第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥2023/12/27第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥本章主要內容第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)非甾體抗炎藥第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥的作用解熱使發(fā)熱的體溫降至正常鎮(zhèn)痛對慢性鈍痛有良好的作用常見的牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛等第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位

作用于下丘腦的體溫調節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常。對正常的體溫無影響第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位

作用于外周抑制環(huán)氧酶對牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

作用靶點

前列腺素（Prostaglandine，PG）作用機理：抑制Prostaglandine的生物合成實驗依據：在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行。第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較

作用部位外周中樞作用靶點環(huán)氧酶阿片受體不能代替嗎啡類使用它只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛無成癮性第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

分類（結構）

水楊酸類（阿司匹林*）苯胺類（對乙酰氨基酚*）吡唑酮類（安乃近）發(fā)現都較早臨床上應用的時間較久第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

阿司匹林

結構和化學名Aspirin乙酰水楊酸2-乙酰氧基苯甲酸（2-Acetoxybenzoicacid）第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現-早期歷史

在公元前十五世紀Hippocrates描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現-早期歷史

在1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來。第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現-水楊酸

1860年Kolbe合成開辟了一條工業(yè)生產的道路第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現-水楊酸

不久SalicylicAcid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應用于臨床第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現

乙酰水楊酸于1853年被合成在1899年開始藥用。第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

合成

第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥雜質SalicylicAcid未反應的原料產品儲存水解產生SalicylicAcid檢查法用鐵鹽產生紫堇色，檢查游離SalicylicAcid的存在第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

過敏性雜質

合成中可能有乙酰水楊酸酐副產物生成可引起過敏反應含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

其它雜質

藥典規(guī)定應檢查碳酸鈉中不溶物第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥理化性質1、水解及產物的變化2、氧化3、鑒別反應第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

水解及產物的變化

水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid較易氧化酚羥基被氧化成醌型有色物質空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色水溶液變化更快堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進反應進行。第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

水楊酸的氧化

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鑒別反應

Aspirin的水溶液加熱放冷后與三氯化鐵溶液反應，呈紫堇色第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

鑒別反應

Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

代謝

代謝主產物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結合物，并以此從腎臟排出體外第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

Aspirin的代謝途徑

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作用

百年來的臨床應用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥現仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

作用靶點

不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有強效的抗血小板凝聚作用第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

老藥新用途

用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療最近研究還表明：對結腸癌有預防作用其應用范圍不斷被拓展第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

不良反應

對胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

Aspirin衍生物

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構效關系

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對乙酰氨基酚

Paracetamol撲熱息痛N-（4-羥基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現-乙酰苯胺

在1886年發(fā)現乙酰苯胺具很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。其毒性太大可導致出現高鐵血紅蛋白和黃疸在臨床上已不用第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現-非那西汀

隨后發(fā)現對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低，在1887年合成非那西?。≒henacetin），對頭痛、發(fā)熱、風濕痛、神經痛及痛經等效果顯著，曾廣泛用于臨床第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

非那西汀被撤消

70年代發(fā)現Phenacetin對腎有持續(xù)性的毒性并可導致胃癌及對視網膜產生毒性被各國陸續(xù)廢棄使用第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥發(fā)現-Paracetamol1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥良好的解熱鎮(zhèn)痛作用臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風濕痛神經痛及痛經等，毒性低于Phenacetin。第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥發(fā)現-Paracetamol上市50年后發(fā)現是Phenacetin和Acetanilide的體內活性代謝產物在非那西汀被撤消后，成為主要用藥第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

合成

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主要雜質

藥典規(guī)定應檢查對氨基酚對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

理化性質

1、穩(wěn)定性2、水解性3、鑒別反應第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

穩(wěn)定性

本品在空氣中穩(wěn)定水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

水解性

在酸性介質中水解生成對氨基酚第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥鑒別反應-1水溶液與三氯化鐵溶液反應，呈藍紫色第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥鑒別反應-2芳伯胺特征反應其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應后，再與堿性β-萘酚反應，呈紅色第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

苯胺類藥物的代謝

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代謝與不良反應

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與Aspirin比較

解熱鎮(zhèn)痛作用與Aspirin相當無抗炎作用對Aspirin有過敏的患者，對Paracetamol有很好的耐受性。第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

主要學習內容

重點藥物–阿司匹林和撲熱息痛藥物的合成與雜質藥物代謝與毒性第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥返回第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第二節(jié)非甾體抗炎藥炎癥機體對感染的一種防御機制主要表現為紅腫，疼痛等第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥抗炎藥物的作用治療膠原組織疾病如風濕、類風濕性、關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛藥

除苯胺類外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用但長期和大量使用有胃腸道反應第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

簡介

始于19世紀末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

甾體抗炎藥

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分類

吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類吲哚乙酸類芳基烷酸類其它第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

重點學習藥物

吡唑酮類-羥布宗鄰氨基苯甲酸類-甲芬那酸吲哚乙酸類-吲哚美辛芳基烷酸類-布洛芬其它-吡羅昔康第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

羥布宗

Oxyphenbutazone羥基保泰松4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現-安替比林

1884年合成安替比林（Antipyrine）研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現-氨基比林

在Antipyrine分子中引入二甲氨基受嗎啡結構中有甲氨基的啟發(fā)解熱鎮(zhèn)痛作用比Antipyrine優(yōu)但作用稍慢第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現-淘汰氨基比林

曾廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛、解熱和抗風濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似Antipyrine和Aminophenazone都可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等各國相繼淘汰第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥發(fā)現-安乃近在Aminophenazone的分子中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到安乃近主要用于解熱毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥水溶性大，可以制成注射劑第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現發(fā)現-保泰松

1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結構的保泰松作用類似Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強臨床上用于類風濕性關節(jié)、痛風毒副作用較大胃腸道副作用及過敏反應對肝臟及血象有不良的影響第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現-羥布宗

1961年發(fā)現Phenylbutazone體內的代謝物羥布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗風濕作用毒性低，副作用小第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現-小結

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理化性質

1、酸性2、鑒別第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

酸性

3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關系二羰基增強4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

鑒別

酸水解后重排，呈芳伯胺反應與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與b-萘酚偶合生成橙色沉淀第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

Phenylbutazone的構效關系

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保泰松的體內代謝

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甲芬那酸

結構和化學名2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現

采用生物電子等排原理設計以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無明顯的優(yōu)點第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

生物電子等排代換

傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展不僅具有相同總數的“外層電子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）構象、電子分布脂水分配系數、pKa化學反應活性和氫鍵形成能力等等第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

結構特點

苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更適合于抗炎藥物受體的要求第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

構效關系

第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥Meclofenamicacid的代謝第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

同類藥物

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臨床作用

用于風濕性和類風濕性關節(jié)炎抗炎活性約Phenylbutazone的1.5倍Meclofena第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

吲哚美辛

Indometacin消炎痛結構和化學名1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現

5-羥色胺（Serotonin，5HT）為炎癥的化學致痛物質Serotonin的體內生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關發(fā)現風濕患者體內Tryptophan代謝水平較高第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現

對吲哚乙酸類衍生物進行了研究約300多個吲哚類衍生物中得到Indometacin第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

發(fā)現

不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝偶然性消炎痛的出現也并不偶然，它不過是我們大量抗炎研究工作的必然酬報罷了沈宗瀛先生第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

Indometacin的合成

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理化性質

1，酸性2，水解性3，鑒別反應第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

酸性

pKa=4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

水解性

可被強酸或強堿水解水溶液在pH2~8時較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，