線(xiàn)粒體醫(yī)學(xué)課件

線(xiàn)粒體醫(yī)學(xué)

內(nèi)容提要線(xiàn)粒體概論：早期研究、起源、分布、結(jié)構(gòu)線(xiàn)粒體生理：代謝、蛋白輸入、凋亡線(xiàn)粒體遺傳：遺傳系統(tǒng)、突變、母系遺傳線(xiàn)粒體醫(yī)學(xué)：電鏡病理、分子病例、衰老1.線(xiàn)粒體概論線(xiàn)粒體是真核細(xì)胞內(nèi)由雙層膜包被的產(chǎn)能細(xì)胞器，占細(xì)胞質(zhì)量的1/5以上。線(xiàn)粒體擁有獨(dú)特的基因組及復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯系統(tǒng)。線(xiàn)粒體敏感而多變，隨細(xì)胞的類(lèi)型和狀態(tài)不同而有復(fù)雜的動(dòng)態(tài)變化。線(xiàn)粒體是生命活力之源，與生老病死密切相關(guān)，其研究已進(jìn)入大多數(shù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，正在形成線(xiàn)粒體醫(yī)學(xué)。Mitochondria1.1早期研究1850s已觀(guān)察到線(xiàn)粒體，被描述為細(xì)胞中的線(xiàn)和粒。1888，Kollicker分離肌線(xiàn)粒體，認(rèn)為線(xiàn)粒體有脂質(zhì)膜。1890，Altman猜測(cè)線(xiàn)粒體（bioplast）是胞內(nèi)的菌樣克隆，是自治的基本生命單元。1897，Benda命名mitochondrion，沿用至今。1940s應(yīng)用離心和電鏡發(fā)現(xiàn)脂肪酸氧化、三羧酸循環(huán)、ATP合成都位于線(xiàn)粒體。1961，Mitchell提出ATP合成的化學(xué)滲透假說(shuō)。1963，NassM和NassS發(fā)現(xiàn)線(xiàn)粒體DNA。1981，劍橋大學(xué)Anderson等完成人線(xiàn)粒體基因組測(cè)序。Krebs和Mitchell1.2線(xiàn)粒體的起源與進(jìn)化細(xì)菌沒(méi)有線(xiàn)粒體，也沒(méi)有核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等膜性細(xì)胞器以及細(xì)胞骨架。15-20億年前，兩個(gè)細(xì)菌的一次內(nèi)共生，產(chǎn)生了第一個(gè)真核細(xì)胞。線(xiàn)粒體祖先菌帶來(lái)有氧呼吸，同時(shí)也帶來(lái)ROS和細(xì)胞凋亡。一次內(nèi)共生假說(shuō)已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同。大量事實(shí)基本上否定了多次內(nèi)共生假說(shuō)、自發(fā)起源假說(shuō)和其他可能性。不同真核進(jìn)化支的線(xiàn)粒體有很大差異，少數(shù)真核細(xì)胞只有氫體或線(xiàn)體，是特殊條件下線(xiàn)粒體退化的產(chǎn)物。立克次體1.3線(xiàn)粒體的形態(tài)和分布線(xiàn)粒體形態(tài)多樣，通常為1微米左右，與細(xì)菌相當(dāng)。人體細(xì)胞的線(xiàn)粒體數(shù)量差異很大，常為數(shù)百，肝細(xì)胞有上千個(gè)，卵細(xì)胞可有二十萬(wàn)個(gè)。線(xiàn)粒體聚集于需能較多的部位，常與脂滴結(jié)合，遷移和定位于微管有關(guān)。肌線(xiàn)粒體較大，精子線(xiàn)粒體環(huán)繞鞭毛軸。動(dòng)物細(xì)胞中的線(xiàn)粒體線(xiàn)粒體分布1.4線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)電鏡下可見(jiàn)，線(xiàn)粒體是由外膜和內(nèi)膜套疊而成的膜囊結(jié)構(gòu)，內(nèi)有兩個(gè)封閉空間：膜間隙和基質(zhì)。外膜光滑，有孔蛋白和轉(zhuǎn)運(yùn)酶，以及單胺氧化酶等特殊酶類(lèi)，可進(jìn)行脂類(lèi)合成和代謝物初步氧化。膜間隙含有腺苷酸激酶、細(xì)胞色素c和凋亡因子，參與ADP合成、電子傳遞和凋亡調(diào)控。內(nèi)膜折疊形成嵴，內(nèi)表面有上萬(wàn)個(gè)基粒，是ATP合酶復(fù)合體。內(nèi)膜上還有呼吸鏈復(fù)合體。基質(zhì)含有多種代謝酶類(lèi)，還有mtDNA及其復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯系統(tǒng)。線(xiàn)粒體的基本結(jié)構(gòu)2.線(xiàn)粒體生理線(xiàn)粒體生理主要依靠1500多種輸入蛋白。線(xiàn)粒體是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最終徹底氧化分解的場(chǎng)所，是細(xì)胞能量轉(zhuǎn)換和ATP輸出的中心。線(xiàn)粒體還是合成嘧啶、血紅素、鐵硫簇等的場(chǎng)所。線(xiàn)粒體與細(xì)胞代謝、免疫、老化、凋亡、自噬等的信號(hào)途徑密切相關(guān)。2.1線(xiàn)粒體蛋白的輸入核編碼的1500多種線(xiàn)粒體蛋白帶有N端導(dǎo)肽，在胞質(zhì)合成后可由Hsp70運(yùn)送至線(xiàn)粒體。轉(zhuǎn)位蛋白復(fù)合體以beta筒跨膜，內(nèi)外膜對(duì)接形成通道。進(jìn)入線(xiàn)粒體的蛋白質(zhì)在更多信號(hào)的引導(dǎo)下進(jìn)入基質(zhì)、膜間腔、內(nèi)膜或外膜?；|(zhì)蛋白的輸入膜間蛋白的輸入（Cytb2）2.2線(xiàn)粒體與代謝線(xiàn)粒體對(duì)代謝的主要貢獻(xiàn)在于從丙酮酸開(kāi)始的高效有氧ATP合成，即乙酰輔酶A生成、三羧酸循環(huán)、電子傳遞偶聯(lián)氧化磷酸化。線(xiàn)粒體代謝還包括脂肪酸β氧化、血紅素合成、類(lèi)固醇生成、鐵硫簇組裝、糖異生、生酮作用、參與鈣流、氨基酸代謝和核苷酸代謝。線(xiàn)粒體還參與應(yīng)答細(xì)胞內(nèi)外的一系列擾動(dòng)，如氧化損傷和病原侵害，以修復(fù)分子損傷和重建代謝穩(wěn)態(tài)。自由基是呼吸鏈的正常副產(chǎn)品，主要來(lái)自復(fù)合體I和III。線(xiàn)粒體已進(jìn)化出多種對(duì)策,以控制和修復(fù)自由基損傷。能量代謝丙酮酸脫氫酶系乙酰輔酶A和NAD三羧酸循環(huán)有氧呼吸呼吸鏈復(fù)合體電子傳遞鏈呼吸鏈復(fù)合體ATP合成酶復(fù)合體2.3線(xiàn)粒體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)線(xiàn)粒體已經(jīng)從細(xì)胞內(nèi)的寄生者演化為細(xì)胞代謝、應(yīng)激和死亡的關(guān)鍵調(diào)控者。線(xiàn)粒體通過(guò)動(dòng)態(tài)行為、外膜功能和產(chǎn)物變化（如ATP和ROS），在細(xì)胞死亡、抗病毒、抗炎、自噬等信導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用。線(xiàn)粒體是能量狀態(tài)的燈塔，NAD:NADH、AMP:ATP及乙酰輔酶A濃度都是線(xiàn)粒體活性狀態(tài)的信號(hào)。呼吸鏈蛋白、轉(zhuǎn)位蛋白、凋亡誘導(dǎo)因子等參與調(diào)控多種生理和病理過(guò)程。最近發(fā)現(xiàn)，線(xiàn)粒體Sirt3、4、5可感應(yīng)乙酰輔酶A等的濃度，反饋調(diào)控線(xiàn)粒體蛋白的乙?；健＞€(xiàn)粒體吞噬和細(xì)胞死亡線(xiàn)粒體與免疫線(xiàn)粒體ATP進(jìn)入血液3.線(xiàn)粒體遺傳線(xiàn)粒體DNA是遺傳系統(tǒng)極度簡(jiǎn)化的杰作。僅16.5kb的人mtDNA僅編碼2種rRNA、22種tRNA和13種肽。線(xiàn)粒體遺傳特點(diǎn)：半自主性、高突變率、遺傳密碼特殊、母系遺傳、遺傳瓶頸、閾值效應(yīng)、累加效應(yīng)。線(xiàn)粒體擁有特有的DNA聚合酶、RNA聚合酶和核糖體。使用簡(jiǎn)化版遺傳密碼表，因類(lèi)群而異，通常沒(méi)有1度和3度簡(jiǎn)并密碼子，有4個(gè)終止密碼子。線(xiàn)粒體DNA是嚴(yán)格母系遺傳。精子線(xiàn)粒體不能進(jìn)入卵子，即使偶爾進(jìn)入，也會(huì)被降解。因此，動(dòng)物體的mtDNA只來(lái)源于卵細(xì)胞。3.1線(xiàn)粒體基因組人核-質(zhì)基因組比較nuDNAmtDNA核/質(zhì)形態(tài)線(xiàn)形，24種環(huán)形，1種序列長(zhǎng)度32億1.6萬(wàn)20萬(wàn)倍重復(fù)順序50%0.5%100倍單細(xì)胞拷貝2萬(wàn)級(jí)1/萬(wàn)倍基因數(shù)3萬(wàn)37800倍內(nèi)含子眾多無(wú)基因間距很長(zhǎng)極短轉(zhuǎn)錄單順?lè)醋佣囗樂(lè)醋?.2線(xiàn)粒體DNA突變線(xiàn)粒體DNA的突變率是核DNA的10倍以上，隨年齡不斷積累。機(jī)體對(duì)突變的mtDNA有多種分選和降解機(jī)制。大腦和肌肉等高耗能組織中線(xiàn)粒體數(shù)量豐富。如果突變mtDNA的比例增多，易引起多種神經(jīng)肌肉疾病，如疲勞、偏頭痛、視力喪失、肌無(wú)力、心臟問(wèn)題和鍛煉不耐受。線(xiàn)粒體DNA突變是生物短期進(jìn)化的重要?jiǎng)恿?。線(xiàn)粒體遺傳病3.3母系遺傳Mitomap3.4線(xiàn)粒體增減分裂和融合線(xiàn)粒體分裂4.線(xiàn)粒體醫(yī)學(xué)線(xiàn)粒體異常與遺傳異質(zhì)的眾多疾病相關(guān)聯(lián)，累及各種器官系統(tǒng)，各個(gè)年齡段，幾乎覆蓋整個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。線(xiàn)粒體與自由基損傷、細(xì)胞死亡、衰老、代謝病、神經(jīng)肌肉退行、心血管病、創(chuàng)傷、腫瘤、肥胖、糖尿病等的關(guān)系已成為研究熱點(diǎn)。線(xiàn)粒體失調(diào)與氧化損傷、代謝病和老年病密切相關(guān)，天然線(xiàn)粒體營(yíng)養(yǎng)素和藥物可有效發(fā)揮預(yù)防和治療作用。線(xiàn)粒體保留的少量細(xì)菌和病毒祖先成分對(duì)抗生素敏感（如線(xiàn)粒體翻譯對(duì)氨基糖甙類(lèi)和四環(huán)素敏感）。線(xiàn)粒體與運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)和藥物的更多關(guān)系還有待深入研究。4.1電鏡病理細(xì)胞線(xiàn)粒體過(guò)多導(dǎo)致病態(tài)。腫瘤細(xì)胞以無(wú)氧代謝為主，線(xiàn)粒體減少。線(xiàn)粒體失調(diào)表現(xiàn)為腫脹、融合、巨大線(xiàn)粒體等。線(xiàn)粒體代謝異?？沙霈F(xiàn)脂肪、糖原等的顆粒和結(jié)晶。嵴異常：長(zhǎng)嵴、板結(jié)、同心嵴、鞘、環(huán)狀、絮狀退化。Toomanymitochondria ToofewmitochondriaEnlargedinheart EnlargedinliverAbnormalcristae線(xiàn)粒體內(nèi)脂滴糖原沉著4.2分子病例復(fù)合體I異常導(dǎo)致成年Leber視神經(jīng)病或嬰兒腦壞死，前者與復(fù)合體I的FeS中心至泛醌的電子傳遞障礙有關(guān)。mtDNA聚合酶突變導(dǎo)致幼年肝病、青少年癲癇或成年共濟(jì)失調(diào)。線(xiàn)粒體丙氨酰tRNA合酶缺陷導(dǎo)致心肌病、腦白質(zhì)病、卵巢異?；蚨@。ATPase6的T8993C/G突變，低負(fù)載時(shí)導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素病變、共濟(jì)失調(diào)或成年神經(jīng)病，高負(fù)載時(shí)導(dǎo)