第十章 藥物遺傳課件

藥物遺傳學(xué)

遺傳學(xué)系85619487

第十章藥物遺傳藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）(遺傳藥理學(xué))是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學(xué)科。主要研究機(jī)體的遺傳因素對(duì)藥物代謝和藥物反應(yīng)的影響，特別是異常藥物反應(yīng)產(chǎn)生的遺傳因素及其分子機(jī)制。特應(yīng)性（idiosyncracy）群體中，不同個(gè)體對(duì)某些藥物可能產(chǎn)生不同的反應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為個(gè)體對(duì)藥物的特應(yīng)性。第十章藥物遺傳藥物遺傳學(xué)—從單個(gè)基因出發(fā)，研究藥物與遺傳之間的關(guān)系。

1959年，Vogel提出了藥物遺傳學(xué)概念(pharmacogenetics)，指出藥物代謝與酶和受體的遺傳學(xué)關(guān)系。藥物基因組學(xué)—從基因組出發(fā)，研究藥物與基因組結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，根據(jù)不同人群設(shè)計(jì)和制造藥物，達(dá)到個(gè)體化治療目標(biāo)。第十章藥物遺傳Contents第一節(jié)藥物代謝的遺傳基礎(chǔ)第二節(jié)異常藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第三節(jié)藥物基因組學(xué)第十章藥物遺傳第一節(jié)藥物代謝的遺傳基礎(chǔ)個(gè)體間藥物代謝差異受多因素影響；遺傳因素是藥物代謝個(gè)體差異的決定因素。第十章藥物遺傳藥物的代謝過程：藥物

膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收與血漿蛋白結(jié)合運(yùn)輸分布與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合作用生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒---）一系列酶促反應(yīng)排泄結(jié)構(gòu)基因第十章藥物遺傳基因突變經(jīng)以下途徑改變藥物的作用1.吸收：如幼年型惡性貧血2.分布：遺傳性甲狀腺素結(jié)合球蛋白缺乏癥3.作用：睪丸女性化綜合癥第十章藥物遺傳4.生物轉(zhuǎn)化：藥物降解和生物轉(zhuǎn)化要經(jīng)過酶促反應(yīng)，酶異常會(huì)影響藥物的生物轉(zhuǎn)化。5.遺傳因素在不影響藥物血濃度的條件下，也可以作用于機(jī)體對(duì)藥物起反應(yīng)的某個(gè)部位，改變藥物通常效應(yīng)，引起異常藥效反應(yīng)。如遺傳性主動(dòng)脈干阻塞對(duì)洋地黃類反應(yīng)異常第十章藥物遺傳遺傳對(duì)藥物代謝的控制:1.多基因控制

有些藥物在人群中呈連續(xù)變異（單峰常態(tài)曲線）藥物代謝差異的個(gè)體分布多基因個(gè)體數(shù)對(duì)不同藥物的各種反應(yīng)方式第十章藥物遺傳2.單基因控制一些藥物的代謝在人群中是不連續(xù)變異，表現(xiàn)為雙峰或三峰。對(duì)不同藥物的各種反應(yīng)方式單基因RRRrrr個(gè)體數(shù)單基因RRRrrr個(gè)體數(shù)第十章藥物遺傳二、異煙肼（isoniazid）慢滅活圖14-1異煙肼滅活過程第二節(jié)異常藥物反應(yīng)第二節(jié)異常藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第十章藥物遺傳快滅活者（rapidinactivator）：口服異煙肼后，藥物可被較快滅活，血漿半衰期為45～110分鐘。慢滅活者（slowinactivator）：口服異煙肼后，藥物滅活緩慢，可在血中維持較長時(shí)間的高濃度水平，血漿半衰期為2～4.5小時(shí)。

第十章藥物遺傳N-乙?；D(zhuǎn)移酶

基因簇定位：8p23.1-p21.3快滅活者：RR慢滅活者：rr（N-乙?；D(zhuǎn)移酶缺陷）雜合子：Rr（具有中等水平的乙?；瘻缁钏俣龋?/p>

第十章藥物遺傳NAT1：催化對(duì)氨基水楊酸和對(duì)氨基苯甲酸等藥物的乙?；x，無遺傳多態(tài)性。NAT2：催化異煙肼等肼類化合物及具有致癌性的芳香胺或雜環(huán)胺類化合物的乙?；x，有遺傳多態(tài)性；可發(fā)生不同形式的點(diǎn)突變，致N-乙?；D(zhuǎn)移酶不穩(wěn)定，活性降低，成為慢滅活型。ANTP：假基因第十章藥物遺傳在治療效應(yīng)方面：快滅活者----異煙肼血漿濃度較低，痰菌消失慢，易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。乙?；炻龑?duì)結(jié)核病治療效果的影響很大程度上取決于治療方案。異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng)：

第十章藥物遺傳

慢滅活者----多發(fā)性神經(jīng)炎

異煙肼可與VitB6發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成異煙腙，致VitB6缺乏，導(dǎo)致VitB6缺乏性神經(jīng)損害。缺陷圖14-1異煙肼滅活過程第十章藥物遺傳N-乙?；D(zhuǎn)移酶

快滅活者----異煙肼肝炎異煙肼乙酰異煙肼在肝降解異煙酸＋乙酰肼肝微粒體P450---強(qiáng)?；瘎?dǎo)致肝組織壞死第十章藥物遺傳不同種族慢乙?；陌l(fā)生率不同埃及人高達(dá)83%，白種人和不同地區(qū)的黑人為49%~68%愛斯基摩人最少，為5％東亞人的慢乙?；桶l(fā)生率，從北向南有增多的趨勢：朝鮮和日本分別為10.8%、11.5%，臺(tái)灣為22％菲律賓25％泰國31.2％第十章藥物遺傳苯乙肼、肼苯噠嗪、磺胺二甲嘧啶、普魯卡因胺、硝西泮、甲基硫氧嘧啶、氨基砜等藥物的代謝也都經(jīng)過N－乙?；饔?，也都有快、慢兩種類型。慢乙?；呤褂秒卤竭_(dá)嗪和普魯卡因胺時(shí)發(fā)生狼瘡樣副作用的頻率較高。第十章藥物遺傳偽膽堿酯酶CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿

琥珀酰膽堿(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿（無活性）＋膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸二、琥珀酰膽堿敏感性呼吸暫停延長琥珀酰膽堿（succinylcholine）是外科麻醉用的肌肉松弛劑，其作用部位在骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭處，它能阻斷電沖動(dòng)傳遞到肌纖維，從而導(dǎo)致肌肉張力下降，骨骼肌松弛。

第十章藥物遺傳偽膽堿酯酶（BCHE）：3q26.1–q26.2

復(fù)等位基因系統(tǒng)變異型E1、sE1、AE1FE1uE1uE1u正常人：、E1uE1a、E1uE1….s變異型偽膽堿酯酶與其底物的結(jié)合力比正常偽膽堿酯酶低，因而水解琥珀酰膽堿的效力差。

第十章藥物遺傳三、葡萄糖-６-磷酸脫氫酶缺乏癥(glucose-6-phosphateehydrogenase,G6PD)第十章藥物遺傳維持紅細(xì)胞穩(wěn)定第十章藥物遺傳(1)過多的H2O2使Hbβ鏈表面半胱氨酸的巰基氧化，4條肽鏈因接觸面不穩(wěn)而散開。(2)氧化Hb內(nèi)部巰基，使Hb變性，形成變性珠蛋白小體（Heinz小體）附著于紅細(xì)胞膜上。(3)氧化紅細(xì)胞膜上的巰基，使紅細(xì)胞易被破壞。(4)NADPH減少本身也降低了紅細(xì)胞對(duì)H2O2的抵抗性。作用機(jī)理第十章藥物遺傳男性呈顯著酶缺乏。女性雜合子酶活性變異范圍大，可接近正常也可顯著缺乏。

G6PD基因(Xq28):X連鎖不完全顯性第十章藥物遺傳酶活性20～70%----X染色體隨機(jī)失活正常G6PD缺乏或X染色體隨機(jī)失活女性雜合子酶活性約70%女性雜合子酶活性約30%第十章藥物遺傳

G6PD變異型分類：Ⅰ類：酶活性嚴(yán)重缺乏（活性＜10%）伴有非代償性慢性溶血

特點(diǎn)：無誘因，反復(fù)出現(xiàn)慢性溶血Ⅱ類：酶活性中度或顯著缺乏（活性＜60%）表現(xiàn)代償性溶血性貧血

特點(diǎn)：在誘因作用下，才誘發(fā)急性溶血Ⅲ類：酶活性輕度降低或升高（活性60～100%，或＞100%）

特點(diǎn)：表型基本正常第十章藥物遺傳可能引起G6PD缺乏者發(fā)生溶血的藥物類

別藥

物氨基喹啉類伯氨喹啉、氯喹、撲瘧喹啉、戊氨喹啉砜類氨苯砜、亞磺氨苯砜、噻唑砜磺胺類氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺異惡唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺對(duì)甲氧嘧啶硝基呋喃類呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸、非那西丁、乙酰苯胺其它維生素K（水溶性同類物）、萘、羧苯磺胺、二巰基丙醇、亞甲蘭、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、奎寧、奎尼丁、氯霉素第十章藥物遺傳四、惡性高熱（malignanthyperthermia）惡性高熱是麻醉時(shí)發(fā)生的一種并發(fā)癥。當(dāng)患者使用全身性吸入麻醉劑（氯烷、乙醚、甲氯氟烷、環(huán)丙烷等）或使用肌肉松弛劑（琥珀酰膽堿等）麻醉時(shí)，出現(xiàn)體溫驟然升高（可達(dá)42℃）、肌肉強(qiáng)直、心動(dòng)過速、心率失常、換氣過度、呼吸困難、呼吸性和代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂（高鉀血癥、低鈣血癥）、尿中出現(xiàn)肌蛋白、骨骼肌中磷酸激酶升高等體征。第十章藥物遺傳本病遍及全世界，白種人發(fā)病率約為1／20000，東方民族發(fā)病率較低，有這種遺傳缺陷的患者的血清中磷酸肌酸激酶（CPK）活性增高。因此，在有此遺傳缺陷的患者親屬進(jìn)行麻醉前檢查CPK含量，可預(yù)測其發(fā)病危險(xiǎn)性。第十章藥物遺傳發(fā)病原理不清楚，Moulds認(rèn)為由于心肌與骨骼肌的肌漿網(wǎng)膜與鈣結(jié)合能力降低，當(dāng)接觸麻醉藥物后，使其與鈣結(jié)合能力進(jìn)一步下降，從而導(dǎo)致大量Ca2+釋放入肌漿內(nèi)，引起肌強(qiáng)直與代謝亢進(jìn)。第十章藥物遺傳常染色體不完全顯性遺傳，有遺傳異質(zhì)性。惡性高熱的一種形式是由ryanodine受體基因（RYR1）突變引起的。ryanodine受體是肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放通道。Trask（1993）用熒光原位雜交將RYR1基因定位于19q13.1。第十章藥物遺傳癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快0.3~0.5ml/kgCH3CH2OH乙醇CH3CHO乙醛ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素五、酒精代謝與酒精中毒第十章藥物遺傳

ADH是二聚體，由2個(gè)分子量各為4kD的亞單位組成3種亞單位α、β、γ構(gòu)成ADH1基因編碼α鏈早期胚胎肝內(nèi)有活性ADH2基因編碼β鏈胎兒及成人肺和肝內(nèi)有活性ADH3基因編碼γ鏈胎兒和新生兒腸和腎有活性

ADH基因第十章藥物遺傳成年人：（ADH1

）

1

1酶

2

2酶（ADH2

）ADH21ADH22

2

2酶活性＞

1

1酶100倍（白人）（黃種人）ADH2具多態(tài)性第十章藥物遺傳

ALDH基因ALDH同功酶ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH1（9q21）ALDH2（12q24.2）遺傳多態(tài)性白種人：幾乎無ALDH2功能缺失黃種人：約50%的個(gè)體有ALDH2缺失

第十章藥物遺傳ADH2（β2β2）及ALDH1者對(duì)酒精最敏感；ADH1（β1β1）及ALDH1者次之；ADH1（β1β1）及ALDH2者最不敏感。

第十章藥物遺傳六、苯硫脲(PTC)味盲

嘗味者：0.15mmol/L，味盲：不能嘗味。

味盲在漢族中占12%，少數(shù)民族較高（30-40%）。

據(jù)調(diào)查和推斷，新疆有含PTC的苦豆子，牛羊吃后，奶中含有PTC，人長期吃牛羊奶后，因PTC抑制甲狀腺功能常染色體隱性遺傳。第十章藥物遺傳七、香豆素耐受性香豆素類口服抗凝血藥，常用的有華法令、雙羥香豆素和苯茚雙酮。香豆素類作用是在于抑制Ｖｋ的生成。常染色體顯性遺傳(AD)

第十章藥物遺傳八、血卟啉癥

是一組涉及血紅素合成有關(guān)酶遺傳缺陷的疾病。臨床表現(xiàn)：尿和糞便中卟啉及卟啉前體物質(zhì)增多。本病的主要特點(diǎn)是限速酶形成過多誘導(dǎo)發(fā)病的藥物：巴比妥、利眠寧、眠爾通、磺胺類等(AD)常染色體顯性遺傳第十章藥物遺傳九、糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的眼壓增高糖皮質(zhì)激素升高眼壓有個(gè)體差異，明顯升高占５％，輕度升高占２９％，不升高占６６％。

(AR)常染色體隱性遺傳第十章藥物遺傳十、痛風(fēng)

是一類由于嘌呤代謝異常導(dǎo)致尿酸鹽在血中含量增高，導(dǎo)致關(guān)節(jié)囊和關(guān)節(jié)軟骨中尿酸鹽沉積，引起關(guān)節(jié)炎的遺傳病。遺傳方式不清楚。第十章藥物遺傳十一、無過氧化氫酶癥過氧化氫酶過氧化氫H2O降解血紅蛋白高鐵血紅蛋白

患者一般在不使用過氧化氫時(shí)情況正常，但有半數(shù)易患牙齦潰瘍、壞疽、萎縮和牙脫落等癥狀。+O2第十章藥物遺傳AR，基因定位：11p13.5–p13.6

根據(jù)酶活性可區(qū)分三類個(gè)體：基因型CC：酶活性正常；

cc：酶活性喪失或活性很低；Cc：酶活性介于二者之間。第十章藥物遺傳是研究群體中不同基因型對(duì)各種環(huán)境因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科。毒物和藥物遺傳學(xué)都可歸入生態(tài)遺傳學(xué)的研究范疇。工業(yè)原料、產(chǎn)物和三廢等與某些個(gè)體遺傳易感性的關(guān)系。環(huán)境中某些誘變劑、致癌劑或致畸劑在群體中能引起不同的個(gè)體反應(yīng)。廣義：包括研究營養(yǎng)、氣候、緯度、環(huán)境微生物與人類基因型之間的關(guān)系生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）第十章藥物遺傳癥狀：腸內(nèi)積氣、腸鳴、腹脹、稀便和腹瀉等乳糖不耐受癥狀（一）成人低乳糖酶癥乳糖乳糖酶葡萄糖+半乳糖乳酸+H2+CO2乳糖酶活性降低第十章藥物遺傳成人低乳糖酶癥發(fā)生頻率隨人種不同而有差異。乳糖酶基因定位于染色體2q21。乳糖耐受與否是由該酶遺傳多態(tài)性決定。成人乳糖酶缺乏呈常染色體隱性遺傳。第十章藥物遺傳（二）吸煙與慢性阻塞性肺疾患COPD巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞吸煙彈性蛋白酶分解肺泡彈性蛋白α－抗胰蛋白酶(α－AT)肺泡破壞融合慢性支氣管炎合并肺氣腫或支氣管哮喘現(xiàn)統(tǒng)稱為慢性阻塞性肺疾患（COPD）。特征：肺泡破壞、融合、呼吸面減少導(dǎo)致缺氧（甚至肺心?。┑谑滤幬镞z傳α1－AT14q32.1蛋白酶抑制劑MM100%SS60%264谷（纈）ZZ10~15%342谷（賴）第十章藥物遺傳（三）吸煙與肺癌原發(fā)性支氣管癌又稱肺癌，最常見的惡性肺腫瘤，目前世界上至少有35個(gè)國家肺癌已居男性惡性腫瘤之首。第十章藥物遺傳1.吸煙時(shí)產(chǎn)生的煙霧中含有大量的多環(huán)芳烴類的苯蒽衍生物，其致癌性較弱，進(jìn)入機(jī)體后通過細(xì)胞微粒體中芳烴羥化酶（arylhydrocarbonhydroxylase,AHH）的作用可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^高致癌活性的7，8－二羥基－9，10－環(huán)氧芘。因而當(dāng)AHH活性增高時(shí)，患肺癌的可能性也增加。2.苯蒽衍生物提高AHH的活性，是AHH的誘導(dǎo)劑。第十章藥物遺傳AHH的誘導(dǎo)性具有加速苯蒽衍生物的致癌作用，而這種誘導(dǎo)性的高低因人而異，受遺傳因素決定。按誘導(dǎo)酶活性水平可將人群分為: