腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南

腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南

討論稿〔2021－2021版〕1整理pptCSCO腫瘤相關(guān)性貧血專家委員會名單主

任：馬

軍

王杰軍副主任：張

力

石遠凱

朱

軍

王健民

陸

舜指

導(dǎo)：孫

燕

廖美琳

管忠震2整理ppt委員〔含主任和副主任，排名不分先后，共28人〕李進〔上海復(fù)旦腫瘤醫(yī)院〕王杰軍〔第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院〕王健民〔第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院〕陸舜〔上海胸科醫(yī)院〕馮繼鋒〔江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科〕秦叔逵〔南京八一醫(yī)院〕王琳〔南京八一醫(yī)院〕胡冰〔安徽省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科〕馬學(xué)真〔青島市腫瘤醫(yī)院〕張沂平〔浙江省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科〕石遠凱〔醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院〕于世英〔武漢同濟醫(yī)院〕朱軍〔北京腫瘤醫(yī)院〕王雅杰〔第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院〕劉曉晴〔北京307醫(yī)院腫瘤內(nèi)科〕張明智〔鄭州大學(xué)一附院腫瘤內(nèi)科〕盧鈾〔四川華西醫(yī)院腫瘤中心〕劉文超〔第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院〕馬軍〔哈爾濱血研所〕劉基巍〔大連醫(yī)科大學(xué)一附院腫瘤內(nèi)科〕劉云鵬〔中國醫(yī)科大學(xué)一附院腫瘤內(nèi)科〕李曉玲〔遼寧省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科〕張越〔吉林省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科〕張力〔廣州中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院〕張軍一〔廣州南方醫(yī)院〕黃誠〔福建省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科〕王哲海〔山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科〕姚陽〔上海市第六人民醫(yī)院〕3整理ppt背景在2021-2021版?EPO治療腫瘤相關(guān)性貧血中國專家共識?發(fā)布以后，此共識受到各級臨床機構(gòu)以及科研單位的重視。隨著對于共識的不斷實踐以及深入，我們積累了越來越多的經(jīng)驗和知識。同時，根據(jù)國外相關(guān)指南以及共識的更新，越來越多的新的知識和經(jīng)驗被帶入到腫瘤相關(guān)性貧血治療的領(lǐng)域中。專家委員會決定將2021-2021版?EPO治療腫瘤相關(guān)性貧血中國專家共識?進行更新，并且將其升級為2021-2021版?腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南?。希望本指南能夠更好更深入地指導(dǎo)臨床實踐。同時，本指南是開放的和不斷更新的，盼能夠隨時接納更多的臨床意見和建議，為中國的醫(yī)療事業(yè)做出更大奉獻！4整理ppt更新將2021-2021版?EPO治療腫瘤相關(guān)性貧血中國專家共識?升級為2021-2021版?腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南?。在病因?qū)W方面，重點參加了“腫瘤相關(guān)性炎癥〞的概念。在病因?qū)W方面，參加了非化療相關(guān)性貧血的實驗室檢查表現(xiàn)參加了重組人促紅素注射液治療腫瘤治療相關(guān)性貧血的IV期臨床研究。參加了重組人促紅素注射液治療腫瘤治療相關(guān)性貧血的劑量最新進展，提到了對于腫瘤相關(guān)性貧血病人大劑量少次數(shù)使用EPO，以及與常規(guī)用法的比較。在指南1─腫瘤相關(guān)性貧血診斷以及病情評估中，引入了血紅蛋白基線值的概念。參加了指南4─腫瘤患者輸血相關(guān)適應(yīng)癥。參加了指南6─MDS相關(guān)貧血的治療。在指南7─EPO使用方法和劑量中，參加了36,000IUEPO的使用方法。參加了指南8─接受EPO治療患者功能性鐵缺乏癥的治療判斷以及選擇。統(tǒng)一了一些專用名詞和稱謂。為了便于理解，調(diào)整了一些表格、圖表的格式以及注釋。修正了一些錯誤。5整理ppt內(nèi)容腫瘤相關(guān)性貧血的概述腫瘤相關(guān)性貧血的治療腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南前言6整理ppt前言腫瘤相關(guān)貧血(Cancerrelatedanemia,CRA)惡性腫瘤常見的伴隨疾病之一因素主要包括：腫瘤本身：腫瘤消耗、失血、溶血、骨髓受侵犯腫瘤治療：放化療所致骨髓抑制7整理ppt前言國際上，腫瘤相關(guān)貧血的治療指南或共識〔NCCN指南，ASH/ASCO指南，ESMO指南)2021.9CSCO發(fā)布：?EPO治療腫瘤相關(guān)性貧血專家共識?(2021-2021版)基于國內(nèi)外針對CRA研究的進展和相關(guān)數(shù)據(jù)，同時參考國外已有的CRA的治療共識目的：利用現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對腫瘤相關(guān)貧血的診療提供指導(dǎo)和幫助8整理ppt內(nèi)容腫瘤相關(guān)性貧血的概述腫瘤相關(guān)性貧血的治療腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南前言9整理ppt1腫瘤相關(guān)性貧血〔CancerRelatedAnemia,CRA〕：腫瘤患者在其疾病的開展過程中以及治療過程中發(fā)生的貧血腫瘤相關(guān)性貧血概述復(fù)合因素腫瘤消耗衰竭出血治療2紅細胞壽命縮短2Epo生成相對缺乏2紅系祖細胞對Epo反響性減弱3鐵代謝障礙腫瘤貧血的發(fā)生機理貧血10整理pptCRA分類：按紅細胞形態(tài)學(xué)分類表3腫瘤相關(guān)性貧血的分類貧血類型概述鑒別診斷小細胞性貧血正常細胞性貧血大細胞性貧血紅細胞平均體積〔MCV〕減小〔MCV<80fl〕，紅細胞〔RBCs〕體積變小MCV正?！睲CV:80-100fl〕,紅細胞體積正常MCV增大〔MCV>100fl〕,紅細胞體積變大缺鐵性貧血慢性疾病性貧血輕型地中海貧血鐵粒幼紅細胞性貧血慢性疾病性貧血溶血性貧血再生障礙性貧血腎衰竭維生素B12缺乏葉酸缺乏骨髓細胞生成障礙綜合癥慢性疾病性貧血溶血性貧血11整理ppt腫瘤相關(guān)性貧血的診斷貧血分級標(biāo)準：NCI(NationalCancerInstitute,美國國立腫瘤研究所)標(biāo)準WHO(WorldHealthOrganization,世界衛(wèi)生組織)標(biāo)準兩者主要區(qū)別：輕中度貧血的分級差異歐美國家大多采用NCI貧血分級標(biāo)準本共識根本上采用NCI標(biāo)準12整理ppt腫瘤貧血嚴重程度分級：貧血分級標(biāo)準109.5986.5636.58JNatlCancerInst,1999張之南等，?血液病診斷及療效標(biāo)準?，2007表3腫瘤貧血嚴重程度分級〔3-4〕級別NCI〔Hbg/dL〕WHO〔Hbg/dL〕中國〔Hbg/dL〕[4]0級〔正?！?級〔輕度〕2級〔中度〕3級〔重度〕4級〔極重度〕<6.5<6.5<3.06.5~7.96.5~7.93.1~6.08.0~10.08.0~9.46.1~9.010.0~正常值*9.1~正常值*正常值*≥11正常值*9.5~10.9注：*男性>12g/dL，女性>11g/dL13整理ppt腫瘤相關(guān)性貧血(CRA)的流行病學(xué)情況CRA流行病學(xué)調(diào)查：歐洲、澳大利亞、中國CRA患病率：10～40％，且有別于其它類型的貧血與瘤種、腫瘤分期和疾病狀態(tài)、治療措施、地區(qū)和人種

等存在差異針對不同地區(qū)、人種、疾病的類型采取不同的治療手段14整理ppt國內(nèi)腫瘤相關(guān)貧血的治療現(xiàn)狀中國貧血調(diào)查的報告結(jié)果：大局部病人未得到治療，接受糾正貧血者僅在HB<8g/dl2000多例患者中，貧血者為757例〔≈35%〕因CRA接受輸注紅細胞懸液者82例〔10.83%〕而接受過EPO治療者僅12例〔1.59%〕表8腫瘤相關(guān)性貧血的治療情況〔貧血患者757例〕貧血程度EPO治療輸血口服鐵劑無治療nnnn百分比〔%〕百分比〔%〕百分比〔%〕百分比〔%〕000000018924.9757.335.2887.586634043400000000010.8310.8382821.591.591212合計重度貧血中度貧血輕度貧血15整理ppt腫瘤貧血比較：中國vs.歐洲發(fā)生率：相似嚴重程度：女性

﹥男性重度貧血：中國較多治療手段：國外貧血治療比例較高，并以EPO治療為主要手段治療指征：國外HB<10g/dl

必需治療

國內(nèi)HB<7-8g/dl

才考慮治療

ECAS

VS.

CCAS治療比例39%12.42%

輸血比例14.9%10.83%

EPO比例17.4%1.59%

16整理ppt內(nèi)容腫瘤相關(guān)性貧血的概述腫瘤相關(guān)性貧血的治療腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南前言17整理ppt腫瘤相關(guān)性貧血的治療－輸血治療輸血優(yōu)點：迅速升高血紅蛋白水平輸血缺點：多在Hb下降至6g/dl之前，原那么上不考慮輸血可考慮輸血：當(dāng)Hb<6g/dL或臨床急需糾正缺氧狀態(tài)時表9輸血治療腫瘤相關(guān)貧血優(yōu)點缺點起效快過敏的危險性可用于EPO無效的病人感染的危險性免疫抑制血容量增大鐵負荷過重18整理ppt輸血的問題：病毒感染病毒感染：中國主要是病毒性肝炎，尤其是丙肝丙型病毒性肝炎最常見的傳播途徑：

輸血、血漿、血制品等，80-90%的輸血后肝炎為丙型肝炎丙型肝炎高危人群

接受過輸血、做過血液透析、器官移植、使用過非一次性注射器

和未經(jīng)嚴格消毒的五官科器械、各種內(nèi)鏡等19整理ppt中國病毒性肝炎防治基金會數(shù)據(jù)，2007年中國一般人群抗-HCV陽性率為3.2％，約有3800萬人感染丙型肝炎病毒〔1992年我國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查〕丙型肝炎新發(fā)病人數(shù)呈逐年上升趨勢〔中國衛(wèi)生部法定報告?zhèn)魅静∫咔榻y(tǒng)計〕本指南認為：在權(quán)衡導(dǎo)致病毒性肝炎風(fēng)險方面，治療CRA，推薦EPO的使用等級，中國應(yīng)強于歐美國家丙型病毒性肝炎20整理ppt腫瘤相關(guān)性貧血的治療－EPO治療EPO治療：

CRA常用的治療方法優(yōu)點：減少因貧血而導(dǎo)致的輸血需求

同時提高患者的生存質(zhì)量，更加符合病人的生理狀況曾經(jīng)存在爭論：EPO縮短病人生存期？最新的薈萃分析：

在說明書用法之內(nèi)使用ESAs是平安的ESAs和患者的OS、PFS、腫瘤進展無任何相關(guān)性JCO薈萃分析HeinzLudwig，et，JCO,2021:〔27〕17：2838-4721整理pptLancet薈萃分析*：Recombinanthumanerythropoiesis-stimulatingagentsandmortalityinpatientswithcancer:ameta-analysisofrandomisedtrials*JCO薈萃分析**：PooledAnalysisofIndividualPatient-LevelDataFromAllRandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledTrialsofDarbepoetinAlfaintheTreatmentofPatientsWithChemotherapy-InducedAnemia**兩篇薈萃分析對這個砝碼的選擇*JBohlius,etal,Lancet2021;373:1532-42**HeinzLudwig，et，JCO,VOLUME27NUMBER17JUNE102021:2838-47結(jié)論：ESAs縮短了患者的總體生存時間ESAs縮短了無進展生存時間ESAs促進腫瘤進展結(jié)論：ESAs不會增加死亡率，也不會對無進展生存時間和疾病進展產(chǎn)生影響22整理pptLancet薈萃分析*：2021.5.2.發(fā)表53個臨床研究時間跨度：1985–202113,933癌癥患者53％有撫慰劑對照；30％有隨機抽樣步驟；70％臨床研究完成〔4％提前終止，26％尚在進行中〕JCO薈萃分析*：2021.6.10.發(fā)表6個臨床研究時間跨度：2002–20072122癌癥患者100％有撫慰劑對照；100％有隨機抽樣步驟；100％臨床研究完成38個研究針對腫瘤化療病人3個研究針對腫瘤放療病人5個研究針對腫瘤放化療病人5個研究針對未接受化療或放療的腫瘤病人2個研究的病人貧血原因不詳6個研究全部針對腫瘤化療病人納入研究對比兩篇薈萃分析的納入研究比照1.Lancet薈萃分析納入多個超適應(yīng)癥使用ESAs的研究，如針對放療或者不進行化療或放療的患者。而JCO研究只在適應(yīng)癥規(guī)定的化療研究之內(nèi)。2.Lancet薈萃分析納入的研究在撫慰劑對照，隨機抽樣步驟方面均不如JCO薈萃分析定義明確。3.Lancet薈萃分析的研究終點定義不如JCO薈萃分析清晰。23整理pptLancet薈萃分析JCO薈萃分析病人組成比照病人組成分析1.Lancet薈萃分析中，乳腺癌和頭頸癌的病人比重過大，占37.1%2.JCO薈萃分析中，乳腺癌病人占9.8%，頭頸癌未及。3.乳腺癌和頭頸癌是NCCN用藥指南中明確的ESAs用藥風(fēng)險腫瘤。24整理pptESAs不會增加死亡率〔危險比=0.97；95%CI，0.85至1.1〕，也不會對無進展生存時間〔危險比=0.93；95%CI，0.84至1.04〕和疾病進展〔危險比=0.92；95%CI，0.82至1.03〕產(chǎn)生影響。ESAs能增加血栓事件的風(fēng)險〔危險比=1.57；95%CI，1.10至2.26〕?？偵鏁r間和無進展生存時間沒有受到根底血紅蛋白水平的影響，而似乎血紅蛋白能到達超過12或13g/dL的患者具有更長的總生存時間和無進展生存時間。輸血與死亡和疾病進展風(fēng)險增加相關(guān)聯(lián)。對于沒有輸血的患者，血紅蛋白增加比率不會增加不良結(jié)果的風(fēng)險。與對照組相比，使用ESAs的試驗組能顯著降低接受1次或1次以上輸血的風(fēng)險。JCO薈萃分析結(jié)果匯總25整理pptEPO是否有促進腫瘤進展的可能尚無定論EPO治療放療導(dǎo)致貧血的ENHANCE研究結(jié)果顯示，EPO治療組無進展生存期〔PFS〕、無局部進展生存期和總生存期〔OS〕均比撫慰劑組差〔P=0.0008；P=0.007；P=0.02〕。治療組與對照組患者的分組特征不平衡EPO預(yù)防性使用(起始Hb：12～13g/dl)Hb的水平升得過高〔終點Hb達15.4g/dl)約40％的病例未按方案治療而被剔除EPO預(yù)防化療導(dǎo)致貧血的BEST研究結(jié)果顯示，1年生存率EPO組70%vs.撫慰劑組76%(P=0.017)，EPO組在前4個月增加了死亡風(fēng)險；疾病進展EPO組6%vs.撫慰劑組3%；血栓形成率EPO組1%vs.撫慰劑組0.2%。EPO預(yù)防性使用(Hb<12～13g/dL)Hb的水平升得太高〔整個研究期間治療組59%的患者Hb維持在12～14g/dl〕26整理pptBrJCancer2021102,301–315EPO是否有促進腫瘤進展的可能尚無定論27整理ppt僅在具有較高目標(biāo)血紅蛋白水平（>12g/dl）的研究中觀察到化療背景下ESA有關(guān)的死亡信號，但是并非所有此類化療研究都曾報告該信號（Pirker等，2008）。ESA有關(guān)的死亡機制不太可能僅與較高的血紅蛋白目標(biāo)有關(guān)6項對照阿法達貝泊汀化療試驗的探索性分析表明對ESA治療有弱反應(yīng)的患者（即，血紅蛋白水平僅有很小的升高或根本無升高；n=1089）與對ESA治療反應(yīng)良好的患者（n=385）相比，死亡率高兩倍（Amgen，存檔數(shù)據(jù)）這些化療研究中弱ESA反應(yīng)者似乎傳遞死亡信號，但死亡率增加的原因仍不清楚。研究所見表明對ESA治療的弱反應(yīng)可能是這些患者具有較差預(yù)后的一個標(biāo)志（ODAC，2008）當(dāng)前的ESA標(biāo)簽信息推薦在無血紅蛋白反應(yīng)的癌癥患者中停止使用ESAEPO是否有促進腫瘤進展的可能尚無定論28整理ppt正確看待并有效應(yīng)用EPOEPO是否有促進腫瘤進展的可能尚無定論如何應(yīng)對？控制靶目標(biāo)值在10-12g/dl監(jiān)控Hb與Hct，防止過度紅細胞生成引起的血栓事件不用于單純性腫瘤相關(guān)性貧血患者不用于放療相關(guān)貧血患者不推薦把EPO用于那些以治愈為目的的瘤種牢記REMS(RiskEvaluationandMitigrationStrategy,REMS)REMS：對于ESA類藥物的風(fēng)險評估與最小化策略-在使用促紅素類藥物前要評估此類藥物帶來的風(fēng)險和對病人的利益〔使用EPO最大益處在于減少輸血〕。-正確的使用促紅素類藥物的策略是：在有效升高血紅蛋白的前提下使用相對保守的藥量。早期乳腺癌睪丸癌早期非小細胞肺癌

霍奇金氏淋巴瘤非霍奇金氏淋巴瘤29整理pptHB值，血小板值與死亡風(fēng)險的關(guān)系同時考慮到Hb值和血小板數(shù)量，Hb=12g/dl是死亡風(fēng)險曲線的臨界值TheOncologist2021;14(suppl1):43–5630整理ppt對于女性來說，Hb=7.5mmol/l是死亡風(fēng)險的臨界值。對于男性來說，Hb=8.5mmol/l是死亡風(fēng)險的臨界值。7.5mmol/l=12g/dl8.5mmol/l=13g/dlTheOncologist2021;14(suppl1):43–56不同性別中，HB值和死亡風(fēng)險的關(guān)系31整理ppt內(nèi)容腫瘤相關(guān)性貧血的概述腫瘤相關(guān)性貧血的治療腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南前言32整理ppt33整理ppt34整理ppt35整理ppt36整理ppt指南4－輸血糾正貧血的目標(biāo)值無病癥目標(biāo)值：無急性冠脈綜合癥的血流動力學(xué)穩(wěn)定的慢性貧血患者：輸血的目標(biāo)是將血紅蛋白維持在7-9g/dL。有病癥目標(biāo)值：急性出血，伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定或氧氣輸送不充足的證據(jù)：輸血的目標(biāo)是糾正血流動力學(xué)不穩(wěn)定，并維持充足的氧氣輸送。病癥性〔包括心動過速、呼吸急促、體位性低血壓〕貧血〔血紅蛋白＜10g/dL〕：輸血的目標(biāo)是將血紅蛋白維持在8-10g/dL，以防止這些病癥的發(fā)生。在急性冠脈綜合癥或急性心肌梗死情況下的貧血目標(biāo)值：輸血的目標(biāo)是將血紅蛋白維持在≥10g/dL。37整理ppt應(yīng)用EPO治療腫瘤貧血時，一般Hb上升至12g/dL時可以停藥，要注意高Hb出現(xiàn)，對于有高血栓形成的高危人群[1]，見指南5，應(yīng)采用低分子肝素進行預(yù)防和治療，每日2000～4000IU，可每日1次，也可1日2次。一般應(yīng)用1～2周。如出現(xiàn)血栓，可應(yīng)用tPA或低分子肝素或安卓進行治療，參考2021NCCN腫瘤與血栓治療指南和2021年中國腫瘤與血栓治療指南。38整理ppt指南6－MDS分級此分級是MDS治療以及MDS相關(guān)性貧血治療的根底39整理ppt指南6－MDS以及MDS相關(guān)性貧血的治療區(qū)分MDS的危險度等級以及預(yù)后，中低危MDS相關(guān)性貧血推薦使用EPO治療40整理ppt41整理ppt指南8-接受EPO治療患者功能性

鐵缺乏癥的治療判斷以及選擇討論功能性缺鐵和非缺鐵的詳細區(qū)別將不同情況的治療分開42整理ppt主要更新討論主要更新討論43整理ppt腫瘤相關(guān)性炎癥近年來，腫瘤本身所致的腫瘤相關(guān)性炎癥越來越引起重視。腫瘤相關(guān)性炎癥會加大釋放炎性細胞因子〔如TNF、IL-1、IFN-r〕，上述因子不僅能夠抑制EPO的生成，而且能夠抑制儲存鐵的釋放和紅系祖細胞的增殖，特別是炎癥細胞因子導(dǎo)致了鐵調(diào)素的升高，鐵調(diào)素是一種阻礙鐵〔在網(wǎng)織內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)與巨噬細胞結(jié)合〕釋放至其轉(zhuǎn)運子-轉(zhuǎn)鐵蛋白的分子，最終結(jié)果就是對造血系統(tǒng)對貧血反響遲鈍。強調(diào)腫瘤相關(guān)性炎癥和貧血的關(guān)系44整理ppt細化非化療相關(guān)性貧血的實驗室檢查表現(xiàn)，必要時作鑒別診斷2.非化療相關(guān)性貧血的實驗室檢查表現(xiàn)45整理ppt3.EPO治療腫瘤相關(guān)性貧血的IV期臨床研究46整理ppt2周4周8周沖擊-維持用法:

d1-2,20000U;d3-8,10000U,qd說明書用法：40000U,qw或1