第六章-遺傳病的診斷、防治與遺傳咨詢課件

第六章遺傳病的診斷、防治與遺傳咨詢1護(hù)理學(xué)院

重點(diǎn)難點(diǎn)

2重點(diǎn)：1. 遺傳病診斷的概念和基本方法。遺傳病預(yù)防的基本環(huán)節(jié)。遺傳病的治療方法和原則。難點(diǎn)：家系分析、基因診斷原理、基因診斷策略遺傳病診斷的類型現(xiàn)癥病人診斷癥狀前診斷產(chǎn)前診斷3第一節(jié) 遺傳病的診斷遺傳病診斷的基本方法臨床診斷系譜分析細(xì)胞遺傳學(xué)檢查生化檢查基因診斷皮紋分析4第一節(jié) 遺傳病的診斷一、臨床診斷5病史、癥狀和體征家族史整個(gè)家系患同種疾病的病史，能充分反映患者父系和母系各家族成員發(fā)病情況。應(yīng)特別注意患者和代述人所提供的家族各成員的體征、癥狀和關(guān)系的準(zhǔn)確性與詳細(xì)性。一、臨床診斷6病史、癥狀和體征婚姻史著重了解婚齡、次數(shù)、配偶健康情況以及是否是近親婚配。病史、癥狀和體征生育史著重詢問生育年齡、子女?dāng)?shù)目及健康情況，有無流產(chǎn)、死產(chǎn)和早產(chǎn)史，新生兒死亡或患兒。此外，還應(yīng)了解患兒有無產(chǎn)傷、窒息，妊娠早期有無患病毒性疾病和接觸過致畸因素等。7病史、癥狀和體征癥狀和體征

遺傳病除有和其他疾病相同體征外，又有其本身特異性癥候群，為初步診斷提供初步線索。由于遺傳病是先天性疾病，大多在患者出生后即有特殊的癥狀和體征出現(xiàn)，因此，除觀察患者外貌特征外，還要注意其身體發(fā)育快慢、智力增進(jìn)情況、性器官及第二性征發(fā)育是否異常。8馬凡綜合征苯丙酮尿癥白化病9唐氏綜合征二、系譜分析10系譜分析（pedigreeanalysis）是指在調(diào)查患者及家族各成員的發(fā)病情況后，以特定的符號和格式繪制出反映家族各成員相互關(guān)系和發(fā)病情況的圖解，然后根據(jù)孟德爾定律進(jìn)行遺傳方式和發(fā)病規(guī)律分析。系譜分析有助于區(qū)別遺傳病和非遺傳病，單基因或多基因病，顯性、隱性，常染色體遺傳病或性染色體遺傳病。二、系譜分析11系譜分析應(yīng)該注意以下幾個(gè)方面系譜本身的全面、準(zhǔn)確、可靠性至少包括連續(xù)三代的家族成員的患病信息、婚姻狀況及生育情況

。患者及家屬的精神智力情況保持系譜的及時(shí)性顯性與隱性的相對性先證者的雙親是否是近親婚配12二、系譜分析13步驟：繪制：詳盡、準(zhǔn)確、可靠確診：遺傳病的特點(diǎn)確定遺傳病的類型14練習(xí)題：15三、細(xì)胞遺傳學(xué)診斷16染色體檢查（核型分析）染色體原位雜交三、細(xì)胞遺傳學(xué)診斷17核型分析（karyotype

analysis）

是通過觀察染色體數(shù)目、形態(tài)和結(jié)構(gòu)的畸變以確定染色體病的技術(shù)。是輔助診斷和確診染色體疾病的主要方法之一。染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變的分析染色體核型分析的適應(yīng)指征

有先天性的多發(fā)畸形、生長發(fā)育遲緩、智力低下者。

生育過染色體異?；純旱姆驄D。

家族中已有染色體異?；蛳忍旎蔚膫€(gè)體。

有習(xí)慣性流產(chǎn)、孕早期流產(chǎn)史的夫婦。

原發(fā)性閉經(jīng)和女性不育患者。

無精子癥和男性不育患者。

兩性內(nèi)外生殖器畸形者。

35歲以上的高齡孕婦（必須做產(chǎn)前診斷）。18G顯帶正常女性中期染色體分裂相（46,XX）19（一）染色體檢查唐氏綜合征205-P綜合征腫瘤細(xì)胞21女性正常細(xì)胞（二）性染色質(zhì)檢查22染色體原位雜交染色體原位雜交

是應(yīng)用標(biāo)記的特異性

DNA探針直接在玻片上與中期染色體或間期核DNA進(jìn)行原位雜交的技術(shù)。熒光原位雜交（FISH）是指用生物素、地高辛、熒光素等標(biāo)記DNA探針進(jìn)行的原位雜交。23單色FISH顯示正常二倍體間期核2425雙色FISH顯示唐氏綜合征患者間期核中三條21號染色體（紅色）26四、生化檢查基因突變引起的單基因病往往表現(xiàn)在酶和蛋白質(zhì)的質(zhì)和量的改變和缺如。因此，對機(jī)體中酶和蛋白質(zhì)的定性、定量分析，是診斷單基因病或先天性代謝病的主要方法。酶和蛋白質(zhì)、代謝產(chǎn)物27生化檢查應(yīng)用舉例28五、基因診斷29基因診斷（

gene

diagnosis

）

是利用

DNA

分析技術(shù)直接從基因水平（DNA或RNA）檢測遺傳病的基因缺陷而做出診斷的技術(shù)。常用的方法有：①核酸分子雜交；②核酸體外擴(kuò)增（PCR）；③DNA測序；④DNA芯片；⑤基因連鎖分析；⑥定位克隆等?；蛟\斷的原理核酸分子雜交來源不同的兩條單鏈核酸 分子，如果彼此的堿基完全互補(bǔ)配對，則 兩條單鏈核酸分子在一定條件下就能夠結(jié) 合成雙鏈，這一過程稱為分子雜交。30五、基因診斷結(jié)合是特異性的，它不僅能在DNA和DNA之間進(jìn)行，也能在DNA和RNA之間進(jìn)行。將已知核苷酸順序的一段單鏈核酸序列標(biāo)記為探針，與未知核苷酸順序的被測單鏈核酸序列（靶序列）進(jìn)行分子雜交，若兩者能互補(bǔ)結(jié)合成雙鏈，則表明被測基因組DNA中含有已知的基因序列。31五、基因診斷核酸分子雜交的原理探針靶DNA復(fù)性變性異源雙鏈五、基因診斷32基因診斷的原理2. 聚合酶鏈反應(yīng)（

polymerase

chain

reaction

，PCR）

是模擬體內(nèi)DNA復(fù)制條件，應(yīng)用DNA聚合酶反應(yīng)，特異性擴(kuò)增某一DNA片段的技術(shù)。33五、基因診斷聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)變性(94～95℃)復(fù)性(37～55℃)延伸(70～72℃)30～35循環(huán)

DNA擴(kuò)增100萬倍五、基因診斷34聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)五、基因診斷35

六、皮紋分析

36（一）皮膚紋理

(簡稱皮紋)皮膚紋理

(簡稱皮紋)概念皮紋是由皮膚表面凸起的嵴紋和兩條嵴紋之間的凹陷而形成的溝紋組成，這些凹凸的紋理在人體皮膚上某些特定部位構(gòu)成各種特定的紋理圖形。每個(gè)人都有特殊的皮膚紋理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且終生不變，說明皮紋具有重要的遺傳基礎(chǔ)。皮紋類型及其特點(diǎn)皮紋主要包括指紋、掌紋、足底紋和掌褶紋。（1）指紋：指手指末端腹面的皮紋。37①

指紋類型：主要分弓形紋、箕形紋和斗形紋三種類指型紋。類型特點(diǎn)分類弓形紋由平行排列的弓形嵴紋從一側(cè)走向另一側(cè)，中間隆起呈弓形；無三叉點(diǎn)簡弓帳弓箕形紋嵴紋從一側(cè)起始發(fā)出后，斜向上彎曲后又回到原側(cè)，形似簸箕狀；一般在箕頭下側(cè)有一個(gè)三叉點(diǎn)。正箕（尺箕）反箕（橈箕）斗形紋其紋理大多呈環(huán)形、螺形、囊形；一般有兩個(gè)三叉點(diǎn)。環(huán)形斗螺旋斗雙箕斗（2）掌紋：是手掌中的皮紋。38掌紋觀察分析時(shí)一般應(yīng)包括5個(gè)方面。①大魚際區(qū)，位于拇指的下方。②小魚際區(qū)，位于小指的下方。③指間區(qū)，從拇指到小指的指根部間區(qū)域。依次分為四個(gè)小區(qū)(Ι1、Ι2、Ι3、Ι4)。④指基三叉點(diǎn)（a、b、c、d），分別位于第2、3、4、5指基部。四條主線（A、B、C、D），分別由指基三叉點(diǎn)向手心端引出的線。⑤軸三叉點(diǎn)（t）：在大小魚際交聯(lián)的底端，掌面基部正中，大

約在無名指直下。對于成年人而言，

t三叉點(diǎn)距離腕線約1.4cm處。atd角，指基三叉點(diǎn)a、d與t三叉點(diǎn)連線所成的夾角，可用量角器測定。我國正常人群的atd角均值為41°。39（3）褶紋：是手指和手掌的關(guān)節(jié)彎曲活動處明顯可見的褶線。①指褶紋：正常人除拇指有一條指褶紋外，其余各指都有兩條指褶紋。先天愚型患者和18三體綜合征患者的第五指可只有一條指褶紋。②掌褶紋：普通人手掌中一般有三條大褶紋：遠(yuǎn)端橫褶紋、近端橫褶紋和大魚際縱褶紋。遠(yuǎn)端橫褶紋和近端橫褶紋不相連接。(見右圖)40掌褶紋還常見四種變異類型。（見下圖）41（4）足紋：在腳趾、腳掌的皮紋中，研究得最多且有臨床意義的主要是拇趾球部的紋理，其中基本的紋理型也分為弓、箕、斗三種，并按皮紋的脛側(cè)、腓側(cè)、近遠(yuǎn)側(cè)的走向分為七個(gè)類型，其中脛弓型多見于先天愚型患者中。42常見染色體病患者的皮紋特征43病例指紋掌紋拇趾球部紋理5p-斗形紋比例大TFRC高t′雙側(cè)或單側(cè)通貫手正常13三體弓形紋較多TFRC低t"2/3通貫手42％腓弓18三體弓形紋比例極高TFRC極低甚至為025％為t"40％第5指1條指褶正常21三體尺側(cè)比例高>60％TFRC低第4或第5指橈箕t′50％通貫手第5指1條指褶脛弓45，X大箕或小斗TFRC高t′異常大的斗或箕形紋47，XXY弓形紋較多正常正常七、產(chǎn)前診斷

又稱宮內(nèi)診斷，是對出生前的胚胎或胎兒是否患有某種遺傳病或先天畸形作出準(zhǔn)確的診斷。第七章第一節(jié)44產(chǎn)前診斷的信息主要來源于：胎盤、羊水（細(xì)胞、羊水液）、臍血、胎兒組織等。產(chǎn)前診斷指征第七章第一節(jié)45夫婦之一有染色體畸變或曾生育過染色體病患兒的孕婦。夫婦之一有開放性神經(jīng)管畸形或生育過這種畸形兒孕婦。夫婦之一有先天性代謝缺陷，或生育過這種患兒的孕婦。X連鎖遺傳病基因攜帶者孕婦。有原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)史的孕婦。羊水過多的孕婦。夫婦之一有致畸因素接觸史的孕婦。具有遺傳病家族史，又系近親婚配的孕婦。9．35歲以上的高齡孕婦。有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷孕 期絨毛活檢孕 中期胎兒鏡檢查孕中期羊膜腔穿刺孕中晚期臍靜脈穿刺無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷B超檢查X線檢查孕婦血中胎兒細(xì)胞檢測植入前診斷第七章第一節(jié)46

孕 期絨毛活檢

一般在妊娠7～9周進(jìn)行

優(yōu)點(diǎn)是在孕 期即可作出診斷

有流產(chǎn)、宮腔感染等并發(fā)癥第七章第一節(jié)47

孕 中期胎兒鏡檢查

可直接觀察胎兒畸形，還可以進(jìn)行一定的宮內(nèi)治療。

安全性及準(zhǔn)確性尚待進(jìn)一步研究。第七章第一節(jié)48

孕中期羊膜腔穿刺

是最常用的產(chǎn)前診斷技術(shù)。

一般于孕16～20周進(jìn)行。

染色體分析、酶的生化測定和基因分析。

可掌握胎兒的發(fā)育信息，如感染、死胎等。

有危險(xiǎn)性：胎兒損失、感染、羊膜自破等。第七章第一節(jié)49羊膜腔穿刺第七章第一節(jié)50

孕中晚期臍靜脈穿刺

需在B超監(jiān)測下進(jìn)行。

一般于孕22～30周進(jìn)行。

細(xì)胞學(xué)檢查、生化檢查和基因分析。

可掌握胎兒的發(fā)育信息。

有危險(xiǎn)性：如臍帶或胎盤滲血、流產(chǎn)、胎兒心動過緩等。第七章第一節(jié)51

B超檢查

先天畸形：如無腦兒、脊柱裂等、先天性心臟病、多囊腎、畸胎瘤等。

胎兒發(fā)育異常：如生長遲緩、腦積水、胎兒水腫等；肢體短小、殘缺、體表畸形。

敏感性和準(zhǔn)確性視操作者技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)決定。第七章第一節(jié)52

X線檢查

檢測孕18周以后胎兒骨骼發(fā)育的情況。

因安全性，現(xiàn)已極少使用。第七章第一節(jié)53

孕婦血中胎兒細(xì)胞檢測

從孕婦血漿中可以捕獲胎兒游離DNA。

已成功用于21三體綜合征、β地中海貧血、先天性腎上腺增生、軟骨發(fā)育不良、Rh溶血等疾病的產(chǎn)前診斷。

技術(shù)還不成熟，應(yīng)用仍有一定的局限性。第七章第一節(jié)54

植入前診斷

卵裂期（6～10個(gè)卵裂球時(shí)）采集胚胎中1～2個(gè)細(xì)胞進(jìn)行遺傳病診斷。

伴隨輔助生育技術(shù)的出現(xiàn)應(yīng)運(yùn)而生。

得益于PCR技術(shù)、FISH技術(shù)、基因探針制備、超微生物化學(xué)分析等分子生物學(xué)新技術(shù)的發(fā)展。第七章第一節(jié)55第二節(jié) 遺傳病的預(yù)防56一、遺傳病預(yù)防主要指預(yù)防遺傳病的發(fā)生和防止遺傳病患兒的出生。大多數(shù)遺傳病都發(fā)病早且后果嚴(yán)重，目前多無有效的治療方法。因此，實(shí)行以預(yù)防為主，避免遺傳病的發(fā)生和防止遺傳患兒的出生，是人類優(yōu)生學(xué)的重要內(nèi)容。二、遺傳病的預(yù)防措施環(huán)境保護(hù)遺傳病的群體普查和登記遺傳篩查婚姻指導(dǎo)及生育指導(dǎo)遺傳咨詢57第二節(jié) 遺傳病的預(yù)防

普查與登記的內(nèi)容

普查的地點(diǎn)選取

個(gè)人病史、癥狀等

患者發(fā)育史

親屬病史

婚姻、生育史

繪制系譜58遺傳病的群體普查和登記

遺傳篩查的內(nèi)容

產(chǎn)前篩查

新生兒篩查

攜帶者篩查59遺傳篩查

是針對某一或某些遺傳病，在群體成員中開展的一種普查。

產(chǎn)前孕婦血清篩查孕早期（7～12周）

妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）

人絨毛膜促性腺激素游離β亞基（β-hCG）或人絨毛膜促性腺激素（hCG）

B超測量胎兒頸后半透明帶厚度（NT）60

產(chǎn)前孕婦血清篩查孕中期（14～20周）血清學(xué)篩查

二聯(lián)：β-hCG（或hCG）+ 甲胎蛋白（AFP）

三聯(lián)：β-hCG（或hCG）+

AFP

+ 未結(jié)合雌三醇61

是出生后預(yù)防和治療某些遺傳病的有效方法。

病種選擇標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病率較高；②有致死、致殘、致愚的嚴(yán)重后果；③有準(zhǔn)確而實(shí)用的篩查和治療方法的疾??；④符合經(jīng)濟(jì)效益。

篩查病種國外達(dá)12種，我國列入篩查的疾病有PKU、家族性甲狀腺腫、G6PD缺乏癥。

新生兒篩查新生兒臍血或足跟血的血濾紙片篩查63攜帶者：是指帶有致病遺傳物質(zhì)而表型正常的個(gè)體。一般包括：

隱性遺傳病雜合子

顯性遺傳病的未顯者

表型尚正常的遲發(fā)外顯者

染色體平衡易位的個(gè)體64

攜帶者篩查

婚姻及生育指導(dǎo)

禁止結(jié)婚或禁止生育

可以結(jié)婚并生育，但需產(chǎn)前診斷

不影響結(jié)婚生育

建議領(lǐng)養(yǎng)、人工授精或胚胎移植65第三節(jié) 遺傳病的治療66遺傳病是終生的，很多遺傳病在目前醫(yī)學(xué)技術(shù)水平下還無法得到根治。也有少數(shù)遺傳病是可以通過治療得到癥狀改善。01Yourtext02Yourtext染色體病無法根治，改善癥狀也很難，個(gè)別性染色體異常，如克氏綜合癥早期使用睪酮有助于癥狀改善，真兩性畸形可進(jìn)行外科手術(shù)。03Yourtext67單基因代謝病主要采取食物和藥物治療，補(bǔ)其所缺，去其所余，禁其所忌。多基因病的發(fā)病由于環(huán)境因素起重要作用，因而藥物、外科手術(shù)治療有一定療效。一、遺傳病的治療原則總之，遺傳病治療必須遵循的原則是：通過飲食治療、藥物治療、手術(shù)治療和基因治療后，經(jīng)科學(xué)評估確認(rèn)患者的臨床癥狀得到了長期有效的改善。68一、遺傳病的治療原則

遺傳病治療的方法

手術(shù)治療

藥物與飲食療法

基因治療69二、遺傳病的治療方法

手術(shù)治療如果遺傳病表現(xiàn)為器官組織損傷，可應(yīng)用手術(shù)方法對病損器官進(jìn)行矯正或器官移植。手術(shù)矯正器官移植70二、遺傳病的治療方法

手術(shù)矯正71

切除：家族性結(jié)腸息肉癥、多指（趾）

修補(bǔ)：心臟室間隔缺損、房間隔缺損等

整形：唇裂、腭裂、并指（趾）等

器官移植

腎移植：治療多囊腎

肝移植：治療酶缺乏?。ㄈ绂羖-抗胰蛋白酶缺乏）

骨髓移：植可治療血液系統(tǒng)疾?。ㄈ绂?珠蛋白障礙性貧血癥和鐮形細(xì)胞貧血癥等）

補(bǔ)其所缺：針對分子病和先天性代謝病。如：先天性無丙種球蛋白血癥 、糖尿病 、抗維生素D性佝僂病、性腺發(fā)育不全癥。

去其所余：針對一些代謝物貯積癥。常用促排泄劑、螯合劑、代謝抑制劑等各種理化方法治療。如：肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呦捭~排銅。

飲食療法

禁其所忌：苯丙酮尿癥、半乳糖血癥72

藥物療法基因治療是指將正?；蛑踩氚屑?xì)胞，糾正或補(bǔ)償遺傳缺陷的基因，或者關(guān)閉、抑制異常表達(dá)的基因，以達(dá)到預(yù)防和治療遺傳病目的的一種臨床治療技術(shù)。73

基因治療分為生殖細(xì)胞基因治療和體細(xì)胞基因治療，如今開展的基因治療只限于體細(xì)胞。