì)失調(diào)、感覺障礙、輕度肌無力等。9.既往腦出血史。10.血糖低于2.8mmol/L或高于22.2mmol/L。11.發(fā)病時有癲痼發(fā)作。12.發(fā)病前3周內(nèi)有胃腸道或泌尿道出血。13.近期心肌梗死?！静l(fā)癥】溶栓治療急性腦梗死可引起出血（尤其是腦出血）、血管再閉塞和再灌注損傷三大并發(fā)癥。1.腦出血(1)溶栓后腦出血：經(jīng)CT證實的腦梗死后出血性梗死的自然發(fā)生率5%?10%，而實質(zhì)性腦較少，約腦梗死溶栓后的出血性梗死發(fā)生在缺血區(qū)內(nèi)，實質(zhì)性出血腦出血則發(fā)生在遠(yuǎn)離梗死灶的區(qū)域。溶栓后顱內(nèi)出血的發(fā)生率6.4%?19.8%。腦出血是溶栓治療最危險的并發(fā)癥，死亡率高達(dá)50%。溶栓治療腦出血的機(jī)制：①繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和凝血障礙；②缺血早期血管壁受損，恢復(fù)血供后，由于通透性增高而使血液滲出；③梗死后期血腦屏障的通透性增高而伴有再灌注出血。(2)溶栓后腦出血的危險因素①給藥時間：開始治療的時間無論是對療效，述是對安全都至關(guān)重要。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，盡早施行溶栓治療能有效降低腦出血的發(fā)生率。3?6h內(nèi)應(yīng)用rt-PA的出血發(fā)生率低于10%。②溶栓劑類型及劑量:rt-PA引起腦出血的風(fēng)險似乎高于屎激酶。藥物劑量越大，越容易發(fā)生繼發(fā)性腦出血。目前認(rèn)為，當(dāng)rt-PA劑量小于0.95mg/kg時并發(fā)嚴(yán)重實質(zhì)性腦出血的危險性較低。③合并用藥：有些研究在治療時合用或治療后24h內(nèi)合用肝索或阿司匹林，其風(fēng)險效益比有待進(jìn)一步研究。目前不推薦在溶栓治療的24h內(nèi)應(yīng)用肝素和阿司匹林。④CT早期梗死表現(xiàn)，CT早期即有密度改變者，多預(yù)示動脈主干或近端閉塞，將導(dǎo)致大面積梗死，臨床上常有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。早期CT異常與病情嚴(yán)重均為腦梗死溶栓治療后果不良的相關(guān)因素。大面積梗死時，即使溶栓血管也難再通，并且會使致死性腦出血增加。⑤臨床有關(guān)因素，年齡＞65歲，可能與老年人腦淀粉樣血管病有關(guān)；治療時的高血壓可增加出血的危險性；既往房顫和其他心臟病史增加溶栓后腦出血。(3)溶栓治疔腦出血的處理：出血性梗死的發(fā)生通常并無臨床癥狀的加重，只在CT掃描時才會發(fā)現(xiàn)，因此，并不需要特殊處理。溶栓若發(fā)生實質(zhì)性腦出血，其死亡率為37%?60%，平均50%，與普通腦出血相近。治療與出血部位和出血量有關(guān)。小腦、丘腦出血＞10ml或血腫直徑＞3cm者，殼核出血量＞50ml者，或顱內(nèi)壓明顯增高者，保守治療無效，應(yīng)果斷手術(shù)。外科手術(shù)對溶栓治療后腦出血的治療效果優(yōu)于常規(guī)保守治療，但同時應(yīng)考慮到病人的凝血與纖溶狀態(tài)，慎重進(jìn)行；其次還與有無神經(jīng)功能缺損加重或死亡的危險，給藥與出血發(fā)生的間隔時間及溶栓藥物的種類有關(guān)。出血幾乎100%發(fā)生于治療后24h內(nèi)，因此，溶栓后神經(jīng)功能惡化應(yīng)考慮出血的可能，應(yīng)行急診CT證實。一旦發(fā)現(xiàn)出血應(yīng)立即停用溶栓藥，檢査凝血指標(biāo)，準(zhǔn)備血小板、紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿或全血備用，并請神經(jīng)外科會珍，對有手術(shù)指征的患者，須待纖溶狀態(tài)恢復(fù)后行手術(shù)治療。2.血管再閉塞溶栓治療后，殘余血栓具有促凝作用，溶栓藥停用后體內(nèi)血漿纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物(PAI)會升高，導(dǎo)致纖溶后的高凝狀態(tài)，故短期很容易發(fā)生再閉塞。冃前，有關(guān)腦梗死溶栓治療后血管再閉塞報道還不多，溶栓治療腦梗死的血管閉塞率10%~20%。(1)再閉塞的機(jī)制：溶栓后再閉塞的機(jī)制并不十分清楚，可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：溶栓時，纖溶酶不但降解纖維蛋白和纖維蛋白原，而且通過激活因子V加速凝血酶的形成，并直接激活血小板，導(dǎo)致呈高凝狀態(tài)，尤其是在溶栓后短期內(nèi)更為明顯；血栓溶解的同時，原有斑塊仍然存在，是血栓再次形成的發(fā)源地，殘留血栓具有高度致栓性，是血栓擴(kuò)大和再形成的根源。(2)再閉塞的處理：既然再閉塞與溶栓后凝血酶和血小板的活性有關(guān)，那么溶栓前后的抗栓治療成為解決再閉塞的主要措施.阿司匹林和低分子肝素仍然是抗栓治療的一線藥物，目前主張應(yīng)用，但應(yīng)注意應(yīng)用的時間窗。溶栓后的抗凝-般應(yīng)在停用溶栓藥物24h后進(jìn)行。3.再灌注損傷溶栓治療血管再通后，在短期內(nèi)，其神經(jīng)功能缺損體征和形態(tài)學(xué)改變有時會有所加重，形成腦缺血的再灌注損傷。目前尚無較滿意的治療再灌注損傷的方法，處于研究中的方法包括：①清除自由基；②抗炎治療；③亞低溫。四、大面積肺栓塞的溶栓治療【概述】肺栓塞(PE)是內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動脈或其分支引起的肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床和病理特征。其中，因血栓引起的肺栓塞稱為肺血栓栓塞癥，是肺栓塞的主要類型。急性肺栓塞是我國的常見病，起病急驟，臨床表現(xiàn)多樣，易誤診和漏診，死亡率高。盡管在1977年和1978年美國食品藥品監(jiān)督管理局已先后批準(zhǔn)鏈激酶及尿激酶用于肺栓塞的溶栓治療，但直到20世紀(jì)80年代中期一直很少應(yīng)用。急性心肌梗死的溶栓治療推動了肺栓塞溶栓治療的進(jìn)程，隨后進(jìn)行了~系列臨床試驗，并證實急性肺栓塞的溶栓治療安全、有效。溶栓治療的意義：(1)通過溶解血栓，可迅速恢復(fù)肺灌注，逆轉(zhuǎn)血流動力學(xué)的改變，及早改善肺的氣體交換。(2)通過清除靜脈血栓，減少肺栓塞的復(fù)發(fā)。(3)快速而完全的溶解栓子，可減少慢性肺栓塞和慢性肺動脈高壓的發(fā)生。(4)通過以上各種機(jī)制，溶栓治療可以降低肺栓塞病死率。【適應(yīng)證】(1)大面積肺栓寒所致休克和低血壓。(2)次大面積肺栓塞，即血壓正常但超聲心動圖顯