安維汀-肺癌腦轉移患者分子靶向治療的療效和安全性

肺癌腦轉移患者分子靶向治療的療效及安全性JXS，男，52歲，PS=0分，吸煙史40包年。無腫瘤家族史主訴：覺察右上肺癌兩年余，經(jīng)”泰索帝+順鉑”一線化療+全顱放療后PD,2023年10月起感頭暈不適，無嘔吐MRI提示多發(fā)性腦轉移伴水腫,下肢活動障礙診斷：右上肺腺癌伴縱隔淋巴結、腦轉移、骨轉移2023-11開頭貝伐珠單抗500mgd1q3w+替莫唑胺200mgd1-d4q4w+培美曲塞800mgd1q3w病史簡介2013.11.0916mm12.7mm用藥前2次化療后4次化療后2014.03.278.7mm11.6mm7.4mm8mm治療后CT評估貝伐珠單抗共賜予6次治療療效評估：PR目前病癥：頭暈、頭疼消逝，無惡心、嘔吐病癥，四肢活動正常療效評估主要內(nèi)容NSCLC腦轉移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉移的爭論貝伐珠單抗腦轉移使用的歷史背景經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關疾病的應用肺癌腦轉移發(fā)生率腦轉移是肺癌常見的轉移部位，也是患者致死的主要緣由之一。10%的患者就診時消失；25-40%的患者治療過程中消失；NSCLC腦轉移發(fā)生率高到低：腺癌大細胞未分化癌鱗癌

Men

Lungandbronchus

28%

Prostate11%

Colonandrectum 8%

Pancreas6%

Leukemia4%

Women

Lungandbronchus26%

Breast15%

Colonandrectum 9%

Pancreas 7%

Ovary 6%1.AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2023.2.LangerCJ,etal.JClinOncol2023;23:6207-62193.ZabelA,etal.LungCancer2023;45(Suppl.2):S247-S252.肺癌腦轉移的治療方法概述手術SRSWBRT化療EGFR-TKI抗血管生成藥物1.LeibelSA.CNSTumors.In,Leibel&PhillpsEds,TextbookofRadiationOncology,p293-323,1998.2.LiJ,etal.JClinOncol2023;25:1260-1266.3.AndrewsDW,etal.Lancet2023;363(9422):1665-1672.抗血管生成治療?貝伐珠單抗針對EGFR+的患者，使用EGFR-TKI治療方式？？RTOG9508數(shù)據(jù)發(fā)表后，2023年Sperduto等綜合了RTOG的5項爭論，提出了新的預后評重量表〔GPA〕：分值上升→生存狀況改善RTOG—GPA評分標準SperdutoPW,etal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.2023,70,510–514SperdutoPW,etal.JCO2023;30:419-425主要內(nèi)容NSCLC腦轉移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉移的爭論貝伐珠單抗腦轉移使用的歷史背景經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關疾病的應用1997年的一項I期臨床爭論報道了1例致命性腦出血大事：基于這1例患者的報告并且在缺乏安全性數(shù)據(jù)的狀況下，歐洲藥品治理局(EMEA)在2023年的首次藥品說明書(MAA)中將腦轉移列入貝伐珠單抗的禁忌癥范疇貝伐珠單抗早期腦轉移禁忌的由來肝細胞肝癌(HCC)肺轉移患者，29歲在診斷時未覺察其消失了腦轉移，該患者既往承受過外科切除手術和化療患者先以3mg/kg的劑量開頭使用貝伐珠單抗，在第一周期的第14天時消失了由于顱內(nèi)出血(ICH)導致的癲癇大發(fā)作減壓手術顯示患者為出血性HCC轉移。疑點：該患者非肺癌腦轉移患者無法推斷出血由貝伐珠單抗引起貝伐珠單抗與腦/CNS轉移：臨床爭論歷史貝伐珠單抗用于腦轉移患者：薈萃分析BesseB,etal.ClinCancerRes2023;16(1):269-278.13項隨機對照臨床研究8,443例貝伐珠單抗治療組對照組CNS轉移是入組時排除標準組織專家核查病例資料,發(fā)現(xiàn)基線隱匿性的或治療過程中發(fā)生的CNS轉移分析CNS轉移患者的腦出血情況2項貝伐珠單抗治療的單組安全性研究(SAiL,ATHENA),4,382例2項入組經(jīng)治CNS轉移患者的前瞻性臨床研究(PASSPORT,ATLAS),845例ABC貝伐珠單抗未增加腦轉移患者,CNS出血率低BesseB,etal.ClinCancerRes2023;16(1):269-278.CNS轉移的腫瘤患者腦出血發(fā)生率據(jù)歷史報道數(shù)據(jù)約為5~29%經(jīng)治與未經(jīng)治CNS轉移灶的出血率相近貝伐珠單抗組腦出血的風險未見不成比例的明顯增加腦轉移患者承受貝伐珠單抗治療后腦出血發(fā)生率極低(基于>13000例各種腫瘤類型患者的安全性數(shù)據(jù))腦轉移患者可承受貝伐珠單抗為根底的治療EMA=歐洲藥監(jiān)局BesseB,etal.ClinCancerRes2023;16(1):269-278.2023年3月25日:歐盟取消了說明書限制,允許未經(jīng)治療的腦轉移患者承受貝伐珠單抗2023～2023年非小細胞肺癌NCCN指南在爭論局部提出:貝伐單抗可以用于CNS轉移灶已在治療的患者總共>13,000例各種腫瘤的患者543例患者腦轉移543例患者中,只有7例(1.3%)發(fā)生腦出血;無5級事件主要內(nèi)容NSCLC腦轉移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉移的爭論貝伐珠單抗腦轉移使用的歷史背景經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關疾病的應用貝伐珠單抗在NSCLC腦轉移安全性爭論大局部病人承受了全腦照射治療大局部病人同時應用了類固醇、抗癲癇或抗凝治療大局部病人為多發(fā)性腦轉移灶主要終點指標：一線或二線病人中有病癥的2級以上腦出血發(fā)生率次要終點指標：全部病人中AE發(fā)生率，一線治療的OS非鱗NSCLC,腦轉移經(jīng)治n=115,PS0-1允許同時非甾體抗炎、抗凝、抗血小板、抗癲癇治療由研究者決定的一線或二線治療＋Bev15mg/kgq3wBev15mg/kgd1,q3wPD放療4周手術3月*SrivastavaG,etal.JTO,2023,4(3):333PASSPORT爭論PASSPORT：患者基線狀況80.0%的患者承受了WBRT多數(shù)患者同時應用了類固醇、抗癲癇或抗凝對癥治療73.1%的患者為多發(fā)性腦轉移灶Socinskietal.JCO2023，27:5255-5261。PASSPORT爭論結論Socinskietal.JCO2023,27:5255-5261.76例患者承受了一線治療，39例患著承受了二線治療中位隨訪時間6.3月，平均使用貝伐珠單抗5個周期無≥2級腦出血發(fā)生26例患者因副反響中止治療(24.5%)，37例患者因PD中止治療(34.9%)對于經(jīng)過治療的NSCLC腦轉移患者貝伐珠單抗聯(lián)合化療或者厄洛替尼安全性良好，腦出血發(fā)生率低主要內(nèi)容NSCLC腦轉移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉移的爭論貝伐珠單抗腦轉移使用的歷史背景經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關疾病的應用主要終點：6個月PFS次要終點：ORR、OS主要排解標準：鱗癌、ECOGPS>1、咯血史、既往承受過針對無病癥腦轉移的治療、既往承受過抗血管生成治療、適合手術或放射手術治療BRAIN：爭論設計Besse,etal.ClinCancerRes.2023；21:1896-903IV期非鱗癌NSCLC患者未經(jīng)治療的無癥狀腦轉移(n=91)一線貝伐珠單抗15mg/kgq3w+紫杉醇+

卡鉑6周期二線貝伐珠單抗15mg/kgq3w+厄洛替尼n=67n=24治療直至進展貝伐珠單抗15mg/kgq3w研究始于2009年BRAIN：基線人口學與疾病特征BesseB,etal.2023ESMOAbstract1299P.l2023年Sperduto等提出的新預后評重量表〔GPA〕中，BRAIN人群的分值為0+1+0+0.5=1.5：分值上升→生存狀況改善GPA推算可能的中位生存時間為5.5月SperdutoPW,etal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.2023,70,510–514SperdutoPW,etal.JCO2023;30:419-425BRAIN：總體療效遠優(yōu)于GPA預期Besse,etal.ASCO2023.BRAIN：不良大事很低BesseB,etal.2023ESMOAbstract1299P.BRAIN：爭論結論一線貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇以及二線貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治初治無病癥腦轉移NSCLC患者到達了預先設定的主要終點6個月PFS的標準原發(fā)腫瘤、顱內(nèi)轉移與顱外轉移部位患者的緩解率相像與歷史數(shù)據(jù)相比，顱內(nèi)出血發(fā)生率低本爭論的總體安全性與以往爭論結果全都,提示含貝伐珠單抗方案治療CNS轉移患者的安全性可承受BesseB,etal.2023ESMOAbstract1299P.對于未經(jīng)治療的NSCLC無病癥腦轉移患者貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療療效良好，安全性可承受主要內(nèi)容NSCLC腦轉移治療現(xiàn)狀抗血管生成藥物用于腦轉移的爭論貝伐珠單抗腦轉移使用的歷史背景經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？未經(jīng)過治療的腦轉移能否使用貝伐珠單抗？貝伐珠單抗在腦部其他相關疾病的應用腦膠質(zhì)瘤2023年基于II期爭論AVF3708g，F(xiàn)DA經(jīng)由加速審批通道〔AcceleratedApproval〕批準貝伐珠單抗治療復發(fā)GBM的適應癥KreislTN,etal.JClinOncol2023;27(5):740-745.Chinot2023SNOAbstOT-03n=463n=458減瘤手術或活檢隨機n=921開始治療術后4–7周RT+TMZ

安慰劑TMZ

安慰劑RT+TMZ

BEV

10mg/kgq2wTMZ

BEV

10mg/kgq2wBEV

15mg/kgq3w安慰劑同步期6周治療間歇4周維持期6周期單藥期直到PD貝伐珠單抗用于腦膠質(zhì)瘤的III期