中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)

第八章鎮(zhèn)痛藥

Analgesics1精選ppt鎮(zhèn)痛藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥嘔吐,便秘成癮性產(chǎn)生欣快幻覺耐受性,呼吸抑制?麻醉藥管理?xiàng)l例?2精選ppt鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大,臨床用于銳痛--嚴(yán)重的創(chuàng)傷、或燒傷及內(nèi)臟痙攣和腫瘤引起的劇烈疼痛作用于CNS,選擇性抑制或消除痛覺。減輕由疼痛引起的緊張、焦慮等情緒,不影響意識(shí)3精選ppt鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)理沖動(dòng)中樞阿片受體阿片受體藥物4精選ppt鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)理

:煩躁不安，瞳孔散大，幻覺、興奮，呼吸頻率增快，血壓增高；μ：介導(dǎo)鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、欣快感μ1：鎮(zhèn)痛

μ2：呼吸抑制作用，心率減慢，欣快感、依耐性Κ：鎮(zhèn)痛5精選ppt鎮(zhèn)痛藥的起源公元前200年古希臘人用罌粟的漿汁〔阿片〕來治療疾病6精選ppt鎮(zhèn)痛藥的起源1803，藥劑師Surturner從鴉片中別離到嗎啡(Morpheus--Morphine,嗎啡)1833工業(yè)化生產(chǎn)1968,確證嗎啡的結(jié)構(gòu)7精選ppt鎮(zhèn)痛藥物分類一.嗎啡及其衍生物

二.合成鎮(zhèn)痛藥

三.內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)

8精選ppt第一節(jié)嗎啡及其衍生物

MorphineanditsDerivatives9精選ppt一〕嗎啡的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)6578910134111315161710精選ppt一〕嗎啡的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)左旋嗎啡1.五個(gè)環(huán)，五個(gè)手性中心2.I,II,IV共平面3.V，椅式，前方4.III，船式，前方IIIIVVIII11精選ppt理化性質(zhì)針狀無色結(jié)晶，難溶于水、苯、醚、氯仿；易溶于熱乙醇；[

]D=-130.912精選ppt嗎啡的酸堿兩性堿性酸性經(jīng)60屢次試驗(yàn)，用酸水提取，經(jīng)氨水沉淀得到；阿片中含量約9-15%13精選ppt

嗎啡的不穩(wěn)定性

光、金屬離子、中性和堿性條件下促進(jìn)氧化3-酚羥基(雙嗎啡)氧化N314精選ppt雙嗎啡，毒性較大[O]/hv15精選ppt嗎啡的不穩(wěn)定性呋喃環(huán)開環(huán)PH<3阿撲嗎啡H+16精選ppt阿樸嗎啡興奮嘔吐中樞，起到催吐的作用治療吞服毒物而不能施行洗胃術(shù)的病人。

17精選ppt制劑要求

PH3-5避光中性玻璃充氮和焦亞硫酸鈉EDTA-Na

18精選ppt嗎啡的代謝很強(qiáng)的首過效應(yīng)，硫酸和葡萄糖醛酸6:1，IA葡萄糖醛酸,A去甲嗎啡，DA19精選ppt適應(yīng)癥治療嚴(yán)重、急性和慢性疼痛最普遍的鎮(zhèn)痛藥10mg(im),T1/2=3hHCI/H2SO420精選ppt副作用

Mu(μ)受體沖動(dòng)劑,一次5-10mg,一天少于15mg;嘔吐便秘產(chǎn)生欣快幻覺耐受性,依賴性呼吸抑制?麻醉藥管理?xiàng)l例?21精選ppt理想的鎮(zhèn)痛藥治療嚴(yán)重疼痛，但是沒有便秘、產(chǎn)生欣快幻覺、耐受性、依賴性和呼吸抑制的副作用；22精選ppt選擇性沖動(dòng)劑Mu(μ)：μ1：疼痛

μ2：呼吸抑制、欣快感Kappa()

：疼痛Delta():疼痛、呼吸抑制、欣快感23精選ppt嗎啡的結(jié)構(gòu)改造Molecularstriptease24精選ppt二)嗎啡的衍生物-結(jié)構(gòu)的限制

關(guān)鍵藥效基團(tuán)必須保存25精選ppt受體結(jié)合模式必須是左旋體26精選ppt二)嗎啡的衍生物-結(jié)構(gòu)的擴(kuò)展367817結(jié)構(gòu)的修飾27精選ppt3-羥基的修飾烷基化活性和成癮性均下降H=CH3可待因20%H=CH2CH3狄奧寧328精選ppt可待因CH3O10%,O-脫甲基CYP2D6N-脫甲基弱的mu受體沖動(dòng)劑鎮(zhèn)痛活性只有嗎啡的20%用于治療中等程度的疼痛止咳藥口服29精選ppt3-羥基的修飾欣快感上升，HIV↑1898,Bayer30精選pptC環(huán)的修飾

雙鍵復(fù)原，活性增強(qiáng)H6=--C=O氫嗎啡酮(8fold,

)14

-OH羥嗎啡酮,(10fold,

)

614C31精選ppt蒂巴音32精選pptE環(huán)的修飾33精選ppt3-5carbons34精選pptReceptorbindingmodel35精選ppt受體結(jié)合模式36精選ppt17-N取代基N的取代基的改變可從沖動(dòng)劑變?yōu)檗卓箘?7精選ppt鹽酸納洛酮

NaloxoneHydrochlorideHCIMu受體拮抗劑38精選ppt鹽酸納洛酮

理化性質(zhì)：白色粉末，左旋體[

]D-170--181;臨床用途：麻醉藥過量解毒劑，嗎啡類藥物中毒的解毒劑。39精選ppt結(jié)構(gòu)簡化36781740精選ppt第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥

SyntheticAnalgesics

41精選ppt合成鎮(zhèn)痛藥的分類1),嗎啡喃類Morphinan2),苯并嗎喃類Benzomorphane3),4-苯基哌啶類4-phenylpiperidine4),4-苯胺哌啶類anilidopiperdines5),二苯基庚酮Diphenylheptanone

42精選ppt1),嗎啡喃類Morphinan43精選ppt布托啡諾(Butorphanol)

強(qiáng)的受體沖動(dòng)劑受體拮抗劑D雙重沖動(dòng)劑-拮抗劑44精選ppt布托啡諾活性比嗎啡強(qiáng)6倍呼吸抑制和成癮性小于完全的mu受體沖動(dòng)劑副作用:鎮(zhèn)靜,嘔吐…45精選ppt布托啡諾-OH,IAT1/2=3~4hr46精選ppt2)苯并嗎喃類

噴他佐辛Pentazocine鎮(zhèn)痛新,Talwin

IVIII47精選ppt噴他佐辛Pentazocine有旋光性，左旋體活性為右旋體的20倍易溶于氯仿,甲醇和乙醚48精選ppt噴他佐辛mu受體弱拮抗劑(1/30naloxone)kappa受體沖動(dòng)劑(1/6Morphine)鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3副作用小第一個(gè)用于臨床的

非麻醉鎮(zhèn)痛藥

49精選ppt噴他佐辛煩躁不安,血壓升高和心跳加快與吡芐明合用產(chǎn)生欣快感但減弱煩躁不安50精選ppt噴他佐辛的代謝T1/2=3~4hr口服劑量：注射劑量=2：1結(jié)和反響,IA-OH,-COOH,IA51精選ppt

3),4-苯基哌啶類

鹽酸哌替啶,Pethidine

IVIIIII度冷丁52精選ppt鹽酸哌替啶

HydrochloridePethidine

1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽53精選ppt哌替啶理化性質(zhì)白色結(jié)晶，mp.186-190溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚；54精選ppt哌替啶穩(wěn)定性常溫下穩(wěn)定但易吸潮PH=4.5-5.5PH<4,酯鍵水解;

加Na2CO3,游離堿,mp.30-31C，55精選ppt哌替啶代謝水解結(jié)合反響去甲基和結(jié)合反響由于首過效應(yīng)，生物利用度低，50%，注射使用56精選ppt哌替啶臨床用途典型的mu受體沖動(dòng)劑:活性只有嗎啡的10%；產(chǎn)科的無痛分娩(childbirth,25mg)麻醉藥，麻醉誘導(dǎo)中樞興奮欣快癥57精選ppt哌替啶的合成58精選ppt哌替啶的結(jié)構(gòu)修飾1.N-引入大基團(tuán)

氟哌啶醇2.esteramide

苯胺基哌啶類：鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)

59精選ppt4),4-苯胺哌啶類

枸櫞酸芬太尼

4-苯胺哌啶N-苯基-N[1-〔2-苯乙基〕-4-哌啶基]丙酰胺枸櫞酸鹽60精選ppt枸櫞酸芬太尼白色的結(jié)晶，溶解于水和甲醇mp.149-151°C61精選ppt枸櫞酸芬太尼適應(yīng)癥mu沖動(dòng)劑，80嗎啡，用于嚴(yán)重的疼痛麻醉藥眩暈，惡心62精選ppt舒芬太尼治療指數(shù)最高，平安性好；阿芬太尼和舒芬太尼，作用迅速，維持時(shí)間短，臨床通常用于手術(shù)中輔助麻醉。GenericName

ED50/mg·kg-1potencyLD50/mg·kg-1LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.41000063精選ppt瑞芬太尼Remifentanil96,Glaxo-WellcomeAμagonistRapidonsetPotency1000~2000*PethidineApain-killer,AnestheticinducerShorterdurationofaction10-45min64精選ppt5),二苯基庚酮

Diphenylheptanone

鹽酸美沙酮Methadone65精選ppt鹽酸美沙酮Methadone4,4-二苯基-6-二甲胺基-3-庚酮鹽酸鹽66精選ppt鹽酸美沙酮Methadone美散痛，非那酮，阿米酮，芬那酮含有一個(gè)手性碳，左旋體活性是右旋體的20倍67精選ppt美沙酮的代謝脫甲基/CYP450/IA醇dehydrogenase/A

T1/2=19hr

Onceadaydosingisexpensive68精選ppt美沙酮的代謝69精選ppt美沙酮的代謝LAAM口服一次抑制戒斷狀態(tài)3天70精選ppt左旋乙酰美沙醇

Levo-alpha-acetylmethadol口服起效慢75-100mgLAAM口服一次抑制戒斷狀態(tài)3天71精選ppt美沙酮臨床用途mu受體沖動(dòng)劑口服和注射同樣有效適用于創(chuàng)傷、手術(shù)和晚期癌癥等所致的劇痛治療吸毒成癮者72精選ppt第三節(jié)阿片受體和阿片樣物質(zhì)OpiateReceptorsandOpiate-LikeSubstances

73精選ppt阿片受體和內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物1974亮氨酸腦啡肽H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH甲硫氨酸腦啡肽H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH內(nèi)啡肽：共有20多種74精選ppt甲硫胺酸腦啡肽75精選ppt鎮(zhèn)痛藥與阿片受體平坦的芳環(huán)堿性中心烴基突出76精選ppt鎮(zhèn)痛藥與阿片受體77精選ppt鎮(zhèn)痛藥與阿片受體1平坦的芳環(huán)；2堿性中心，在生理?xiàng)l件下，形成陽離子；堿性中心和平坦的芳環(huán)在同一平面；3連接兩局部的烴基突出與平面的前方；78精選ppt本章重點(diǎn)1、了解鎮(zhèn)痛藥物的開展；了解阿片受體和內(nèi)源性的阿片樣物質(zhì)；熟悉鎮(zhèn)痛藥物的構(gòu)效關(guān)系；2、熟悉可待因、海洛因、納諾酮、布托啡諾、曲馬朵的結(jié)構(gòu)及臨床用途；3、掌握鎮(zhèn)痛藥物的類型；掌握鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶、枸櫞酸芬太尼、鹽酸美沙酮和噴他佐辛的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及臨床用途；4、掌握哌替啶的合成方法。79精選ppt案例分析