藥品注冊法規(guī)及程序

藥品注冊相關(guān)法規(guī)與程序2021-03-14我國注冊相關(guān)主要法規(guī)及技術(shù)指點(diǎn)原那么<藥品注冊管理方法>〔局令第28號〕

2007.10.1實(shí)施<藥品注冊現(xiàn)場核對管理規(guī)定>

2021.5.23發(fā)布執(zhí)行<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>

2021.5.13發(fā)布<已上市中藥變卦研討技術(shù)指點(diǎn)原那么>

2021.11.16發(fā)布藥品注冊的定義藥品注冊

是指CFDA根據(jù)藥品注冊懇求人的懇求，按照法定程序，對擬上市銷售藥品的平安性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)展審查，并決議能否贊同其懇求的審批過程?！?〕研討懇求審查審評審批批件現(xiàn)場檢查現(xiàn)場檢查同意文號……新藥懇求仿制藥懇求新產(chǎn)品進(jìn)口藥品懇求補(bǔ)充懇求再注冊〔文號有效期為5年〕藥品注冊懇求分類〔11、12、45〕新產(chǎn)品注冊新藥：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品仿制藥SFDA已同意上市的已有國家規(guī)范的藥品國內(nèi)上市No新藥Yes仿制藥藥品注冊懇求分類〔11、12、45〕新藥程序未在國內(nèi)外上市銷售的藥品

1.6已在國內(nèi)上市銷售的制劑添加國內(nèi)外均未同意的新順應(yīng)癥改動給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品

3.3改動給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑

3.4國內(nèi)上市銷售的制劑添加已在國外同意的新順應(yīng)癥改動已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基〔或者金屬元素〕，但不改動其藥理作用的原料藥及其制劑改動國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，

但不改動給藥途徑的制劑

〔緩、控釋制劑，靶向制劑〕仿制藥藥品注冊分類—化學(xué)藥品新藥證書新藥程序未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。新的中藥材代用品。藥材新的藥用部位及其制劑。未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。改動國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。改動國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。仿制藥。藥品注冊分類—中藥五年藥品注冊階段動態(tài)消費(fèi)現(xiàn)場檢查新藥動態(tài)消費(fèi)現(xiàn)場檢查仿制藥省/市局國家局動態(tài)消費(fèi)現(xiàn)場檢查省/市局懇求臨床補(bǔ)充懇求臨床批件注冊批件補(bǔ)充懇求批件再注冊批件懇求上市/消費(fèi)再注冊懇求藥品注冊各階段應(yīng)研討的內(nèi)容懇求臨床階段應(yīng)研討的內(nèi)容〔臨床前研討〕：〔21〕藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方挑選、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量目的、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥代動力學(xué)研討等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研討。※工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、動物藥理、毒理懇求上市〔消費(fèi)〕階段應(yīng)研討的內(nèi)容：臨床研討：包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床實(shí)驗和生物等效性實(shí)驗〔BE〕；〔30〕補(bǔ)充的藥學(xué)、藥理、毒理研討。臨床批件中要求完成的研討任務(wù)藥品注冊程序?qū)λ幬镞M(jìn)展系統(tǒng)的研討向省局提出注冊懇求研制現(xiàn)場核對消費(fèi)現(xiàn)場檢查藥審中心進(jìn)展技術(shù)審評消費(fèi)現(xiàn)場檢查新藥消費(fèi)批件補(bǔ)充懇求批件臨床批件仿制藥消費(fèi)批件補(bǔ)充懇求批件懇求審查技術(shù)審評行政審批新藥注冊程序懇求臨床

資料申報省局受理省局靜態(tài)現(xiàn)場核對CFDA藥審中心技術(shù)審評CFDA發(fā)臨床批件懇求消費(fèi)/上市

完成臨床實(shí)驗后申報省局受理省局靜態(tài)現(xiàn)場核對，抽樣三批省檢CFDA藥審中心技術(shù)審評CFDA認(rèn)證中心動態(tài)現(xiàn)場檢查一批，抽樣省檢CFDA核發(fā)注冊批件仿制藥注冊程序懇求臨床

資料申報省局受理省局靜態(tài)研制現(xiàn)場核對，同時動態(tài)消費(fèi)現(xiàn)場檢查三批，抽樣省檢藥審中心技術(shù)審評CFDA發(fā)臨床批件懇求消費(fèi)/上市

完成臨床實(shí)驗后申報省局臨床實(shí)驗現(xiàn)場核對藥審中心技術(shù)審評CFDA核發(fā)注冊批件現(xiàn)場檢查<藥品注冊現(xiàn)場核對管理規(guī)定>

2021.5.23發(fā)布執(zhí)行研制現(xiàn)場核對〔靜態(tài)〕藥學(xué)研討藥理毒理研討臨床研討消費(fèi)現(xiàn)場檢查〔動態(tài)〕消費(fèi)工藝GMP研制現(xiàn)場核對〔靜態(tài)〕研制現(xiàn)場實(shí)地確證，審查原始記錄，確認(rèn)申報資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完好性硬件：儀器、設(shè)備、廠房、設(shè)備、人員軟件：〔文件、記錄與資料的一致性，邏輯性〕原輔料、包材來源發(fā)票〔時間、數(shù)量〕、臺帳、供應(yīng)商資質(zhì)、廠家出廠檢驗報告、入廠檢驗報告工藝規(guī)程、批消費(fèi)記錄、樣品臺帳實(shí)驗原始記錄、抽查圖譜在儀器上溯源對照品、對照藥：記錄、臺帳、發(fā)票、實(shí)樣研制的樣品、穩(wěn)定性留樣消費(fèi)現(xiàn)場檢查〔動態(tài)〕實(shí)地檢查批量消費(fèi)過程，確認(rèn)實(shí)踐消費(fèi)工藝與申報的消費(fèi)工藝相符，同時檢查GMP符合性。

=GMP檢驗，國家局認(rèn)證中心選派檢查員3～5人初次會文件檢查動態(tài)消費(fèi)現(xiàn)場檢查〔現(xiàn)場封樣送檢〕末次會消費(fèi)現(xiàn)場檢查〔動態(tài)〕研發(fā)、注冊及消費(fèi)現(xiàn)場檢查預(yù)備情況匯報種類的研發(fā)歷程與注冊申報過程接受注冊消費(fèi)現(xiàn)場檢查預(yù)備任務(wù)情況 人員培訓(xùn)情況原輔料、包材檢驗及供應(yīng)商情況消費(fèi)線的設(shè)備、設(shè)備與該產(chǎn)品消費(fèi)需求情況

批量確定以及消費(fèi)規(guī)模情況消費(fèi)工藝驗證，包括設(shè)備才干、批量、清潔驗證中間體、廢質(zhì)量控及檢驗情況，能否有委托檢查產(chǎn)品穩(wěn)定性調(diào)查情況檢查種類現(xiàn)場消費(fèi)安排情況質(zhì)量體系運(yùn)轉(zhuǎn)及GMP執(zhí)行情況，上次GMP認(rèn)證缺陷整改情況消費(fèi)現(xiàn)場檢查〔動態(tài)〕機(jī)構(gòu)與人員：組織機(jī)構(gòu)、培訓(xùn)記錄廠房與設(shè)備、設(shè)備：批量與設(shè)備匹配設(shè)備型號、編號設(shè)備驗證設(shè)備運(yùn)用記錄新增種類變卦評價與同意消費(fèi)現(xiàn)場檢查〔動態(tài)〕原輔料與包材來源與資料一致；供應(yīng)商審計購入、儲存、發(fā)放、運(yùn)用制度；記錄；入廠檢驗報告樣品批量消費(fèi)過程：從稱量投料到廢品每個關(guān)鍵工序、關(guān)鍵工藝參數(shù)：一致工藝規(guī)程、批消費(fèi)記錄、工藝驗證能否支持批量消費(fèi)的關(guān)鍵工藝參數(shù)清洗方法能否經(jīng)過驗證中間控制消費(fèi)現(xiàn)場檢查〔動態(tài)〕質(zhì)量控制檢驗SOP與質(zhì)量規(guī)范一致、檢驗記錄對照品、規(guī)范物質(zhì)、儀器設(shè)備〔校驗、運(yùn)用記錄〕取樣規(guī)程與記錄能否有委托檢驗，如有，能否符合相關(guān)規(guī)定其他GMP符合性穩(wěn)定性留樣實(shí)樣、記錄已消費(fèi)樣品，物料量、庫存量與總量能否吻合。藥品注冊時限藥品注冊時限

藥品注冊的受理、審查、審批等任務(wù)的最長時間根據(jù)法律法規(guī)的規(guī)定中止審批或者懇求人補(bǔ)充資料等所用時間不計算在內(nèi)?！?46〕以任務(wù)日計省局時限項目時限備注受理5日一周形式審查，決定是否受理。逾期未告知視為受理。審查30日1.5月現(xiàn)場核查、資料審查、抽取樣品、通知藥檢所檢驗、上報資料（審查意見、核查報告、申請人的申報資料）。

審查意見通知申請人。省藥檢所時限項目時限備注樣品檢驗30日1.5月特殊藥品/生物制品60日

(3個月)樣品檢驗+標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核60日3個月特殊藥品/生物制品90日

(4.5個月)技術(shù)審評時限項目時限備注新藥臨床90日/4.5個月特殊審批80日(4個月)新藥生產(chǎn)150日/7.5個月特殊審批120日(6個月)仿制/改劑型160日/8個月補(bǔ)充申請40日/2個月補(bǔ)充資料后原時間的1/3特殊審批：原時間的1/4

SDA審批時限項目時限備注審批20+10一般情況20日(4周)經(jīng)局領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)可延長10日批件送達(dá)10兩周注冊審評審批時限項目總時限備注新藥臨床155日約8個月新藥生產(chǎn)215日+6個月約17個月仿制/改劑型臨床225日約12個月改劑型生產(chǎn)225日+6個月約18個月仿制生產(chǎn)225日約12個月補(bǔ)充申請CFDA技術(shù)審評:135日+6個月PDA，檢樣:65日PDA，不檢樣:35日約7個月+6個月約3個月約2個月認(rèn)識藥品同意文號同意文號的格式：

國藥準(zhǔn)字H〔Z、S、J〕+4位年號+4位順序號

如：國藥準(zhǔn)字H20210083新藥證書的格式：

國藥證字H〔Z、S〕+4位年號+4位順序號<進(jìn)口藥品注冊證>證號格式：

H〔Z、S〕+4位年號+4位順序號，如H20210001<醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證>證號格式：

H〔Z、S〕C+4位年號+4位順序號，如ZC20210001對于境內(nèi)分包裝用的進(jìn)口大包裝規(guī)格的注冊證號為

原注冊證號前加B，如BH20070028H：化學(xué)藥品Z：代表中藥S：生物制品J：進(jìn)口藥品分包裝現(xiàn)同意文號 原同意文號 同意部門國藥準(zhǔn)字H20043088 SFDA國藥準(zhǔn)字H19990110 國藥準(zhǔn)字X19990358 SDA國藥準(zhǔn)字H19999549 國藥準(zhǔn)字XF19990434 SDA國藥準(zhǔn)字H19983154 國藥準(zhǔn)字(1998)XF-1435號SDA國藥準(zhǔn)字H10980218 (98)衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-48號 衛(wèi)生部國藥準(zhǔn)字H10963006 (96)衛(wèi)藥準(zhǔn)字XF-1(3)號 衛(wèi)生部國藥準(zhǔn)字H13022807 冀衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1995)第010355號 省認(rèn)識藥品同意文號省級代碼代碼省代碼省代碼省代碼省11北京31上海41河南50重慶12天津32江蘇41湖北51四川13河北33浙江43湖南52貴州14山西34安徽44廣東53云南15內(nèi)蒙古35福建45廣西54西藏36江西46海南61陜西21遼寧37山東62甘肅22吉林63青海23黑龍江81解放軍64寧夏65新疆<藥品注冊管理方法>----歷史沿革<新藥審批方法>1985.7.1～2002.12.1 1985.7.1～1999.5.1,衛(wèi)生部〔衛(wèi)生廳/藥政處〕---西藥 1999.5.1～2002.12.1，國家藥品監(jiān)視管理局----化學(xué)藥品<藥品注冊管理方法>共三版 試行版：局令35號，2002.12.1～2005.7.1 2005年版：局令17號，2005.7.1～2007.10.1 現(xiàn)行版：局令28號，2007.10.1至今1998年4月國家藥品監(jiān)視管理局〔SDA〕成立2003年4月SDA更名為國家食品藥品監(jiān)視管理局〔SFDA〕補(bǔ)充懇求按變卦工程申報補(bǔ)充懇求，分為三類：國家局審批18項〔國內(nèi)注冊14項〕省局審批〔同時國家局備案〕11項〔國內(nèi)注冊5項〕省局備案7項〔均為國內(nèi)注冊事項〕我國變卦管理方式補(bǔ)充懇求批件補(bǔ)充懇求批件國家局網(wǎng)站公示國家局審批：補(bǔ)充懇求事項1～181.持有新藥證書的消費(fèi)企業(yè)懇求該藥品的同意文號2.運(yùn)用藥品商品稱號3.添加中藥功能主治或化藥國內(nèi)已有同意的順應(yīng)癥4.變卦用法用量/適用人群范圍但不改動給藥途徑5.變卦藥品規(guī)格6.變卦藥品處方中已有藥用要求的輔料7.改動影響藥質(zhì)量量的消費(fèi)工藝8.修正藥品注冊規(guī)范9.替代或減去中藥處方中的毒性藥材或處于瀕危形狀的藥材10.國產(chǎn)的無菌制劑變卦內(nèi)包材；運(yùn)用新型內(nèi)包材11.懇求藥品組合包裝12.新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓13.修訂或添加中藥闡明書中藥理毒理、臨床實(shí)驗等工程14～17進(jìn)口藥品(略)18.其他省局審批：補(bǔ)充懇求事項19～2919.改動國內(nèi)藥品消費(fèi)企業(yè)稱號20.國內(nèi)藥品消費(fèi)企業(yè)內(nèi)部改動藥品消費(fèi)場地21.非無菌制劑變卦內(nèi)包材〔事項10除外〕22.改動國內(nèi)消費(fèi)藥品的有效期23～28進(jìn)口藥品(略)29.其他

〔如：虛擬消費(fèi)場地變卦、再注冊恢復(fù)消費(fèi)〕省局備案：補(bǔ)充懇求事項30～3630.根據(jù)國家藥品規(guī)范或者國家局的要求修正國內(nèi)

消費(fèi)藥品闡明書31.補(bǔ)充完善國內(nèi)消費(fèi)藥品闡明書平安性內(nèi)容32.按規(guī)定變卦國內(nèi)消費(fèi)藥品包裝標(biāo)簽33.變卦國內(nèi)消費(fèi)藥品的包裝規(guī)格34.改動國內(nèi)消費(fèi)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地35.變卦國內(nèi)消費(fèi)藥品外觀，但不改動藥品規(guī)范的36.其他申報補(bǔ)充懇求應(yīng)完成的主要任務(wù)添加規(guī)格、變卦處方工藝處方挑選、工藝驗證原輔料、包材來源資質(zhì)、發(fā)票大消費(fèi)設(shè)備、批量三批樣品，擬上市包裝、檢驗報告質(zhì)量規(guī)范提高及方法學(xué)驗證〔一切圖譜〕穩(wěn)定性研討〔加速6個月、長期至少6個月，一切圖譜〕修訂的闡明書及標(biāo)簽樣稿動物藥理實(shí)驗〔注射劑〕臨床實(shí)驗〔處方工藝變卦〕動態(tài)消費(fèi)現(xiàn)場檢查〔處方工藝變卦,同意前,三批〕國家局審批省檢三批申報補(bǔ)充懇求應(yīng)完成的主要任務(wù)修正質(zhì)量規(guī)范質(zhì)量規(guī)范提高方法學(xué)驗證〔一切圖譜〕修訂后的質(zhì)量規(guī)范質(zhì)量規(guī)范修訂闡明〔三批樣品檢測數(shù)據(jù)〕送樣三批樣品，檢驗報告修正儲存條件：穩(wěn)定性實(shí)驗國家局審批省檢三批申報補(bǔ)充懇求應(yīng)完成的主要任務(wù)變卦有效期穩(wěn)定性實(shí)驗：三批樣品長期實(shí)驗有效期

〔附一切圖譜〕三批樣品檢驗報告：0月、效期到期月修訂的闡明書及標(biāo)簽樣稿省局審批申報補(bǔ)充懇求應(yīng)完成的主要任務(wù)變卦內(nèi)包材包材選擇根據(jù)〔相容性等支持性研討〕包裝規(guī)格確定穩(wěn)定性實(shí)驗：三批樣品長期實(shí)驗有效期與原包材穩(wěn)定性對比0月、效期到期月三批樣品檢驗報告包材供應(yīng)商資質(zhì)、發(fā)票、包材注冊證、質(zhì)量規(guī)范送檢三批樣品(新包材)：檢驗報告修訂的闡明書及標(biāo)簽樣稿省檢三批無菌制劑(如注射劑)國家局審批非無菌制劑省局審批申報補(bǔ)充懇求應(yīng)完成的主要任務(wù)變卦消費(fèi)場地新場地<消費(fèi)答應(yīng)證>新場地GMP證書新場地消費(fèi)的三批樣品及檢驗驗報告

多規(guī)格、多包材的分別提供各三批修訂的闡明書及標(biāo)簽樣稿虛擬消費(fèi)場地變卦新場地<消費(fèi)答應(yīng)證>省局下發(fā)的<行政答應(yīng)決議書>省局審批省檢三批申報補(bǔ)充懇求應(yīng)完成的主要任務(wù)變卦制劑的原料藥產(chǎn)地新原料藥的批件及合法來源證明一證、一照、GMP證書注冊批件、再注冊批件質(zhì)量規(guī)范、檢驗報告〔出廠、入廠〕購貨合同、發(fā)票一批樣品及檢驗報告省局備案省檢一批申報補(bǔ)充懇求應(yīng)完成的主要任務(wù)變卦產(chǎn)品外觀，但不改動藥品規(guī)范藥學(xué)研討資料處方工藝、質(zhì)量規(guī)范、內(nèi)包材均不變變卦的理由變卦后一批與變卦前三批全檢數(shù)據(jù)對比，

闡明本變卦對產(chǎn)質(zhì)量量不產(chǎn)生影響。變卦后一批全檢報告玄寧片由三角形變卦為帶易折線的棒狀異形片省局備案省藥檢院送檢須提供以下資料和物品樣品：3倍全檢量／批對照品自檢報告質(zhì)量規(guī)范/申報資料合格樣品提供單送檢批次添加制劑原料藥供應(yīng)商：一批其他補(bǔ)充懇求：三批申報補(bǔ)充懇求需提供的主要資料變卦企業(yè)稱號變卦前后的<法人營業(yè)執(zhí)照>變卦前后的<消費(fèi)答應(yīng)證>省局下發(fā)的<行政答應(yīng)決議書>變卦前后的GMP證書闡明書及標(biāo)簽修訂闡明涉及一切種類的一切批件省局審批申報補(bǔ)充懇求需提供的主要資料添加包裝規(guī)格三甲以上醫(yī)院合理用藥證明,一式兩份新增包裝規(guī)格的包裝標(biāo)簽樣稿(符合24號令)修訂后的闡明書及修訂闡明鋁塑包裝應(yīng)明確每板?片,每盒?板:

規(guī)范寫法:2×12片/板/盒省局備案申報補(bǔ)充懇求需提供的主要資料根據(jù)國家藥品規(guī)范或者國家局的要求

修正藥品闡明書國家藥品規(guī)范國家局要求修正藥品闡明書的通知修正后的闡明書及修訂闡明修正后的包裝標(biāo)簽樣稿<關(guān)于修訂阿奇霉素闡明書的通知><關(guān)于修訂他汀類藥品闡明書的通知>省局備案申報補(bǔ)充懇求需提供的主要資料補(bǔ)充完善國內(nèi)消費(fèi)藥品闡明書平安性內(nèi)容僅可添加不良反響、忌諱、注事事項的范圍不包括對順應(yīng)癥/功能主治、用法用量等修正后的闡明書及修訂闡明書修正后的包裝標(biāo)簽樣稿藥理毒理資料：實(shí)驗資料或文獻(xiàn)資料臨床實(shí)驗資料：實(shí)驗資料或文獻(xiàn)資料省局備案國際通行的變卦管理方式按程度分類對藥品質(zhì)量無影響的微小變卦采用備案方式，對顯著或艱苦變卦，采取同意方式對相對放寬設(shè)定條件的變卦，需提供相應(yīng)的研討資料并進(jìn)展技術(shù)評價，以證明變卦對產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響變卦的分類---按變卦程度分Ⅰ類變卦：微小變卦，對產(chǎn)品根本不產(chǎn)生影響Ⅱ類變卦：中度變卦，需求經(jīng)過相應(yīng)的研討證明變卦對產(chǎn)品三性不產(chǎn)生影響Ⅲ類變卦：較大變卦，需求經(jīng)過系列研討證明變卦對產(chǎn)品三性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響※關(guān)聯(lián)變卦：一項變卦伴隨或引發(fā)的其他變卦按技術(shù)要求較高的類別進(jìn)展研討<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>省局備案注射劑：國家局同意口服制劑：省局同意省局同意國家局同意原料藥消費(fèi)工藝變卦制劑處方中已有藥用要求輔料的變卦制劑消費(fèi)工藝變卦注冊規(guī)范變卦/貯藏條件變卦包裝資料和容器的變卦有效期變卦制劑的原料藥產(chǎn)地變卦變卦的分類---按變卦工程及審批程序分<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>變卦應(yīng)進(jìn)展的任務(wù)分析與評價研討與驗證申報與審批：

根據(jù)<藥品注冊管理方法>提出補(bǔ)充懇求★藥品消費(fèi)企業(yè)是變卦研討和評價的主體★特別強(qiáng)調(diào)：對研討結(jié)果的自我評價。★關(guān)注：平安性、有效性、質(zhì)量可控性<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>變卦研討的總體思緒明確變卦目的；評價變卦程度；關(guān)注關(guān)聯(lián)變卦；驗證變卦對藥品平安性、有效性和質(zhì)量可控性的影響<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>變卦研討樣品的要求樣品消費(fèi)規(guī)模： 變卦前：消費(fèi)規(guī)模 變卦后：中試以上規(guī)模樣品批次： 變卦前3批 變卦后1～3批<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>變卦研討驗證任務(wù)1、闡明變卦的必要性、合理性和科學(xué)性

詳述變卦前后情況2、處方研討、工藝研討和工藝驗證3、變卦前后質(zhì)量對比研討/修訂質(zhì)量規(guī)范4、樣品檢驗〔延續(xù)三批、現(xiàn)行規(guī)范進(jìn)展〕5、穩(wěn)定性調(diào)查〔與變卦前穩(wěn)定性進(jìn)展比較〕6、藥理毒理研討〔如有必要〕7、人體生物等效性研討和/或臨床實(shí)驗產(chǎn)質(zhì)量量、穩(wěn)定性、生物學(xué)全面研討，綜合評價<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>變卦研討評價的關(guān)注點(diǎn)質(zhì)量等同，臨床等效變卦前后產(chǎn)品必需堅持質(zhì)量等同，臨床等效研討任務(wù)必需圍繞藥品的平安性、有效性和質(zhì)量可控性，進(jìn)展相關(guān)研討驗證任務(wù)，詳細(xì)問題詳細(xì)分析。某些情況下，產(chǎn)品變卦前后并不能堅持等同或等效，只需證明這種變卦不會對產(chǎn)品產(chǎn)生負(fù)面影響，這種變卦仍可以實(shí)施。<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>變卦制劑的原料藥產(chǎn)地前提條件變卦前后原料藥質(zhì)量一致，特別是關(guān)鍵工程〔如晶型〕不應(yīng)引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化不應(yīng)出現(xiàn)新的雜質(zhì)溶出/釋放曲線應(yīng)與原產(chǎn)地制劑一致不應(yīng)引起制劑穩(wěn)定性降低 ======<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>Ⅱ類變卦<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>變卦制劑的原料藥產(chǎn)地研討任務(wù)提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量規(guī)范。 新舊產(chǎn)地原料藥質(zhì)量對比關(guān)鍵工程〔如晶型、雜質(zhì)等〕應(yīng)堅持一致新舊產(chǎn)地制劑質(zhì)量對比〔未引起制劑質(zhì)量變化〕據(jù)劑型特性/藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)墓こ瘫容^：

溶出/釋放曲線、有關(guān)物質(zhì)檢測方法適用性驗證：有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等樣品檢驗：對新產(chǎn)地原料藥消費(fèi)的制劑進(jìn)展檢驗穩(wěn)定性調(diào)查：3批制劑，3-6個月加速及長期留樣

與原制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)展比較Ⅱ類變卦<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>變卦制劑的原料藥產(chǎn)地前提條件變卦前后原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)不同如：晶型變卦后制劑質(zhì)量發(fā)生變化溶出/釋放曲線發(fā)生變化出現(xiàn)新雜質(zhì)Ⅲ類變卦<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>研討任務(wù)提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量規(guī)范。 新舊產(chǎn)地原料藥全面質(zhì)量對比采用的方法需經(jīng)過驗證雜質(zhì)的變化與制劑體內(nèi)吸收及療效有關(guān)的目的：晶型等新舊產(chǎn)地制劑質(zhì)量對比

〔證明新產(chǎn)地原料適用性〕溶出/釋放曲線有關(guān)物質(zhì)變卦制劑的原料藥產(chǎn)地Ⅲ類變卦<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>變卦制劑的原料藥產(chǎn)地研討任務(wù)〔續(xù)〕檢測方法適用性：有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等適用性研討及方法學(xué)驗證如需修訂規(guī)范，按規(guī)范變卦進(jìn)展研討新雜質(zhì)研討

限制需符合<化學(xué)藥物雜質(zhì)研討技術(shù)指點(diǎn)原那么>樣品檢驗穩(wěn)定性調(diào)查：3批制劑，3-6個月加速及長期

與原制劑的穩(wěn)定性情況進(jìn)展比較溶出/釋放行為或體內(nèi)吸收/療效相關(guān)目的發(fā)生顯著變化BE/臨床實(shí)驗Ⅲ類變卦<已上市化學(xué)藥品變卦研討的技術(shù)指點(diǎn)原那么>申報審批程序

----國家局審批研討驗證資料報省局省局受理注冊司審批補(bǔ)充懇求批件抽樣3批省所檢驗省局審查意見國家局技術(shù)審評向省局提出動態(tài)檢查懇求動態(tài)消費(fèi)現(xiàn)場檢查抽樣3批，省所檢驗修訂規(guī)范由藥典會審評其它由藥審中心審評技術(shù)審評意見臨床批件(1)(2)審評審批時限： 省局受理：5日省局初審：30日 省所檢驗：30日 技