抗腫瘤藥物靶向治療胃腸道癌

結(jié)腸癌靶向治療的臨床熱點(diǎn)1整理課件抗腫瘤藥物靶向治療分類(lèi)器官水平靶向治療：將藥物〔通常為抗癌藥物〕直接注入腫瘤發(fā)生的靶器官，以消除癌塊，亦稱(chēng)被動(dòng)靶向治療，如介入治療。細(xì)胞水平靶向治療：利用腫瘤細(xì)胞攝取或代謝等生物學(xué)上的特點(diǎn)，將藥物定位到要?dú)哪[瘤細(xì)胞上，帶有主動(dòng)定向的性質(zhì)，如抗癌藥希羅達(dá)、脂質(zhì)體阿酶素等。分子靶向治療：利用腫瘤細(xì)胞分子生物學(xué)上的差異，包括基因、酶、信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞融合、吞飲及代謝上的不同特性，將抗癌藥定位到靶細(xì)胞的生物大分子或小分子上，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，最后使其死亡。2整理課件分子靶向治療

(MolecularTargetedTherapy)利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異,采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點(diǎn),特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),促使腫瘤細(xì)胞凋亡。3整理課件分子靶向藥物的分類(lèi)

按藥物分子大小分類(lèi)：

1、大分子單克隆抗體類(lèi)

作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜外，與生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。 RituximabTrastuzumab

CetuximabBevacizumbAlemtuzumabMabtheraHerceptinErbituxAvastinCampath

美羅華赫賽汀愛(ài)必妥阿瓦斯汀坎帕斯

2、小分子化合物類(lèi)

作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜內(nèi)，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。

ImatinibGefitinibTarcevaGlivecIressa格列衛(wèi)易瑞沙

4整理課件單克隆抗體阻斷配體結(jié)合抑制EGFREGFR靶向單抗與EGFR胞外區(qū)特異性結(jié)合，阻斷相應(yīng)配體〔EGF,TGF-α〕與受體結(jié)合，因此阻斷了由受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并阻止了EGFR以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的其它下游蛋白質(zhì)磷酸化。5整理課件酪氨酸激酶抑制劑抑制EGFR酪氨酸激酶抑制劑是一些小分子抑制物，可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶結(jié)合，導(dǎo)致下游級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被阻斷，其生長(zhǎng)刺激效應(yīng)通路亦被阻斷。6整理課件西妥昔單抗、艾比特思，愛(ài)必妥(Cetuximab,Erbitux,IMC-C225)●作用靶點(diǎn)：EGFR●根本原理：是重組人鼠嵌合的IgG單克隆抗體。它與EGFR有很強(qiáng)的親和力，阻斷EGF誘導(dǎo)的EGFR相關(guān)的激酶的磷酸化和活化；促進(jìn)EGFR的內(nèi)吞溶解，減少細(xì)胞外表密度，減弱細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞而抑制腫瘤，它通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，抑制血管生成的轉(zhuǎn)移，促進(jìn)凋亡等作用。●適應(yīng)證與用法：大腸癌；首次400mg/m2,然后每周250mg/m2●效果與不良反響：III期聯(lián)合組(C225+CPT11,n=218)：?jiǎn)斡肅225(n=111)=RR22.9%:10.8%；疾病控制率=55.5%:32.4%；中位緩解時(shí)間=5.7月:4.2月；mTTP=4.1月:1.5月(p<0.001)，C225+IFL一線(xiàn)治療更佳。皮疹，少數(shù)過(guò)敏和輸液反響，加化療那么重。●企業(yè)與上市時(shí)間：Imclonesystems2003-12(WZ),2004.2(US)(聯(lián)合CPT-11二線(xiàn)治療mCRC)中國(guó)，2006年

7整理課件愛(ài)必妥?(cetuximab西妥昔單抗)愛(ài)必妥?

是一種作用于EGFR的IgG1類(lèi)單克隆抗體。阻斷EGFR信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增生，血管形成，轉(zhuǎn)移并刺激腫瘤細(xì)胞凋亡。主要副作用是粉刺樣皮疹，通常在治療過(guò)程中可自行緩解，一般不需要處理。8整理課件貝伐單抗、阿瓦斯汀(Bevacizumab,Avastin)：第一個(gè)抑制腫瘤新生血管生成的藥物●作用靶點(diǎn)：VEGF●根本原理：一種重組人源化、人鼠嵌合抗VEGF的單克隆抗體，它通過(guò)中和VEGF，阻斷它與血管內(nèi)皮細(xì)胞的受體(Flt-1和KDR)結(jié)合，減少腫瘤血管生成，使之無(wú)法獲得所需的血液、氧和其它養(yǎng)分。●適應(yīng)證與用法：大腸癌，BV：LD:5mg/kgQ2w;HD:10mg/kgQ2w連用6周，休息2周為一周期。LD較佳●效果與不良反響：LD-BV+5FU/CFRR40%:17%(5Fu/CF):24%(HDBV+5FU/CF)，MST21.5月:13.8月:16.1月，IFL/撫慰劑:IFL/BV=MST15.6月:20.3月；PFS=6.2月:10.6月；RR=35%:45%;DR7.1月:10.4月，高血壓，出血(胃腸穿孔)與化療聯(lián)用高。●企業(yè)與美上市時(shí)間：Roche&genentech2004.2(本品與5FU為根底的方案一線(xiàn)治療ACRC患者)大陸未上市

9整理課件臨床關(guān)注的熱點(diǎn)靶向藥物與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物是否耐藥靶向藥物個(gè)體化應(yīng)用10整理課件EGFR表達(dá)陽(yáng)性且在含伊立替康化療方案治療期間或治療后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的mCRC患者329人2:1隨機(jī)分組Cetuximab**

n=111Irinotecan*+Cetuximab**

n=218Irinotecan*+Cetuximab**

n=56ＰＤ*Sameregimenaspreviouslyfailed;**initially400mg/m2IV,then250mg/m2IVweekly愛(ài)必妥‘BOND’試驗(yàn)設(shè)計(jì)：參加EGFR篩選的病人: 577其中EGFR表達(dá)的病人: 474(82%)隨機(jī)分組:329主要終點(diǎn):RR次要終點(diǎn):TTP,OS,Safety11整理課件56

[49-62]23

[18-29]32

[24-42]11

[6-18]0102030405060ResponseRateDiseaseControl

(CR+PR+SD)EndpointPercentageCetuximab/Irinotecann=218Cetuximabn=111****p=0.0074;**p<0.001;[]=95%CICunninghamDetal.NEJM2004MonoComboN111218No.events92152Median1.54.1HR(95%CI):0.54(0.42;0.71)

p-value<0.000100.20.40.60.81024681012MonthsProportionProgression-freesurvival‘BOND’試驗(yàn)結(jié)果：有效率和PFS12整理課件EPIC研究設(shè)計(jì)愛(ài)必妥/伊立替康伊立替康基于奧沙利鉑的化療失敗后的病人SurvivalStratifiedby:StudysiteECOGPS(0-1,2)

主要終點(diǎn):總生存

次要終點(diǎn):PFS,RR,DCR,Safety,QoL

樣本數(shù):1298patientsin221centersN=648N=650QoLAssessmentBaseline,Week4,Week10theneveryothercycle(Q6weeks)13整理課件有效率和疾病控制率

Cetuximab+IrinotecanN(%)IrinotecanN(%)CR9(1.4)1(0.2)PR97(15)26(4.0)p-value=<0.0001p-value=<0.0001(CR+PR)(CR+PR+SD)14整理課件ProportionProgressionFreeMonthsCetuximab+Irinotecan;N=648Irinotecanalone;N=6500.00.20.40.60.81.003691215184.0mo2.6moHR=0.6995%CI=0.617–0.776p<0.0001EPIC研究:PFS

Sobreroetal.AACR200715整理課件PROPORTIONALIVE0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS036912151821242730333639HR=0.975

(95.03%CI=0.854–1.114)STRATIFIEDLOGRANKP-VALUE=0.7115

總生存MedianOS10.71mo9.99moPost-studytherapy

Any57%65%Cetuximab11%47%Bevacizumab16%14%Cetuximab+IRINOTECAN

N=648IRINOTECAN

N=65016整理課件結(jié)論雖然總生存沒(méi)有差異,但是聯(lián)合組的PFS和有效率顯著優(yōu)于單用伊立替康組.雖然聯(lián)合組在某些毒性上會(huì)有增加〔腹瀉和疲乏〕，但聯(lián)合組的生活質(zhì)量卻優(yōu)于單用伊立替康組。這是第一個(gè)在細(xì)胞毒的藥物上加上生物治療而能提供更好的生活質(zhì)量的研究.17整理課件CRYSTAL試驗(yàn)

研究設(shè)計(jì)分層因素種族ECOGPS患者群隨機(jī)分組的患者n=1217平安性評(píng)價(jià)人群n=1202ITT人群n=1198

FOLFIRI伊立替康(180mg/m2)+5-FU400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-hrcontinuousinfusion)+FAevery2weeksCetuximab+FOLFIRI西妥昔單抗IV400mg/m2d1,then250mg/m2weekly

+伊立替康(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2as46-hrcontinuousinfusion)+FAevery2weeks

REGFR表達(dá)的mCRC18整理課件FOLFIRIalone,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=59921%39p*=0.0038470102030405060ResponseratePercentage(%)CRYSTAL研究：有效率相對(duì)增長(zhǎng):*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)testVanCutsemetal,ASCO200719整理課件Progression-freesurvivaltime(months)PFSestimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR=0.851;95%CI=[0.726-0.998]

減少疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)15％

p=0.04798.9mo8.0moFOLFIRI,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=599CRYSTAL研究:到達(dá)了主要終點(diǎn)PFS

針對(duì)ITT人群的獨(dú)立評(píng)估VanCutsemetal,ASCO20071-yearPFSrate23%vs34%20整理課件CRYSTAL研究:

結(jié)論(1)CRYSTAL研究到達(dá)了其主要終點(diǎn)：證實(shí)了在EGFR表達(dá)陽(yáng)性的mCRC患者的一線(xiàn)治療中，在FOLFIRI根底上加用西妥昔單抗能夠顯著延長(zhǎng)PFS與單用FOLFIRI相比，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI能夠使患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低15%21整理課件CRYSTAL研究:

結(jié)論(2)在FOLFIRI根底上加用西妥昔單抗可以:提高有效率(p=0.0038)將最初不能切除病灶的R0切除率提高3倍(p=0.0034)與整個(gè)人群相比，僅存在肝轉(zhuǎn)移的患者可獲得更長(zhǎng)的PFS皮膚反響與療效顯著相關(guān)22整理課件CRYSTAL研究:

結(jié)論(3)治療的耐受性良好：兩組的中性粒細(xì)胞減少和粒缺性發(fā)熱相似聯(lián)合治療組的3/4級(jí)腹瀉發(fā)生率稍高皮膚反響與預(yù)期相似治療開(kāi)始后60天后和治療結(jié)束后30天后的所有原因死亡率兩組相似無(wú)西妥昔單抗引起的相關(guān)死亡23整理課件CRYSTAL研究:

結(jié)論(4)Survivalfollow-up,QoLandmolecularmarkerevaluationisongoing24整理課件OPUS研究設(shè)計(jì)

Cetuximab+FOLFOX-4400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksFOLFOX-4oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksEGFR-表達(dá)的mCRC患者Stratificationfactors:ECOGPS0-1,2R治療直到疾病進(jìn)展或不能耐受毒性25整理課件在現(xiàn)有的mCRC一線(xiàn)治療方案中，愛(ài)必妥+FOLFOX到達(dá)最高的有效率(IRC)FOLFOX-4(n=168)Cetuximab+FOLFOX-4(n=169)CR0.6%1.2%PR35.1%44.4%*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)testOddsratio=1.516,p=0.064*

FOLFOX-4

Cetuximab+FOLFOX-426整理課件臨床關(guān)注的熱點(diǎn)靶向藥物與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物是否耐藥靶向藥物個(gè)體化應(yīng)用27整理課件C225耐藥細(xì)胞株EGFR表達(dá)明顯降低YangLu,etal.AMechanismofAcquiredResistancetoCetuximabCancerRes2007;67:(17).September1,2007DiFi：對(duì)C225敏感腸癌細(xì)胞株DiFi5：對(duì)C225耐藥腸癌細(xì)胞株A28整理課件獲得性耐藥腸癌細(xì)胞株COX-2及VEGF表達(dá)增高GEO：腸癌細(xì)胞株GEO-ZD1839-RES：ZD1839誘導(dǎo)耐藥的腸癌細(xì)胞株GEO-C225-RES：C225誘導(dǎo)耐藥的腸癌細(xì)胞株FortunatoCiardiello,etal.ClinicalCancerResearchVol.10,784–793,January15,200429整理課件臨床關(guān)注的熱點(diǎn)靶向藥物與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物是否耐藥靶向藥物個(gè)體化應(yīng)用30整理課件靶向治療存在的疑惑整體效率不高有效期不長(zhǎng)價(jià)格昂貴毒性31整理課件KRAS-wt(n=348)KRAS-mt(n=192)FOLFIRI+C-225FOLFIRIFOLFIRI+C-225FOLFIRI總有效率59%43%36%40%中位無(wú)進(jìn)展生存9.9個(gè)月8.7個(gè)月7.6個(gè)月8.1個(gè)月〔中位PFS〕1年無(wú)病生存率43%25%〔1年DFS〕*KRAS-wt&KRAS-mt患者的不良反響無(wú)顯著性差異CRYSTAL試驗(yàn)〔2021最新結(jié)果〕VanCutsemetal,UniversityHospitalGasthuisberg,BelgiumP<0.05K-rascodon12&13突變總檢出率35.6%〔192/540〕32整理課件KRAS-wt(n=134)KRAS-mt(n=99)FOLFOX+C-225FOLFOXFOLFOX+C-225FOLFOX總有效率61%37%33%49%中位無(wú)進(jìn)展生存7.7個(gè)月7.2個(gè)月5.5個(gè)月8.6個(gè)月〔中位PFS〕

KRAS-wt的患者使用C-225，有效率和中位PFS均有顯著改善

KRAS-mt的患者使用C-225，有效率不提高，中位PFS反而下降OPUS試驗(yàn)〔2021最新結(jié)果〕BokemeyerCetal,UniversitatsklinikumEppendorf,GermanyP<0.05K-rascodon12&13突變總檢出率42%〔99/233〕33整理課件EVEREST試驗(yàn)〔2021最新結(jié)果〕TejparSetal,Leuven,BelgiumResponserateKRAS-wt4/19(21.1%)13/28(46.4%)KRAS-mt0/19(0%)0/11(0%)

KRAS-wt者無(wú)論是標(biāo)準(zhǔn)劑量組還是劑量遞增組，獲益均高于KRAS-mt者

KRAS-mt者即使增加C-225劑量，仍無(wú)法獲益結(jié)論：A組〔n=45〕C-225:250mg/m2B組〔n=44〕C-225:500mg/m2K-rascodon12&13突變總檢出率34%〔30/89〕34整理課件CRYSTAL:KRAS分析KRASmt

35%KRAS野生型

65%KRAS突變型

35%35整理課件什么是KRASRAS是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的“下游區(qū)〞的一種信號(hào)傳導(dǎo)蛋白，于受體激活后被激活，可以影響細(xì)胞的生長(zhǎng)，存活和分化等功能。RAS基因與人類(lèi)腫瘤相關(guān)，其中KRAS最為重要。

發(fā)生突變的稱(chēng)為突變型，未發(fā)生突變的稱(chēng)為野生型。

36整理課件什么是KRAS37整理課件靶向治療的問(wèn)題轉(zhuǎn)化為:

準(zhǔn)確檢測(cè)出突變類(lèi)型篩選病人,指導(dǎo)用藥38整理課件常用K-ras基因檢測(cè)方法DNAsequencing－PCR+測(cè)序仍然是金標(biāo)準(zhǔn)PCR-RFLPPCR-SSCPPCR-DGGE實(shí)時(shí)熒光定量PCR39整理課件

應(yīng)用各種突變檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)到的基因突變，最后都需要用DNA序列分析才能確定突變的類(lèi)型及突變的位置。DNA序列分析〔DNAsequencing〕－－突變檢測(cè)的經(jīng)典方法雙脫氧終止法〔Sanger法〕焦磷酸測(cè)序(pyrosequencing)目前最常用的方法，靈敏度約20％靈敏度約5～10％有助于發(fā)現(xiàn)新的突變40整理課件K-ras測(cè)序結(jié)果的分析說(shuō)明：13位點(diǎn)GGC(編碼Gly)突變?yōu)?種GAC(Asp)約占70%，GTC〔Val〕約占30%