ICH化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程

化學藥物質量標準建立的

規(guī)范化過程指導原則12/8/202312/8/2023學習內容的依據：ICH中Q6A新原料藥和制劑的測試方法和認可標準：化學藥物化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程指導原則》，中國，2005年12/8/2023ICH簡介ICH：InternationalConference,人用藥品注冊技術要求國際協調會議12/8/2023ICH簡介由美國、日本和歐盟三方的政府藥品管理部門和藥品研發(fā)生產部門（即制藥行業(yè)）在1990年共同發(fā)起的，目標是協調各國藥品注冊的技術要求，對新藥研發(fā)程序的相互可接受性、臨床實踐與試驗的可靠性及新藥的安全性和有效性等方面進行研討，制定出一系列有關質量、安全性和有效性的指導原則。12/8/2023ICH中Q6A通過的時間ICH中Q6A是由該委員會在1999年10月6日推薦并被三國藥品管理機構采納的內容。12/8/2023適用范圍本指導原則只涉及批準上市的新藥制劑或原料藥，不涵蓋臨床階段的藥物。適用于合成及半合成抗生素和低分子合成肽。12/8/2023質量標準的階段性臨床研究用質量標準生產用試行質量標準生產用正式質量標準12/8/2023質量標準修訂的標準格式按照現行版《中國藥典》與《國家藥品標準工作手冊》格式和用語進行規(guī)范，注意用詞準確、語言簡練、邏輯嚴謹，避免產生誤解或歧義。原料標準制劑標準12/8/2023質量標準制定的內容質量標準主要由檢測項目、檢測方法和限度三方面組成質量標準中所用的方法應經過方法學的驗證，應符合“準確、靈敏、簡便、快速”原則，而且要有一定的適用性和重現性，同時還應考慮原料藥和制劑質量標準的關聯性。12/8/2023新原料藥研究的內容性狀鑒別檢查含量12/8/2023新原料藥研究的內容1、性狀：對外觀的描述，溶解性、結晶性、引濕性等12/8/2023新原料藥研究的內容2、鑒別：理想的鑒別試驗應能很好的區(qū)分可能存在的結構相似的化合物。選用專屬性強、靈敏度高、重復性好、操作簡便的方法。常用化學反應法、色譜法光譜法。TLC、IR、UV、HPLC-MS、GC-MS、HPLC-UV/DAD、ICP-MS。12/8/2023新原料藥研究的內容3、含量：應該選擇專屬性強、能夠反映產品穩(wěn)定性能的方法測定原料藥的含量。12/8/2023新原料藥研究的內容4、雜質檢查：通常是考慮其安全性、有效性和純度。（ICHQ3A新藥原料藥雜質指導原則）包括有機雜質、無機雜質和殘留溶劑。一般雜質、有關物質、溶劑殘留、晶型、粒度、溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度、干燥失重與水分等。12/8/2023新原料藥研究的內容5、粒度：篩分法、激光粒度分布儀、顯微鏡法6、晶型：IR、X-衍射、DSC、電子掃描顯微鏡、NMR等7、手性檢測：比旋、HPLC8、微生物檢測：可以用藥典規(guī)定的方法測定12/8/2023新藥制劑研究的內容性狀鑒別檢查含量2010版藥典正文12/8/2023新藥制劑研究的內容性狀：應對劑型進行定性描述（如大小、性狀、顏色等），如果在儲存中發(fā)生顏色變化，可以考慮進行定量分析。12/8/2023新藥制劑研究的內容鑒別：一般采用2種以上不同類型的方法，如化學法與HPLC法含量（效價）：新藥含量均勻度的結果可用于制劑含量的測定。12/8/2023新藥制劑研究的內容雜質檢查：ICHQ3B新藥制劑雜質指導原則手性雜質檢測：有必要控制制劑中的另一對映體，除非在制劑的生產和儲存中已經表明外消旋化微乎其微殘留溶劑：ICHQ3C殘留溶劑指導原則無機雜質：AAS等12/8/2023新藥制劑研究的內容溶出度：對于易溶于水的藥物，在質量研究中也應考慮溶出度，但溶出度檢測不一定頂入質量標準硬度/脆碎度：計量單位均勻度：重量差異、裝量差異、含量均勻度水分：若已知新的原料藥易吸潮或吸濕后降解，或原料藥含結晶水，則此項試驗很重要?？梢赃x擇干燥失重，但是，應優(yōu)先選擇對水專屬性好的測定方法，如KF法。12/8/2023新藥制劑研究的內容微生物限度：一般情況下，制劑藥進行該項檢測，除非其所有的原輔料在生產前已經檢測過，并且已經有效驗證在生產過程中，不會再被微生物污染或微生物增殖。生產過程中的抽樣頻次或時間點由有關的試驗數據和經驗來判斷，微生物試驗類型和認可的標準應根據原料藥的性質、生產方式和制劑的預期用途而定。對于口服固體制劑，經科學的論證，可建議免做微生物限度試驗。檢測時應該使用藥典中合適的方法來檢測，正常情況下應參考原料藥的檢測方法。（非無菌制劑的微生物檢查判斷圖）12/8/2023新藥制劑研究的內容片劑通則（2010版藥典）12/8/2023新藥制劑研究的內容過程檢驗：指在原料藥或制劑生產過程中進行的檢驗，不屬于出廠前的批檢驗，如合成中的TLC檢測；制劑生產過程中的包衣片素片的硬度和脆碎度及片重的檢測；包衣液的PH檢測；膠囊填充過程中的裝量差異的檢測，12/8/2023原料藥對其制劑規(guī)范的影響通常，原料藥中已控制的質檢項目在藥物制劑中不必重復檢測。如：制劑中就不必檢測已經在原料藥中控制過并且不屬于降解產物的雜質。12/8/2023質量標準的修訂隨著藥物研發(fā)的進程（臨床前研究、臨床研究、生產上升），人們對產品特性的認識不斷深入，通過生產規(guī)模的放大和工藝穩(wěn)定成熟的過程，多批產品實測數據的積累，已經臨場使用情況，藥品的質量標準應進行適當的調整和修訂；使其項目和限度更合理。12/8/2023質量標準的修訂同時隨著分析技術的發(fā)展，改進或優(yōu)化方法，使檢測方法更成熟、更穩(wěn)定，操作更簡便，已提高質量標準的質量。修訂前的標準修訂后的標準12/8/2023目的不同，標準不同標準出廠與貨架壽命認可標準的比較：對