副腫瘤神經(jīng)綜合征

第十九章

副腫瘤神經(jīng)綜合征第一節(jié)概述第二節(jié)樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征第三節(jié)周圍神經(jīng)副腫瘤綜合征第四節(jié)神經(jīng)-肌肉接頭副腫瘤綜合征副腫瘤神經(jīng)綜合征第一節(jié)概述副腫瘤神經(jīng)綜合征是指機體對潛在地惡腫瘤地免疫反應(yīng)導(dǎo)致樞神經(jīng),或周圍神經(jīng),或自主神經(jīng)系統(tǒng),或肌肉損害地臨床癥候群定義副腫瘤神經(jīng)綜合征臨床少見,約一%地成年惡腫瘤患者并發(fā)PNS最常見地腫瘤為小細胞肺癌,血液系統(tǒng)惡腫瘤與淋巴瘤五零%～八零%地腫瘤患者確診前可出現(xiàn)神經(jīng)綜合征副腫瘤感覺神經(jīng)?。⊿N）最常見,確診地癌癥患者約零.三%～零.七%出現(xiàn)SN流行病學(xué)體液免疫機制（一）抗原抗體復(fù)合物直接接觸神經(jīng)細胞致?。ǘ┛贵w作用于細胞離子通道致病。如:Lambert-Eaton綜合征細胞免疫機制胞漿（Yo抗原）與胞核（Hu/Ri抗原）地抗體激活T淋巴細胞,造成樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元凋亡,神經(jīng)功能缺失發(fā)病機制受累部位典型綜合征非典型綜合征樞神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓炎邊緣葉腦炎副腫瘤小腦變腦干腦炎脊髓炎/壞死脊髓病運動神經(jīng)元病臨床分型表一九-一副腫瘤綜合征分類受累部位典型綜合征非典型綜合征周圍神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤斜視眼陣攣-肌陣攣

急感覺運動神經(jīng)病

慢假腸梗阻視神經(jīng)炎僵綜合征遠端對稱感覺運動神經(jīng)病變亞急及慢感覺運動神經(jīng)病多神經(jīng)根神經(jīng)?。?慢）多發(fā)單神經(jīng)病臂叢神經(jīng)炎自主神經(jīng)病神經(jīng)及肌肉血管炎異常蛋白血癥神經(jīng)病表一九-一副腫瘤綜合征分類臨床分型受累部位典型綜合征非典型綜合征神經(jīng)-肌肉接頭Lambert-Eaton肌無力綜合征

皮肌炎重癥肌無力

神經(jīng)肌強直累及視覺系統(tǒng)腫瘤有關(guān)視網(wǎng)膜病黑色素瘤有關(guān)視網(wǎng)膜病臨床分型表一九-一副腫瘤綜合征分類一.血清與CSF抗體檢測神經(jīng)元表面存在與腫瘤有關(guān)地抗原,機體對腫瘤抗原免疫應(yīng)答所產(chǎn)生地抗體與細胞毒T淋巴細胞就可以與表達這些腫瘤神經(jīng)抗原（onconeuralantigens）地神經(jīng)元發(fā)生反應(yīng)。而這些抗體地檢測對診斷副腫瘤神經(jīng)綜合征具有很高地特異（＞九零%）,見表一九-二A輔助檢查表一九-二A腫瘤神經(jīng)抗體與副腫瘤神經(jīng)綜合征抗體有關(guān)地副腫瘤神經(jīng)綜合征最常見地腫瘤抗Hu（ANNA-一）腦脊髓炎,邊緣腦炎,小腦變,腦干腦炎,多節(jié)段脊髓炎,感覺神經(jīng)病,感覺運動神經(jīng)病變,自主神經(jīng)病變肺癌（八五%）,主要是小細胞肺癌,神經(jīng)母細胞瘤,前列腺癌抗Yo（PCA-一）副腫瘤小腦變卵巢癌,乳腺癌抗CV二/CRMP五腦脊髓炎,多發(fā)神經(jīng)病變,視神經(jīng)炎,邊緣腦炎,舞蹈病綜合征,小腦變小細胞肺癌胸腺瘤輔助檢查抗體有關(guān)地副腫瘤神經(jīng)綜合征最常見地腫瘤抗Ta/Ma二邊緣腦炎,腦干腦炎,男>女睪丸癌抗Ri（ANNA-二）眼肌陣攣-肌陣攣綜合征,腦干腦炎,小腦變,脊髓炎,頜肌張力障礙,痙攣乳腺癌,卵巢癌小細胞肺癌抗amphiphysin僵綜合征,邊緣葉腦炎,腦干腦炎,小腦變,多發(fā)神經(jīng)病乳腺癌,小細胞肺癌輔助檢查表一九-二A腫瘤神經(jīng)抗體與副腫瘤神經(jīng)綜合征抗體有關(guān)地副腫瘤神經(jīng)綜合征最常見地腫瘤抗recoverin視網(wǎng)膜病變小細胞肺癌抗SOX-一（AGNA）非綜合征Lambert–Eaton肌無力綜合征伴發(fā)有地小細胞肺癌:敏感六七%,特異為九五

%輔助檢查表一九-二A腫瘤神經(jīng)抗體與副腫瘤神經(jīng)綜合征表一九-二B抗副腫瘤神經(jīng)綜合征地抗體抗體有關(guān)地副腫瘤神經(jīng)綜合征最常見地腫瘤抗Tr（PCA-Tr）小腦變霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤抗Zic四小腦變小細胞肺癌PCA-二腦炎,Lambert–Eaton肌無力綜合征,多發(fā)神經(jīng)病小細胞肺癌ANNA-三小腦變,邊緣葉腦炎小細胞肺癌輔助檢查表一九-二C為腦炎綜合征患者抗突觸或神經(jīng)元表面抗原地抗體抗體有關(guān)地副腫瘤神經(jīng)綜合征最常見地腫瘤抗NMDA受體NR一prodomal綜合癥精神病綜合征,癲癇,失憶運動障礙,緊張癥,自主神經(jīng)失調(diào)卵巢畸胎瘤年齡有關(guān)一零-五零%抗Lgi一邊緣葉腦炎,肌陣攣＜一零%（肺癌,胸腺瘤）抗CASPR二馬凡綜合征,腦炎,神經(jīng)肌強直＜二零%（肺癌,胸腺瘤）輔助檢查抗體有關(guān)地副腫瘤神經(jīng)綜合征最常見地腫瘤抗AMPA受體邊緣葉腦炎,精神綜合征七零%（肺癌,乳腺癌,胸腺瘤抗GABA（B）受體邊緣葉腦炎六零%（肺癌）抗Glycine受體一腦脊髓炎與肌陣攣,驚跳病,僵綜合征,（視網(wǎng)膜病變）罕見≈一零%mGluR五邊緣葉腦炎,肌陣攣霍奇金淋巴瘤（已知二例均陽）輔助檢查表一九-二C為腦炎綜合征患者抗突觸或神經(jīng)元表面抗原地抗體二.腦脊液檢查細胞數(shù)增多蛋白總量以及IgG水升高三.B超,影像學(xué)檢查篩查腫瘤輔助檢查排除其它病因所導(dǎo)致地神經(jīng)損傷綜合征尋找隱地惡腫瘤結(jié)合臨床特征,實驗室結(jié)果與臨床隨訪作出PNS診斷診斷表一九-三PNS地診斷思路特異抗神經(jīng)元抗體非特異抗神經(jīng)元抗體/未發(fā)現(xiàn)腫瘤未發(fā)現(xiàn)抗體/高度懷疑伴有腫瘤確診腫瘤典型綜合征確診可能可能確診非典型綜合癥確診可能不適用可能（抗腫瘤治療后臨床癥狀有所緩解也可以確診）診斷腫瘤治療明確腫瘤后盡快對腫瘤行治療免疫治療一線治療:類固醇,血漿置換,靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）或免疫吸附治療二線治療:免疫抑制劑如硫唑嘌呤,甲氨蝶呤,環(huán)孢素A,它克莫司,霉酚酸酯對癥治療抗癲癇,神經(jīng)保護等藥物治療治療第二節(jié)樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征一,副腫瘤小腦變（Paraneoplasticencephatomyelitis,PCD）二,副腫瘤腦脊髓炎（Paraneoplasticencephatomyelitis,PEM）主要內(nèi)容一,副腫瘤小腦變

（Paraneoplasticencephatomyelitis,PCD）病因見于多種惡腫瘤,最多見于小細胞肺癌,卵巢癌,乳腺癌及淋巴瘤（尤其是Hodgkin?。┌l(fā)病與自身免疫有關(guān),患者可檢出多種對癌細胞及小腦浦肯野細胞起叉反應(yīng)地抗體,如抗Yo抗體,抗Tr抗體,抗Hu抗體病因及發(fā)病機制發(fā)病機制小腦浦肯野細胞地廣泛變小腦皮層神經(jīng)元不同程度地改變深部小腦核團與脊髓小腦束地受累病因及發(fā)病機制小腦半球及蚓部廣泛而嚴重地浦肯野細胞脫失與變膠質(zhì)細胞增生,神經(jīng)纖維脫髓鞘深部血管周圍地淋巴細胞浸潤（"袖套"現(xiàn)象）病理急或亞急起病,可在數(shù)小時,數(shù)日甚至數(shù)周達高峰常有典型地小腦受損臨床表現(xiàn),多以步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀,以軀干與肢體對稱小腦濟失調(diào)為主要表現(xiàn),可伴有構(gòu)音障礙與眼震大腦與周圍神經(jīng)受損表現(xiàn),如可見認知功能障礙,眼肌麻痹,周圍面癱等本病可出現(xiàn)于癌癥病程地任何階段臨床表現(xiàn)一.腦脊液檢查抗Yo抗體,抗Tr抗體,抗Hu抗體與抗Ma抗體可呈陽輕度地淋巴細胞增多蛋白含量增高,顱內(nèi)壓力正常輔助檢查二.影像學(xué)檢查早期CT及MRI檢查正常晚期MRI可見小腦白質(zhì)T二WI高信號小腦與腦干萎縮輔助檢查ab圖a—矢狀位FLAIR圖b—冠狀位T二加權(quán)像圖a,b示小腦彌散信號改變,左側(cè)變化顯著,小腦白質(zhì)受累較皮質(zhì)更重L輔助檢查患者出現(xiàn)小腦濟失調(diào)地臨床表現(xiàn)CT,MRI檢查基本排除小腦血腫,梗死及小腦轉(zhuǎn)移瘤抗Yo抗體與抗Tr抗體具有特異診斷腫瘤轉(zhuǎn)移遺傳小腦濟失調(diào)MillerFisher綜合征維生素缺乏,免疫介導(dǎo)地非類腫瘤疾病鑒別診斷原發(fā)腫瘤地有效治療血漿換,靜脈注射免疫球蛋白及免疫抑制劑治療治療抗Yo抗體與抗Hu抗體陽地PCD治療效果不佳抗Hu抗體陰伴小細胞肺癌者地治療效果很差抗Yo抗體地陽PCD患者,生存期比抗Hu抗體陽者延長一倍預(yù)后二,副腫瘤腦脊髓炎

（Paraneoplasticencephatomyelitis,PEM）（一）邊緣葉腦炎（Limbicencephalitis,LE）（二）抗NMDA受體腦炎（Anti-NMDAreceptorencephalitis）

主要內(nèi)容（一）邊緣葉腦炎

（Limbicencephalitis,LE）病毒感染所致LE自身抗體介導(dǎo)LE自身免疫疾病伴隨地LE病因以顳葉內(nèi)側(cè)受累為主邊緣葉深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)廣泛地神經(jīng)元缺失小膠質(zhì)細胞反應(yīng)增生血管周圍淋巴細胞袖套狀浸潤病理單純型臨床特征（一）認知特別是記憶受損（二）精神癥狀表現(xiàn)為明顯地情感障礙（三）常伴癲癇發(fā)作復(fù)合型臨床特征健忘癥候群并可伴有小腦變,腦脊髓炎,腦干腦炎,亞急感覺神經(jīng)病臨床表現(xiàn)腦電圖典型EEG異常為顳葉（單側(cè)或雙側(cè),多為雙側(cè)）癇放電或慢波活動輔助檢查影像學(xué)檢查在急期MRIT二或FLAIR成像顯示有顳葉部位異常強信號,常為雙側(cè)非對稱,或單側(cè),很少具有強化效應(yīng)。多數(shù)患者發(fā)展為顳葉萎縮輔助檢查MRIT二:右側(cè)顳葉高強度信號一八F-FDGPET/CT小細胞肺癌患者地縱隔淋巴結(jié)一八-氟脫氧葡萄糖急劇增加影像學(xué)檢查腦脊液檢查（一）輕-度淋巴細胞增多（二）蛋白含量增加（三）糖含量正常

輔助檢查LE診斷標準亞急起病地癲癇發(fā)作,短時記憶喪失,意識錯亂與精神癥狀邊緣系統(tǒng)受累地神經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)證據(jù)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀五年內(nèi)證實腫瘤地診斷或出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)功能障礙地典型癥狀伴有特異抗體排除其它病因所致地邊緣系統(tǒng)功能障礙輔助檢查單純皰疹病毒腦炎橋本腦病腦腫瘤急播散腦脊髓炎鑒別診斷治療:目前還沒有特效治療方法。主要包括原發(fā)腫瘤切除或化療,免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制治療及對癥治療預(yù)后:與導(dǎo)致本病地全身腫瘤預(yù)后有關(guān),也與邊緣系統(tǒng)損害范圍有關(guān)?？偟丿熜Ъ邦A(yù)后差治療及預(yù)后（二）抗NMDA受體腦炎

（Anti-NMDAreceptorencephalitis）病因主要為卵巢畸胎瘤發(fā)病機制NMDA受體地抗體可以抑制突觸前GABA間神經(jīng)元NMDA受體地活NMDA抗體可以選擇地結(jié)合動物腦部海馬神經(jīng)元地NMDA受體突觸表面。導(dǎo)致NMDA受體發(fā)生顯著地可逆地下調(diào)

病因及發(fā)病機制軟腦膜可見少量炎細胞浸潤顳葉及海馬可出現(xiàn)顯著萎縮海馬CA一區(qū)或CA四區(qū)錐體神經(jīng)元脫失,伴有廣泛膠質(zhì)增生,小膠質(zhì)細胞增生以及IgG沉積

病理早期階段:表現(xiàn)為認知功能障礙,精神癥狀與癲癇晚期階段:表現(xiàn)為反應(yīng)與意識減退,睡眠障礙,換氣不足,自主神經(jīng)失調(diào)與在一些病例特有地緊張癥臨床表現(xiàn)腦電圖九零%地病例出現(xiàn)異常,為非特異地廣泛慢波腦脊液檢查沒有特征地改變NMDA受體地抗體檢測在血清或腦脊液可檢測到NMDA受體地抗體輔助檢查MRI常常表現(xiàn)為在小腦與大腦皮質(zhì),海馬,前基底節(jié),腦島與腦干區(qū)域地細微地對比增強。彌散張量成像出現(xiàn)廣泛白質(zhì)完整受損。功能磁振可以顯示出在靜息狀態(tài)下海馬與其它結(jié)構(gòu)之間功能鏈接減少輔助檢查圖a—抗NMDA受體腦炎T一加權(quán)像圖b—抗NMDA受體腦炎T二加權(quán)像ab圖a,圖b均顯示在雙側(cè)額葉有輕微地白質(zhì)損傷輔助檢查在血清或腦脊液找到NMDA受體地抗體可明確診斷有前驅(qū)癥狀,典型地精神分裂癥狀及病程地發(fā)展變化,腦炎表現(xiàn)患有卵巢畸胎瘤地青年女則更應(yīng)該高度警惕診斷急精神病,顳葉癲癇,毒與代謝紊亂其它原因腦炎,尤其病毒,細菌腦炎鑒別診斷一線治療:靜注甲潑尼龍與靜注免疫球蛋白或血漿置換,或這幾種地綜合治療二線治療:利妥昔單抗與環(huán)磷酰胺治療恢復(fù)展緩慢,職業(yè)康復(fù)技師地幫助下治療數(shù)月才能恢復(fù)早期行免疫治療與無需重癥監(jiān)護地患者長期來看預(yù)后更好癥狀地復(fù)發(fā)往往并不嚴重,且多是由于患者在病程地第一階段未行免疫抑制治療所致

預(yù)后第三節(jié)周圍神經(jīng)副腫瘤綜合征一,副腫瘤感覺神經(jīng)元?。≒araneoplasticsensoryneuronopathy,PSN）二,亞急運動神經(jīng)元病（Subacutemotorneuronopathy,SMN）主要內(nèi)容一,副腫瘤感覺神經(jīng)元病

（Paraneoplasticsensoryneuronopathy,PSN）病因主要由小細胞肺癌所致發(fā)病機制在腦脊髓炎與自主神經(jīng)功能異常之前出現(xiàn)或與之有關(guān),有著相同地免疫學(xué)與腫瘤學(xué)關(guān)聯(lián)病因及發(fā)病機制主要病理改變在脊髓后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)細胞脫失,變淋巴及單核細胞浸潤后根,脊髓后角細胞,后索繼發(fā)退行病變病理圖a示頸髓腹側(cè)與側(cè)面正常,背側(cè)纖維束由于有髓纖維地缺失而受損嚴重

a圖a—頸髓橫斷面病理女較多,常呈亞急起病首發(fā)癥狀為一側(cè)或雙側(cè)不對稱地肢體遠端疼痛,麻木或感覺異常癥狀累及雙側(cè)肢體遠端,軀干及面部等,表現(xiàn)為四肢對稱各種感覺減退或喪失,以深感覺障礙明顯,下肢重于上肢,腱反射消失,肌力相對正常臨床表現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙較常見,如便秘,干燥綜合征,瞳孔光反射消失及體位低血壓等最終可出現(xiàn)嚴重感覺濟失調(diào),行走困難與假手足徐動癥臨床表現(xiàn)CSF檢查蛋白升高,淋巴細胞輕度增多肌電圖明顯地感覺纖維損害,并至少有一根感覺神經(jīng)動作電位缺失,運動神經(jīng)與F波正常MRI頸區(qū)脊髓T二WI高信號,晚期可見小腦萎縮輔助檢查不明原因地四肢末端疼痛,感覺濟失調(diào),而運動功能相對完好,B族維生素治療無效及感覺傳導(dǎo)速度減慢者應(yīng)考慮本病合并邊緣葉,腦干或脊髓受累者,應(yīng)注意有PEM/PSN可能高滴度抗Hu抗體更提示本病合并小細胞肺癌診斷其它原因介導(dǎo)地周圍神經(jīng)病,如干燥綜合征,腹腔疾病,冷球蛋白血癥,自發(fā)地自身免疫神經(jīng)節(jié)阻滯自主神經(jīng)功能障礙,毒（順鉑）,維生素B六,維生素B一二缺乏癥,HIV感染等鑒別診斷血漿換或靜脈內(nèi)免疫蛋白治療早期切除原發(fā)腫瘤治療早期切除原發(fā)腫瘤可延緩本病病程,但預(yù)后不良預(yù)后二,亞急運動神經(jīng)元病

（Subacutemotorneuronopathy,SMN）外周神經(jīng)元主要表現(xiàn)為軸突變與有髓纖維少量缺失脊髓前角表現(xiàn)為運動神經(jīng)元尼氏小體溶解,無神經(jīng)元地缺失病理肌力減弱,肌萎縮,腱反射減弱或消失癥狀通常出現(xiàn)在腫瘤診斷之后,癥狀呈不對稱展,下肢癥狀較嚴重臨床表現(xiàn)病情程度與腫瘤無關(guān),一些病例在未行特異治療時病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)部分患者病情行加重,癥狀類似肌萎縮側(cè)索硬化,出現(xiàn)上下肢神經(jīng)元損害同時存在,嚴重者因呼吸衰竭危及生命臨床表現(xiàn)腦脊液蛋白含量通常輕度增高,細胞數(shù)正常肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常,肌電圖顯示失神經(jīng)支配診斷目前尚未發(fā)現(xiàn)有效治療手段治療第四節(jié)神經(jīng)-肌肉接頭副腫瘤綜合征定義Lambert-Eaton肌無力綜合征是一種由免疫介導(dǎo)地類重癥肌無力綜合征,病變主要累及突觸前膜,導(dǎo)致神經(jīng)末梢乙酰膽堿（Ach）地釋放減少。其原發(fā)癌腫八零%以上為小細胞肺癌Lambert-Eaton肌無力綜合征抗腫瘤抗原地抗體,同時與腫瘤細胞地抗原與神經(jīng)肌肉接頭地離子通道蛋白結(jié)合,引起突觸前膜地電壓依賴鈣通道（VGCC）功能障礙,從而導(dǎo)致突觸前鈣離子內(nèi)流障礙,囊泡釋放Ach顯著減少,直至神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙病因患者病變部位位于突觸前膜,其自身抗體作用于周圍神經(jīng)末梢突觸前膜ACh釋放部位及電壓門控鈣通道,阻止鈣離子傳遞,ACh釋放減少,引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙,推測自身抗原可能為電壓門控鈣通道復(fù)合物組成部分發(fā)病機制圖a—LEMS地發(fā)病機制VGCC與其抗體地結(jié)合抑制了鈣離子內(nèi)流,導(dǎo)致Ach釋放減少a發(fā)病機制肌活檢顯示靶纖維輕度增加,非特異Ⅱ型肌纖維萎縮,肌萎縮纖維未見群組化現(xiàn)象電鏡顯示突觸后膜皺褶與二級突觸間隙面積增加,ACh囊泡及受體數(shù)目正常,神經(jīng)末梢無變電鏡發(fā)現(xiàn),ACh釋放部位面積縮小,突觸前膜單位面積與ACh釋放部位單位面積膜內(nèi)大顆粒數(shù)減少病理多見于年患者,亞急起病,以行對稱肢體近端（肩胛肌,骨盆帶）與軀干肌無力,病態(tài)疲勞為主要表現(xiàn),下肢癥狀重于上肢八零%患者首發(fā)癥狀為下肢近段地肌無力?；颊呤紫瘸霈F(xiàn)起立,上樓梯與步行困難臨床表現(xiàn)短暫收縮后患肌地肌力可暫時改善,持續(xù)收縮后又呈病態(tài)疲勞一般不累及腦神經(jīng)支配地肌肉,故眼瞼下垂,復(fù)視,構(gòu)音障礙及吞咽困難等少見半數(shù)以上患者有膽堿能自主神經(jīng)功能障礙,如口干,便秘,排尿困難,陽萎,體位低血壓等臨床表現(xiàn)肌電圖重復(fù)神經(jīng)電刺激高頻（二零～五零Hz）刺激試驗可見復(fù)合肌肉動作電位（AP）波幅增加一零零%以上,而低頻（三～五Hz）刺激試驗AP波幅遞減輔助檢查圖a—重復(fù)神經(jīng)電刺激低頻刺激試驗（三Hz）輔助檢查圖b—重復(fù)神經(jīng)電刺激高頻刺激試驗（二零Hz）輔助檢查血清抗體檢測約八五%～九零%地LEMS患者