對羥基苯乙胺鹽酸鹽的合成

對羥基苯乙胺鹽酸鹽的合成

氨基酸苯乙酰胺通常被稱為酪氨酸，它是從麥角堿和腐敗動物組織中分離出來的。該化合物廣泛存在于自然界植物和動物中,科學(xué)工作者從牽牛全草中分離出對羥基桂皮酸酰對羥基苯乙胺,從蒺藜果實中分離出N-反式咖啡?；鶎αu基苯乙胺,從海洋細(xì)菌Bacillussp.次生代謝物中分離出對羥基苯乙胺。該化合物具有升高血壓和興奮子宮等作用,可用作興奮劑、治療偏頭痛和診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的藥物,其鹽酸鹽是制備降血脂藥苯扎貝特的中間體,因而人們對其合成方法進行了深入研究。A·塔費西等以(α-氯-α-肟基)乙酰苯和取代的(α-氯-α-肟基)乙酰苯為原料,在過渡金屬催化劑作用下,高壓加氫還原得到芳乙胺及其鹽酸鹽,該法缺點為原料無工業(yè)品供應(yīng)、自行制備成本偏高、無工業(yè)化價值。曹志榮等以對羥基苯甲醛為原料,首先與硝基甲烷縮合生成對羥基-β-硝基苯乙烯,然后還原得到對羥基苯乙胺;作者在重復(fù)該實驗步驟時發(fā)現(xiàn),第一步縮合反應(yīng)副反應(yīng)復(fù)雜,很難得到高純度的對羥基-β-硝基苯乙烯,第二步還原收率偏低,加之原料對羥基苯甲醛價格較貴,該工藝不適合應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。本文在參考文獻(xiàn)方法的基礎(chǔ)上,設(shè)計了一條合理的新工藝路線,以價廉的苯甲醚為原料,經(jīng)過F-C反應(yīng)、水解、降解、脫甲基和精制成鹽合成了對羥基苯乙胺鹽酸鹽。實驗結(jié)果表明,該工藝具有原料來源廣泛,反應(yīng)條件溫和、易控制、收率穩(wěn)定等優(yōu)點,適合工業(yè)化生產(chǎn)使用。1實驗部分1.1紡粘法wrs-aa、cf-t氫氧化鈉、濃鹽酸、氫溴酸均為化學(xué)純;苯甲醚、丙烯腈、氯化鋁、氯氣均為工業(yè)級。WRS-1A數(shù)字熔點儀;島津LC-10AT高效液相色譜儀;ZF-T型三用紫外分析儀;JB-90-D型強力電動攪拌器。1.2實驗步驟1.2.1丙烯腈催化氧化法在500mL三口瓶中,加入110g(1.02mol)苯甲醚,室溫下緩慢加入70g(0.52mol)粉狀三氯化鋁,加入過程中溫度不超過25℃,加完,降溫至5℃,滴加入130g(2.45mol)丙烯腈,滴加結(jié)束后,在10～15℃條件下通入氯化氫氣體2h,流量0.5L/min,再升溫至90～95℃,保溫反應(yīng)2h,使反應(yīng)完全。將反應(yīng)物倒入500g冰水中,攪勻,靜置分層,分出油相。減壓蒸餾,收集150～160℃/2.67kPa餾分,得到對甲氧基苯丙腈139.1g,收率84.8%。1.2.2對甲氧基苯丙酰胺m的合成在500mL三口瓶中,加入80g(0.496mol)對甲氧基苯丙腈和320mL濃鹽酸,升溫至40～50℃,攪拌1h,攪拌下慢慢倒入1000g冷水中,析出晶體,抽濾,水洗,烘干得對甲氧基苯丙酰胺76.9g,m.p.123～125℃,收率86.5%。1.2.3對甲氧基苯丙酰胺的合成將72g氫氧化鈉配成20%濃度的水溶液,在0～5℃下通入60g氯氣,通完后,分批加入50g(0.28mol)對甲氧基苯丙酰胺,升溫至70℃,保溫反應(yīng)2.5h;冷至室溫,靜置分層。將油狀物加入到50mL(15%)冷的稀鹽酸中,攪拌成鹽,抽濾、烘干得到對甲氧基苯乙胺鹽酸鹽48.7g,收率93.1%。1.2.4對羥基苯乙胺鹽酸鹽的合成將20g(0.11mol)對甲氧基苯乙胺鹽酸鹽、40mL(48%)氫溴酸、20mL濃鹽酸加入到500mL三口瓶中,升溫至回流反應(yīng)6h。溫度降至0℃,攪拌1h,析出晶體,抽濾,10%鹽酸洗滌,得對羥基苯乙胺鹽酸鹽粗品。將粗品加入水中溶解,加入活性炭和少量硫代硫酸鈉,升溫至回流,趁熱濾去活性炭,濃縮至1/2體積,加入20mL濃鹽酸,冷卻成鹽,過濾,烘干得14.9g對羥基苯乙胺鹽酸鹽,收率87.8%,總收率60%。HPLC分析含量98.3%(外標(biāo)法),保留時間5.3min,與標(biāo)準(zhǔn)品一致,熔點266℃(分解)與文獻(xiàn)報道一致。2結(jié)果與討論2.1氯化氫反應(yīng)機理以苯甲醚和丙烯腈為原料,在三氯化鋁催化下發(fā)生苯環(huán)上的親電取代反應(yīng);實驗中發(fā)現(xiàn),如果不通入氯化氫,反應(yīng)收率很低,作者推測這個反應(yīng)的發(fā)生,氯化氫起了一個至關(guān)重要的作用,其反應(yīng)機理可能為:氯化氫通入時間對反應(yīng)收率的影響見表1。由表1可知,氯化氫通入時間在2h已達(dá)到最佳,超過2h后收率增加不明顯。我們研究了投料量的變化對反應(yīng)收率的影響,發(fā)現(xiàn)丙烯腈需過量2倍多,否則對反應(yīng)收率影響較大,作者認(rèn)為丙烯腈在反應(yīng)中一部分充當(dāng)了溶劑的作用;氯化鋁在使用過程中很容易吸收空氣中的水分,影響了使用效果,在本文中使用量偏多。2.2反應(yīng)原料的選取對甲氧基苯丙酰胺在次氯酸鈉作用下,發(fā)生Hoffmann降解反應(yīng)生成對甲氧基苯乙胺。實驗中我們比較了市售次氯酸鈉和自制次氯酸鈉,發(fā)現(xiàn)市售次氯酸鈉效果明顯較差,收率相差20%;比較了溴代替氯氣用于反應(yīng),收率相差3%左右,但溴的價格較氯氣高得多,故這里采用氯氣;比較了氫氧化鉀和氫氧化鈉對收率的影響,反應(yīng)收率沒有明顯差別,這里選用氫氧化鈉。實驗中發(fā)現(xiàn)堿的用量(見表2)、氯氣的用量、反應(yīng)溫度(見表3)及反應(yīng)時間對反應(yīng)收率皆有影響,反應(yīng)時間2.5h時,簿層色譜分析幾無原料點,說明反應(yīng)已完全。2.3改變了氨基的回流,結(jié)果參加還原劑硫代硫酸鈉的制備脫甲基化反應(yīng)是一個經(jīng)典的反應(yīng),一般是在氫溴酸和濃鹽酸存在下回流進行反應(yīng)脫掉甲基,由于結(jié)構(gòu)中含有氨基,回流時溶液顏色變深,所以在后處理時需加入少量還原劑硫代硫酸鈉來脫掉色澤?；亓鲿r間6h時,簿層色譜分析已無原料點,說明反應(yīng)完全。成鹽濾液中含有一部分對羥基苯乙胺,本文沒有進行回收處理。3反應(yīng)條件的影響本文對已有文獻(xiàn)方法進行了分析,發(fā)現(xiàn)很難用于工業(yè)化生產(chǎn),故設(shè)計了一條新路線。該路線以苯甲醚為原料,經(jīng)過F-C反應(yīng)→水解→Hoffmann降解→脫甲基→精制成鹽合成了對羥基苯乙胺鹽酸鹽。實驗過程中,研究了不同反應(yīng)條件對反應(yīng)收率的影響,F-C反應(yīng)中氯化氫的通入量對F-C反應(yīng)收率影響很大,最佳值為通入時間2h,流量0.5L/min