第一章天然藥物化學緒論

天然藥物化學MedicalChemistryofNaturalProducts

鄒岡院士在國際上率先發(fā)現(xiàn)嗎啡在人腦內(nèi)的鎮(zhèn)痛作用部位，這一成就被國際學術界譽為嗎啡作用機理研究的里程碑。

該藥是從我國特有植物千層塔中提取的一種生物堿，其治療和安全性均好于上世紀90年代以來，在美國上市的抗老年癡呆藥物，受到國際上的高度重視?？乖缋闲园V呆藥物石杉堿甲我國第一個被國際公認的首創(chuàng)新藥——抗瘧藥蒿甲醚，被世界衛(wèi)生組織列為治療兇險型瘧疾和腦型瘧疾的首選藥品，1995年列入世界藥典，現(xiàn)已出口到全球幾十個國家。黃花蒿

章目錄治療冠心病、心絞痛的現(xiàn)代中藥——丹參多酚酸鹽及其注射用丹參多酚酸鹽，于2005年5月25日經(jīng)國家SFDA批準獲取新藥證書和生產(chǎn)批文。

丹參第一章概論一、天然藥物化學的內(nèi)涵（一）定義（二）主要內(nèi)容（三）相關概念（四）相關的術語（五）相關課程（六）天然藥物化學在藥學專業(yè)中的作用與地位二、天然藥化的研究對象及其任務（一）主要研究對象（二）主要研究任務三、天然藥化發(fā)展簡史（一）國際發(fā)展史（二）國內(nèi)發(fā)展史四、天然藥化研究發(fā)展趨勢（一）化學結構研究的發(fā)展（二）研究領域的重大轉變（三）組織培養(yǎng)（四）注重結構改造和仿生合成五、《天然藥物化學》的學習方法一、天然藥物化學的基礎課程的性質(zhì)（一）定義

天然藥物化學是運用現(xiàn)代科學理論、方法和技術研究天然藥物中化學成分的一門學科。

化學理論和方法——

化學理論是基礎

物理學方法——

有機化合物波譜學第一節(jié)天然藥物化學基礎課程的性質(zhì)和任務

（二）主要內(nèi)容主要化學成分類型研究二次代謝產(chǎn)物結構特征理化性質(zhì)提取、分離、檢識結構測定生物合成古代發(fā)達與文明的發(fā)祥地尼羅河Nile底格里斯--幼發(fā)拉底河印度河Indus

Tigris--Euphrates黃河

YellowRiver（三）天然藥物化學的發(fā)展1、

國際發(fā)展史（1）

天然藥物化學的建立與形成1769酒石酸(酒石)1975苯甲酸(安息香)1778乳酸(酸乳)1785蘋果酸(蘋果)1773尿素(脲)席勒(K.W.Sheller)柏格曼(Bargmann)1822瑞香苷1830苦杏仁苷盧勒(Rouelle)1776尿酸(脲)真正形成于19世紀morphine1803~1806嗎啡(鴉片)德羅遜(Derosen)斯托勒(Sertürner)1818士的寧堿1820咖啡因1820喹寧1828尼古丁1831阿托品1833烏頭堿

2.天然有機合成化學的建立與發(fā)展

1）“生命力”學說的提出

2）有機化合物的合成

2KOCN+(NH4)2SO4

K2SO4+2NH4OCNNH4OCN

H2N－CO－NH2氰酸鉀硫酸銨氰酸銨

此后，德國化學家科爾貝(Kolbe)又合成了醋酸。由此促進了有機合成化學的發(fā)展。

3.天然藥物化學的興衰

1）合成藥物的工業(yè)化生產(chǎn)制約了天然藥物化學研究

二十世紀：三十年代

磺胺藥(1935)、維生素問世

四十年代

盤尼西林的使用

五十年代

形成了新藥上市的黃金時代

2）藥害震驚全球Thalidomide西德1956年出售鎮(zhèn)靜藥“反應停”－肽胺哌啶酮到1962年就引起數(shù)千例畸胎。蘿芙木——利血平(Reserpine)降糖藥長春花——長春堿(Vinblastine)長春新堿(Vincristine)

3）大規(guī)模尋找天然活性物質(zhì)紫杉醇(Taxol)

2.國內(nèi)發(fā)展史

（1）.古代“本草化學”的實踐經(jīng)驗和發(fā)現(xiàn)階段

1）冶金的實踐

古代的“冶金術”、“煉丹術”、“點金術”創(chuàng)造了許多實驗方法，開拓了化學研究途徑。

宋應星著：《天工開物》記載有鋅的冶煉和氧化鋅的制備。

(1637年)

我國明確記載鋅的冶煉，其后經(jīng)印度傳至西歐。李時珍(1518-1592)《本草綱目》記載：輕粉由汞(Hg)、白砂[KH(SO4)2]、食鹽(NaCl)配伍，經(jīng)升華而得。這是一個偉大的化學實踐。6Hg+2KH(SO4)2+6NaCl+2O2

K2SO4+3Na2SO4+3Hg2Cl22）煉丹與無機合成藥物的實踐世界上最早的無機合成化學藥物：水銀(Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)、輕粉(Hg2Cl2)

3）煉丹術與升華藥物的實踐發(fā)現(xiàn)李時珍(1518-1592)《本草綱目》詳細記載樟腦有關提煉和升華精制的操作。洪遵(1176年)《經(jīng)驗方》“樟腦”始見于《經(jīng)驗方》，由馬可波羅帶到西方。明弘治(1505年)《本草品匯精要》有樟腦記載。歐洲18世紀

下半葉才提出樟腦純品。

4）汞齊法技術的實踐

汞齊法曾用為冶金術。

“銀”在《名醫(yī)別錄》中被列為中品，用作鎮(zhèn)驚劑。

“銀膏”是“用白錫和銀鉑及水合成之，凝硬如“銀”，用于

“補牙齒缺落”。至今仍沿用于補牙。

李時珍(1518-1592)《本草綱目》記載著《唐本草》的制銀屑法：

“銀鉑以水銀消之為泥，合硝石及鹽為粉，燒出水銀，淘去鹽石，為粉及細”。3.國內(nèi)發(fā)展史

1.近代天然藥物化學的引進和創(chuàng)建階段

1)二十年代

麻黃堿、鬧羊花、莽草、延胡索等。

2)三十年代

進行了中藥延胡索、防己、貝母、陳皮、細辛、鉤吻、洋金花、除蟲菊、雷公藤、三七、廣地龍、柴胡中成分的分離工作。延胡索乙素粉防己堿R=CH3防己諾林堿R=OHORONH3COCH3OCH3NOCH3OH3CHHH3CONH3COOCH3OCH33)四十年代

主要研究了常山的抗瘧有效成分，定出了常山生物堿的分子式、母核，并和國外學者共同研究取得一定成績。另對羊角拗。遠志、前胡、丹參。射干、使君子等也做了許多工作。

2.現(xiàn)代天然藥物化學的建立和發(fā)展階段

1）特色天然化學藥物如青蒿素、三尖杉酯堿、山茛菪堿、天麻素、靛玉紅、齊墩果酸、丁公藤堿II、高烏頭堿、石杉堿甲、川芎嗪等。

2）改構藥物如抗癇靈、?？┻?、聯(lián)苯雙酯等。

3）合成藥物如黃連素、延胡索乙素、山茛菪堿、天麻素、咖啡因、靛玉紅、川芎嗪、大蒜新素、罌粟堿等。二、天然藥物化學基礎課程的任務（一）控制天然藥物及其制劑的質(zhì)量只有明確了天然藥物的活性成分，才能通過定性和定量分析控制天然藥物及其制劑的質(zhì)量。（二）探索天然藥物治病的原理麻黃發(fā)汗散寒——α-松油醇平喘麻黃堿——腎上腺素作用去甲麻黃堿——松弛支氣管平滑肌利水——偽麻黃堿——升壓、利尿（三）改進劑型，提高臨床療效在研究活性成分的基礎上，對天然藥物中的活性成分經(jīng)過提取分離后，用現(xiàn)代的技術加工成了新的劑型。eg.復方丹參滴丸、銀黃口服液等。（四）促進天然藥物的開發(fā)和利用1、開辟和擴大天然藥物資源小檗堿——黃連（最早，生長緩慢、藥源缺乏）—三棵針、古三龍、黃柏2、降低毒性、提高療效中藥炮制可使天然藥物中的化學成分發(fā)生變化，以達到降低毒性、提高療效的目的。eg。烏頭中的烏頭堿（通過蒸煮進行炮制）——烏頭原堿（毒性低）（四）促進天然藥物的開發(fā)和利用3、提取制藥原料和中間體——縮短生產(chǎn)周期、降低生產(chǎn)成本4、進行結構形式和改造，研制新藥——eg.嗎啡→哌替啶

*據(jù)1981年統(tǒng)計，建國以來研制新藥104種，其中來自植物、動物有效成分及改構共61種，占58.6%。可卡因(Cocaine)普魯卡因(Procaine)尋找新藥或活性先導化合物第二節(jié)、天然藥物化學基礎課程的常用概念相關概念植物化學與農(nóng)、工、林、牧有關（國計民生）與醫(yī)藥有關（生物活性成分）一次代謝產(chǎn)物二次代謝產(chǎn)物中草藥成分化學天然藥物化學植物藥品化學植物生物化學2.植物化學（Phytochemistry）(三)相關聯(lián)的概念3.天然產(chǎn)物化學（ChemistryofNaturalProducts)(IUPAC)4.天然有機化學(ChemistryofNaturalOrganicCompounds)

2.有效部位（ActiveExtracts）

指具有生物活性的有效部位，如：總生物堿、總皂苷或總黃酮等。尚未提純、分離為單體化合物的有效成分混合體。

3.無效成分（AnactiveConstituents）

指與有效成分共存的其它成分。比如麻黃中的淀粉、樹脂、葉綠素等。

小蘗堿（Berberine）一、有效成分與有效部位1.有效成分（ActiveConstituents）單體化合物：1）能用分子式和結構式表示

2）具有一定的理化常數(shù)

3）具有生物活性有效成分具有的特點：多樣性相對性：通常多糖、蛋白質(zhì)、氨基酸在天然藥物化學中視為無效成分。特例：黃芪——黃芪多糖——提高人體免疫力功能豬苓——豬苓多糖——抗癌天花粉——蛋白質(zhì)——引產(chǎn)，治療惡性葡萄胎天門冬——天門冬素——祛痰止咳、抗菌、抗腫瘤二、提取、分離與檢識提取：天然藥物中的有效成分從藥材中提出的過程。分離：將提取物中的各種成分逐一分開的過程。有效成分的精制（純化）：將無效成分（雜志）與有效成分分開并將其除去的過程。檢識：使用武力或化學方法對天然藥物中的化學成分進行檢查識別的過程。(一)常用提取方法溶劑法、蒸餾法、升華法、壓榨法壓榨法溶劑法蒸餾法原理：與水蒸氣產(chǎn)生共沸點范圍：揮發(fā)油升華法原理：相似者相溶范圍：所有化學成分原理：遇熱揮發(fā)，遇冷凝固范圍：游離蒽醌原理：機械擠壓范圍：新鮮藥材、種籽植物油(二)溶劑提取法溶劑溶點介電常數(shù)(20oC)溶解度溶劑/水%水/溶劑%石油醚環(huán)己烷30-12080.71.892.02苯乙醚氯仿醋酸乙酯正丁醇803561771182.294.344.816.0217.80.1756.040.8156.077.450.0631.4650.0722.9820.5丙酮乙醇甲醇水56786510020.724.332.680.4任意混合石油醚>環(huán)己烷>苯>氯仿>乙醚>乙酸乙酯>丙酮>乙醇>甲醇>水1.常用溶劑的性質(zhì)2.天然藥物各類成分的極性與提取溶劑的關系

植物成分極性強弱植物成分結構類型適于提取溶劑親脂性強葉綠素、脂肪油、揮發(fā)油石油醚親脂性較強游離生物堿、苷元、甾類、萜類、某些有機酸乙醚、氯仿中等極性中偏小某些苷類(如強心苷等)氯仿-乙醚(2:1)中等某些苷類(如黃酮苷類)乙酸乙酯中偏大某些苷類(如蒽醌苷、皂苷等)正丁醇親水性較強極性大的苷、糖類、氨基酸等丙酮、乙醇、甲醇親水性強蛋白質(zhì)、粘液汁、糖類、氨基酸、無機鹽、苷類水溶劑提取法

溶劑提取法3.選擇溶劑注意點

1)對有效成分溶解度大,對雜質(zhì)溶解度小

2)不與化學成分起化學變化

3)經(jīng)濟、易得、使用安全4.常見溶劑提取工藝

1)浸漬法

2)滲濾法

3)煎煮法

4)熱回流提取法影響提取效率的因素1)原料粉碎度

2)提取時間

3)提取溫度

4)設備條件第三節(jié)天然藥物中的部分化學成分類型一、鞣質(zhì)鞣質(zhì)（tannins），又稱單寧，是存在于植物體內(nèi)的一類結構比較復雜的多元酚類化合物。鞣質(zhì)能與蛋白質(zhì)結合形成不溶于水的沉淀，故可用來鞣皮，即與獸皮中的蛋白質(zhì)相結合，使皮成為致密、柔韌、難于透水且不易腐敗的革，因此稱為鞣質(zhì)。分布鞣質(zhì)廣泛存在于植物界，約70%以上的生藥中含有鞣質(zhì)類化合物，尤以在裸子植物及雙子葉植物的楊柳科、山毛櫸科、蓼科、薔薇科、豆科、桃金娘科和茜草科中為多。鞣質(zhì)存在于植物的皮、木、葉、根、果實等部位，樹皮中尤為常見，某些蟲癭（galls）中含量特別多，如五倍子所含鞣質(zhì)的量可高達60%~70%。在正常生活的細胞中，鞣質(zhì)僅存在于液泡中，不與原生質(zhì)接觸，大多呈游離狀態(tài)存在，部分與其它物質(zhì)（如生物堿類）結合而存在。（一）鞣質(zhì)的結構分類：根據(jù)鞣質(zhì)的化學結構可分為三大類：1、可水解鞣質(zhì)（hydrolysabletannins）這是一類由酚酸及其衍生物與葡萄糖或多元醇通過苷鍵或酯鍵而形成的化合物。因此，可被酸、堿、酶（如鞣酶tannase、苦杏仁酶emulsin等）催化水解，依水解后所得酚酸類的不同，又可分為沒食子酸鞣質(zhì)(gallotannin)和逆沒食子酸鞣質(zhì)(ellagotannin)兩類。含這類鞣質(zhì)的生藥有五味子、沒食子、柯子、石榴皮、大黃、桉葉、丁香等。沒食子鞣質(zhì)2、縮合鞣質(zhì)（condensedtannins）這是一類由兒茶素（catechin）或其衍生物棓兒茶素(gallocatechin)等黃烷-3-醇(flavan-3-ol)化合物以碳-碳鍵聚合而形成的化合物。通常三聚體以上才具有鞣質(zhì)的性質(zhì)。由于結構中無苷鍵與酯鍵，故不能被酸、堿水解?？s合鞣質(zhì)的水溶液在空氣中久置能進一步縮合，形成不溶于水的紅棕色沉淀，稱為鞣紅(phlobaphene)。當與酸、堿共熱時，鞣紅的形成更為迅速。如切開的生梨、蘋果等久置會變紅棕色，茶水久置形成紅棕色沉淀等。含縮合鞣質(zhì)的生藥更廣泛，如兒茶、茶葉、虎杖、桂皮、四季青、桉葉、鉤藤、金雞納皮、綿馬、檳榔等。復合鞣質(zhì)是由構成縮合鞣質(zhì)的單元黃烷-3-醇與水解鞣質(zhì)部分通過碳碳鍵連接構成的一類化合物，此類鞣質(zhì)首先從殼斗科植物中分離得到，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)廣泛存在于同時含有水解鞣質(zhì)和縮合鞣質(zhì)的植物中。（二）鞣質(zhì)的理化性質(zhì)1、性狀：鞣質(zhì)為黃色或棕黃色無定形松散粉末；有強吸濕性；味澀。2、溶解性：鞣質(zhì)的分子量通常為500至3000，具較多的酚羥基，具有較強的極性。不溶于乙醚、苯、氯仿，易溶于水、乙醇、丙酮；水溶液味澀；在210～215℃分解。3、還原性：鞣質(zhì)為強還原劑，可使KMmO4褪色，鞣質(zhì)極易被氧化，特別在堿性條件下氧化更快。氧化后的顏色：紅棕色→暗棕色→灰黑色。4、與蛋白質(zhì)反應：鞣質(zhì)可與蛋白質(zhì)（如明膠溶液）結合生成沉淀，因而具有抗菌止血作用。且此性質(zhì)在工業(yè)上用于鞣革。鞣質(zhì)與蛋白質(zhì)的沉淀反應在一定條件下是可逆的，當此沉淀與丙酮回流，鞣質(zhì)可溶于丙酮而與蛋白質(zhì)分離。5、與生物堿、重金屬鹽的作用：鞣質(zhì)分子中有鄰位酚羥基，故可與多種金屬離子絡合。鞣質(zhì)水溶液遇重金屬鹽（如醋酸鉛、醋酸銅、重鉻酸鉀等），生物堿或堿土金屬氫氧化物（如氫氧化鈣）都會產(chǎn)生沉淀，此性質(zhì)可用于鞣質(zhì)的提取、分離、定性、定量或除去鞣質(zhì)。6、與三氯化鐵的作用：鞣質(zhì)的水溶液遇Fe3+產(chǎn)生藍（黑）色或綠（黑色）色或沉淀，故在煎煮和制備生藥制劑時，應避免鐵器接觸?？捎么诵再|(zhì)檢識。（三）除去鞣質(zhì)的方法1、明膠沉淀法：在天然藥物的水提取液中，加入適量4%明膠溶液，使鞣質(zhì)沉淀完全醫(yī)學|教育網(wǎng)搜集整理，濾除沉淀，濾液誠壓濃縮至小體積，加入3—5倍量的乙醇，以沉淀過剩的明膠。2、石灰法：利用鞣質(zhì)與鈣離子結合生成水不溶性沉淀，故可在中藥的水提液中加入氫氧化鈣，使鞣質(zhì)沉淀析出；或在中藥原料中拌入石灰乳，使鞣質(zhì)與鈣離子結合生成水不溶物，使之與其他成分分離。3、冷熱處理法：鞣質(zhì)在水溶液中是一種膠體狀態(tài)，高溫可破壞膠體的穩(wěn)定性，低溫可使之沉淀。因此可先將藥液蒸煮，然后冷凍放置，濾過，即可除去大部分鞣質(zhì)。4、聚酰胺吸附法：將天然藥物的水提液通過聚酰胺柱，鞣質(zhì)與聚酰胺以氫鍵結合而牢牢吸附在聚酰胺柱上，80%乙醇亦難以洗脫，而中藥中其他成分大部分可被80%乙醇洗脫下來，從而達到除去鞣質(zhì)的目的。

5、溶劑法：利用鞣質(zhì)與堿成鹽后難溶于醇的性質(zhì)，在乙醇溶液中用40%氫氧化鈉調(diào)至pH9～10，可使鞣質(zhì)沉淀，再濾過除去6、鉛鹽法：在天然藥物的水提取液中加入飽和的乙酸鉛或堿式乙酸鉛溶液，可使鞣質(zhì)沉淀而被除去，然后按常規(guī)方法除去濾液中過剩的鉛鹽。二、有機酸定義：有機酸是指一些具有酸性的有機化合物。最常見的有機酸是羧酸，其酸性源于羧基(-COOH)。磺酸(-SO3H)、亞磺酸(RSOOH)、硫羧酸(RCOSH)等也屬于有機酸。有機酸可與醇反應生成酯。分布范圍在天然藥物的葉、根、特別是果實中廣泛分布，如烏梅、五味子，覆盆子等。常見的植物中的有機酸有脂肪族的一元、二元、多元羧酸如酒石酸、草酸、蘋果酸、枸椽酸、抗壞血酸（即維生素C）等，亦有芳香族有機酸如苯甲酸、水楊酸、咖啡酸（Caffeicacid）等。除少數(shù)以游離狀態(tài)存在外，一般都與鉀、鈉、鈣等結合成鹽，有些與生物堿類結合成鹽。脂肪酸多與甘油結合成酯或與高級醇結合成蠟。有的有機酸是揮發(fā)油與樹脂的組成成分。價值介紹一般認為脂肪族有機酸無特殊生物活性，但有些有機酸如酒石酸、枸椽酸作藥用。又報告認為蘋果酸、枸椽酸、酒石酸、抗壞血酸等綜合作用于中樞神經(jīng)。有些特殊的酸是某些天然藥物的有效成分，如：土槿皮中的土槿皮酸→抗真菌作用?？Х人岬难苌镉幸欢ǖ纳锘钚裕缇G原酸（茵陳、請好、沙棘、金銀花）→抗菌、利膽、升高白血球阿魏酸（當歸、川芎）→抗菌消炎、抗氧化油酸（鴉膽子）→抗癌琥珀酸（地龍）→止咳平喘咖啡酸（北升麻）→止血、鎮(zhèn)痛、去談乳酸（丹參）→擴張冠狀動脈（一）有機酸的結構分類羧酸的官能團是羧基，除甲酸外，都是由烴基和羧基兩部分組成。根據(jù)烴基的結構不同，分為脂肪酸和芳香酸。羧基與脂肪烴基相連結者，稱為脂肪酸；脂肪酸又根據(jù)烴基的不飽和度分為飽和酯肪酸和不飽和脂肪酸（見教材表1-2）（二）有機酸的理化性質(zhì)1、性狀常溫下，低級脂肪酸（≤8個碳原子）和不飽和脂肪酸→液體高級脂肪酸、多元酸、芳香酸→固體2、溶解性

一元脂肪族羧酸隨碳原子數(shù)增加，水溶性降低。低級羧酸可與水混溶。高級一元羧酸不溶于水，但能溶于有機溶劑多元酸比一元酸易溶于水均能溶于堿水3、酸性具有羧基的性質(zhì)羧基中的羥基在一定條件下，可被羥氧基（一OR）、鹵素（-X）和酰氧基取代，分別生成酯、酰鹵和酰胺等羧酸衍生物。（三）有機酸的檢識1、pH試紙顯紅色，pH＜72、溴酚藍試劑有機酸+0.1%溴酚藍乙醇溶液→藍色背景顯黃色斑點三、氨基酸、蛋白質(zhì)和酶（一）氨基酸定義：氨基酸是含有氨基和羧基的一類有機化合物的統(tǒng)稱，生物功能大分子蛋白質(zhì)的基本組成單位。分布：動物植物和微生物體內(nèi)。性質(zhì)：無色晶體，易溶于水；顯酸堿兩性。分離和精制：調(diào)節(jié)pH達到氨基酸的等電點，可析出沉淀。檢識：氨基酸+茚三酮→藍色或紫色分類：必需氨基酸、天然氨基酸共熱1、必需氨基酸：均為α-氨基酸。指人體（或其它脊椎動物）不能合成或合成速度遠不適應機體的需要，必需由食物蛋白供給，這些氨基酸稱為必需氨基酸。成人必需氨基酸的需要量約為蛋白質(zhì)需要量的20%～37%。其作用為：賴氨酸：促進大腦發(fā)育，是肝及膽的組成成分，能促進脂肪代謝，調(diào)節(jié)松果腺、乳腺、黃體及卵巢，防止細胞退化；色氨酸：促進胃液及胰液的產(chǎn)生；苯丙氨酸：參與消除腎及膀胱功能的損耗；蛋氨酸（甲硫氨酸）：參與組成血紅蛋白、組織與血清，有促進脾臟、胰臟及淋巴的功能；蘇氨酸：有轉變某些氨基酸達到平衡的功能；異亮氨酸：參與胸腺、脾臟及腦下腺的調(diào)節(jié)以