肝性腦病課件

肝性腦病

概念

肝性腦病過去稱肝性昏迷，是嚴重肝病或門體分流引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征。其主要臨床表現(xiàn)是智力減退、人格改變、行為異常、撲翼樣震顫到意識障礙、昏迷。最常見于終末期肝硬化。肝功衰竭和門體分流糾正,可逆轉(zhuǎn),否則易反復(fù)發(fā)作A型（肝性腦病伴急性肝衰竭）常見于重癥肝炎,急性肝衰竭常于起病后2周內(nèi)出現(xiàn)腦病,亞急性肝衰竭腦病出現(xiàn)于2-12周。

根據(jù)病因分為三種類型：B型（肝性腦病伴門體旁路）先天性血管畸形肝內(nèi)肝外門靜脈血管部分阻塞

類癌、外傷、骨髓增殖性疾病引起高凝狀態(tài)所致門脈及分支栓塞或血栓形成淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤、膽管細胞癌壓迫造成門靜脈高壓

C型（肝性腦病伴肝硬化和門脈高壓和或門體分流）：HE中最常見類型病因肝硬化：病毒性肝炎肝硬化最多見門體分流術(shù)后（包括TIPS）重癥病毒性肝炎、中毒性肝炎、藥物性肝病原發(fā)性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴重膽道感染誘因

上消化道出血，大量排鉀利尿，放腹水高蛋白飲食，催眠鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥，便秘，外科手術(shù)、感染識別誘因很重要發(fā)病機制迄今仍不清楚。目前認為是多種因素共同作用結(jié)果。三個環(huán)節(jié)：肝功能損傷和或門體分流病理生理基礎(chǔ)存在循環(huán)毒素的產(chǎn)生突破血-腦屏障對腦功能的損害發(fā)病機制來自腸道的許多毒性代謝產(chǎn)物，未被肝解毒和清除，或經(jīng)側(cè)支進入體循環(huán)，透過血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。各種原因致肝臟嚴重病變肝臟解毒功能減弱側(cè)支循環(huán)形成

發(fā)病機制—兩個病生基礎(chǔ)發(fā)病機制

一、氨中毒學(xué)說二、神經(jīng)遞質(zhì)的變化

-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA／BZ)復(fù)合體學(xué)說假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說色氨酸錳離子氨中毒學(xué)說

1、氨的形成胃腸道：產(chǎn)氨主要部位。進入血循環(huán)主要門戶谷氨酰胺經(jīng)血循環(huán)彌散至胃腸道上皮代謝（谷氨酰胺→谷氨酸+NH3）食物中含氮物質(zhì)被腸道細菌分解（尿素→NH3+CO2）腎臟、肌肉：產(chǎn)氨較少氨存在形式：NH3，NH4+

結(jié)腸內(nèi)pH>6，NH4+轉(zhuǎn)為NH3進入血液結(jié)腸內(nèi)pH<6，NH3由血液進入腸道排泄最近發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)幽門螺桿菌產(chǎn)生的氨也是不可忽視的因素。2、氨的清除：肝臟：鳥氨酸循環(huán)合成尿素腦、肝、腎（ATP）

-酮戊二酸+NH3→谷氨酸，谷氨酸+NH3→谷氨酰胺腎臟排氨：以NH4+形式大量排氨。肺：血氨過高時，肺部呼出少量

腸道含氮物質(zhì)腸上皮、腎谷氨酰胺骨骼肌谷氨酰胺血氨（NH3)肝尿素合成腦、腎谷氨酸、谷氨酰胺腎排尿素、氨肺排氨

PH>6PH<6NH3有毒性且能透過血腦屏障NH4+呈鹽類形式，不能透過血腦屏障,相對無毒。

肝性腦病時血氨增加的原因

清除減少：肝衰竭,對氨的代謝能力明顯減退生成過多：門體分流，腸道氨不經(jīng)過肝臟代謝直接進入體循環(huán)氨對腦功能的影響1.干擾三羧酸循環(huán),大腦能量不足三羧酸循環(huán)是三大物質(zhì)最終代謝通路干擾腦細胞的能量代謝--ATP生成減少、消耗增加NADHNAD+ATPNH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3

NADH消耗過多，呼吸鏈遞氫受阻；ATP產(chǎn)生

ATP消耗過多。

進入三羧酸循環(huán)的

-酮戊二酸

，ATP產(chǎn)生

氨的毒性作用2.谷氨酰胺是細胞內(nèi)滲透劑，其增加致腦水腫,功能受損腦組織不能通過尿素合成循環(huán)清除氨，氨在大腦的解毒，氨與

-酮戊二酸形成谷氨酸,谷氨酸被星形細胞攝取合成谷氨酰胺3.增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)4.干擾神經(jīng)活動干擾神經(jīng)細胞膜離子轉(zhuǎn)運草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×氨的毒性作用

①

②

③

④

干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)—神經(jīng)遞質(zhì)組成改變干擾神經(jīng)細胞膜離子轉(zhuǎn)運干擾Na+-K+-ATPase活性NH3

K+內(nèi)流減少改變基因表達，引起線粒體通透性轉(zhuǎn)變、腦水腫，導(dǎo)致HE誘發(fā)因素影響血氨進入腦組織的量高蛋白飲食或上消化道出血（每100ml血液約含20g蛋白質(zhì)）時腸內(nèi)產(chǎn)氨增多低鉀性堿中毒進食少、嘔吐、腹瀉、利尿排鉀、放腹水、繼發(fā)性醛固酮增多癥等均可導(dǎo)致低鉀血癥。低鉀血癥時尿鉀排出減少而氫離子排出增多，導(dǎo)致代謝性堿中毒，在堿性環(huán)境中，血氨增高，并促使NH3透過血腦屏障，進入腦細胞產(chǎn)生毒害。低血容量與缺氧見于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情況低血容量與缺氧可導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥，使血氨增高。缺氧可降低腦對氨毒的耐受性便秘

使含氨、胺類和其他有毒衍生物與結(jié)腸粘膜接觸的時間延長，有利于毒物的吸收。感染增加組織分解代謝增加產(chǎn)氨，失水可增加腎前性氮質(zhì)血癥，缺氧和高熱可增加氨的毒性。低血糖葡萄糖能量減少，腦內(nèi)去氨活動減弱，氨的毒性增加。其他鎮(zhèn)靜、催眠藥可直接抑制大腦和呼吸中樞，造成缺氧。麻醉和手術(shù)增加肝、腦、腎功能負擔(dān)。神經(jīng)遞質(zhì)的變化γ-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）復(fù)合體學(xué)說假神經(jīng)遞質(zhì)色氨酸血中γ-氨基丁酸是由谷氨酰胺經(jīng)腸道細菌谷氨酸脫羧酶作用而來,正常時肝能攝取門脈內(nèi)γ-氨基丁酸,并迅速分解γ-氨基丁酸受體和苯二氮卓受體及巴比妥受體緊密相連,組成GABA/BZ受體復(fù)合體,共同調(diào)節(jié)氯離子通道肝臟病變時血中r-氨基丁酸(GABA)明顯增多血中GABA/BZ受體也明顯增多血中γ-氨基丁酸是腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),與GABA/BZ受體結(jié)合后,Cl﹣大量內(nèi)流使神經(jīng)細胞超極化。神經(jīng)傳導(dǎo)被抑制

神經(jīng)遞質(zhì)及其受體興奮性遞質(zhì)：

抑制性遞質(zhì)：

早期：谷氨酸↓

γ-氨基丁酸↓(興奮性癥狀為主)后期：氨持續(xù)

GABA轉(zhuǎn)氨酶活性↓(抑制性癥狀為主)腦內(nèi)GABA↑

GABA

琥珀酸↓GABA的動態(tài)變化腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變芳香氨基酸在腸道生成酪胺和苯乙胺肝功能正常時酪胺和苯乙胺被分解清除肝臟病變時酪胺和苯乙胺隨血進入腦組織形成β羥酪胺和苯乙醇胺與與去甲腎上腺素競爭受體假性神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體

酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸左旋多巴酪胺苯乙胺多巴胺

鱆胺β-苯乙醇胺去甲腎上腺素真性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)交感神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)傳導(dǎo)血漿氨基酸失衡學(xué)說——是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補充更重要的是肝硬化患者氨基酸代謝失衡，即，芳香族氨基酸增多，支鏈氨基酸減少正常人支鏈氨基酸在胰島素作用下進入骨骼肌代謝。肝病人胰島素在肝滅活減少，高水平胰島素使支鏈氨基酸大量進入骨骼肌，支芳比降低。兩種氨基酸競爭、排斥通過血腦屏障，進入腦中芳香族氨基酸增多，進一步形成假性神經(jīng)遞質(zhì)血漿氨基酸的類型

支鏈氨基酸（branchchainaminoacid,BCAA)

芳香氨基酸（aromaticaminoacid,AAA)BCAA:亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸AAA:酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸3~3.5：10.6~1.2：1血漿氨基酸失衡的原因和機制嚴重肝功能障礙BCAA/AAA比值↓胰島素和高血糖素滅活減弱血漿胰島素↑AAA降解減少血漿AAA水平↑骨骼肌攝取BCAA增加血漿BCAA減少蛋白質(zhì)分解增強胰高血糖素↑↑AAA↑BCAA

色氨酸

血漿氨基酸失衡的后果血腦屏障FNT、5-HT形成

血液FNT5-HT??谷氨酰胺載體色氨酸色氨酸與白蛋白結(jié)合，不易進入血腦屏障肝病時白蛋白合成降低，游離色氨酸增多-----大腦中代謝生成5-羥色胺（5-HT）和5-羥吲哚乙酸（5-HITT）----二者都是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)與早期睡眠方式及日夜節(jié)律改變有關(guān)5-HT是參與調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)喚醒反應(yīng)的重要神經(jīng)遞質(zhì),對保持清醒狀態(tài)、調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律起重要作用錳的毒性錳具有神經(jīng)毒性，正常有肝膽道分泌至腸道排出體外，肝病時不能正常排出錳沉積直接損傷大腦影響GABA、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)功能影響多巴胺與多巴胺受體結(jié)合，導(dǎo)致多巴胺氧化，多巴胺減少，造成震顫、僵硬等錐體外系癥狀病理急性肝性腦病—腦水腫慢性肝性腦病—大腦和小腦灰質(zhì)及皮質(zhì)下組織的原漿性星形細胞肥大和增多臨床表現(xiàn)行為失常理解力減退記憶力減退計算力減退定向力障礙書寫障礙譫妄和狂躁昏睡和昏迷性格改變臨床表現(xiàn)高級神經(jīng)功能紊亂：智力和人格障礙，意識障礙神經(jīng)肌肉障礙：撲翼樣震顫，反射亢進，肌陣攣帕金森樣綜合征進行性下身麻痹發(fā)作性木僵臨床表現(xiàn)根據(jù)高級神經(jīng)中樞功能紊亂、運動和反射異常表現(xiàn)，將肝性腦病分為5期0期（潛伏期）心理測試或智力測試有輕微異常1期（前驅(qū)期）輕度性格改變和精神異常行為失常焦慮、易怒、欣快、激動、淡漠、睡眠倒錯、健忘可有撲翼樣震顫腦電圖多數(shù)正常2期（昏迷前期）嗜睡、行為異常（衣冠不整、隨地便溺）、言語不清、書寫障礙、定向力障礙、計算力障礙，肝臭，幻覺、恐懼、躁狂神經(jīng)體征如腱反射亢進、肌張力增高、踝震攣及巴賓斯基征陽性等。撲翼樣震顫存在腦電圖有特征性異常3期（昏睡期）昏睡大部分時間患者呈昏睡狀態(tài)，但可喚醒。醒時尚可應(yīng)答問話，但常有神志不清及幻覺。各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，撲翼樣震顫仍可引出腦電圖有異常波形

4期（昏迷期）神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時，對痛刺激和不適體位尚有反應(yīng)，腱反射和肌張力仍亢進；由于患者不能合作，撲翼樣震顫不能引出。深昏迷時，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過度。腦電圖明顯異常實驗室和其他檢查血氨急性肝性腦病可以正常。慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病多有血氨增高。腦電圖檢查對預(yù)后判斷有一定價值。腦電圖不僅有診斷價值，有一定的預(yù)后意義。典型的改變?yōu)楣?jié)律變慢，出現(xiàn)每秒4～7次的θ波或三相波，有的也出現(xiàn)每秒1～3次的δ波。實驗室和其他檢查誘發(fā)電位

是體外可記錄的電位，由各種外部刺激經(jīng)感覺器傳入大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)后產(chǎn)生的同步放電反應(yīng)。根據(jù)刺激的不同，分為視覺、聽覺和軀體感覺誘發(fā)電位，可用于檢測輕微肝性腦病。實驗室和其他檢查臨界視覺閃爍頻率

可用于檢測輕微肝性腦病。實驗室和其他檢查心理智能測驗

對于診斷早期包括亞臨床肝性腦病最有用。方法木塊圖試驗主試呈現(xiàn)9張紅白相間的幾何圖案卡片，讓被試用提供的9塊積木拼成卡片中的圖案。這9塊積木完全相同，皆為長、寬、高各1英寸的立方體，每塊各面分別涂有紅、白及半紅半白的顏色。

圖形連接試驗數(shù)字連接試驗12435678910111213141516171819202122232425開始結(jié)束數(shù)字連接試驗時間（秒）肝性腦病分級

15~300（無）

31~501+（輕）

51~802+（中）

81~1203+（重）不能測試4+（昏迷）實驗室和其他檢查CT、MRI發(fā)現(xiàn)腦水腫。重要意義在于排除腦血管意外及顱內(nèi)腫瘤等診斷

主要診斷依據(jù)

1、嚴重肝病或側(cè)支循環(huán)形成

2、肝性腦病的誘因

3、精神紊亂、昏睡或昏迷

4、明顯肝功能損害或血氨增高

5、腦電圖異常

6、心理智能測驗或電生理檢測異常

7、排除腦血管意外及顱腦腫瘤

鑒別診斷精神疾病，多無肝病史其他昏迷疾?。捍x性腦病（糖尿病酮癥酸中毒，低血糖，尿毒癥，高鈉血癥，低鈉血癥）顱腦病變（腦血管意外，顱內(nèi)腫瘤、感染）中毒性腦?。ň凭?，藥物，重金屬）1、糖尿病昏迷：糖尿病史，血糖↑，尿糖↑2、尿毒癥昏迷：腎病史，BUN↑，尿成份改變，貧血3、腦血管意外：高血壓、動脈硬化史、瞳孔、肢體、鼻唇溝鑒別診斷鑒別診斷

4、肺腦：肺病史，血氣分析：

PO2↓、PCO2↑、缺氧癥狀，肺部炎癥。

5、精神?。簽槲ㄒ槐憩F(xiàn)，余皆正常。

6、低血糖：

7、鎮(zhèn)靜藥過量：治療去除誘因、保護肝功能、治療氨中毒及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及早識別及去除HE發(fā)作的誘因減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成和吸收促進體內(nèi)氨的代謝調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)人工肝肝移植重癥監(jiān)護及早識別及去除HE發(fā)作的誘因（一）糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂

低鉀性堿中毒-誘發(fā)肝性腦病利尿劑量不宜過大大量放腹水時應(yīng)靜脈輸入足量的白蛋白以維持有效血容量和防止電解質(zhì)紊亂經(jīng)常進行血清電解質(zhì)檢測，注意補鉀及用精氨酸糾正堿中毒腹水患者控制液體量，以免血液稀釋血鈉低加重昏迷。及早識別及去除HE發(fā)作的誘因（二）止血和清除腸道積血上消化道出血是肝性腦病的重要誘因，應(yīng)緊急止血、輸血制品清除腸道積血：口服或鼻飼乳果糖、乳梨醇溶液或25%的硫酸鎂，或弱酸性溶液灌腸等及早識別及去除HE發(fā)作的誘因（三）慎用鎮(zhèn)靜劑及損害肝功能的藥物

巴比妥類、苯二氮卓類可激活GABA/BZ復(fù)合受體，肝硬化時，藥物在體內(nèi)的半衰期延長，如使用麻醉、鎮(zhèn)痛、催眠、鎮(zhèn)靜等藥物時，可出現(xiàn)昏睡甚至昏迷。當(dāng)患者狂躁不安或有抽搐時，禁用嗎啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、度冷丁及速效巴比妥類，異丙嗪、撲爾敏等抗組胺藥有時可作鎮(zhèn)靜藥代用（四）預(yù)防和控制感染（五）其他防止便秘，乳果糖避免大量蛋白質(zhì)飲食警惕低血糖減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成和吸收（一）限制蛋白質(zhì)飲食

2-4期禁食蛋白質(zhì)，應(yīng)鼻飼或靜脈注射25%的葡萄糖。

0-1期限制蛋白質(zhì)20g/日完全恢復(fù)蛋白質(zhì)0.8~1.0g/kg.日

首選植物蛋白——支鏈氨基酸較多，非吸收纖維被酵解產(chǎn)酸肝硬化患者大多營養(yǎng)不良，長時間限制蛋白飲食加重營養(yǎng)不良，且負氮平衡會增加骨骼肌的動員，反而血氨升高減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成和吸收（二）清潔腸道對上消化道出血或便秘者（三）1、乳果糖

,口服后在小腸不吸收，在結(jié)腸中被細菌分解為乳酸和醋酸，使腸腔呈酸性，從而減少氨的形成和吸收。

副作用為飽脹、腹絞痛、惡心、嘔吐等腸道酸化，調(diào)節(jié)菌群，產(chǎn)氨減少

(利于不產(chǎn)尿素酶的乳酸桿菌生長)腸道酸化，排NH4+增多，攝NH3減少滲透性腹瀉，利于排氨及含氮物質(zhì)乳果糖治療肝性腦病的機制麥芽糖蔗糖乳糖乳果糖單糖吸收結(jié)腸無明顯吸收到達結(jié)腸乳果糖血氨乳酸pH胺乳果糖細菌減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成和吸收

2.乳梨醇是和乳果糖類似的雙糖，制成結(jié)晶、片劑或糖漿劑，易保存，代謝方式和療效與乳果糖相同，劑量為30—45g／d，分3次口服。

3.近年發(fā)現(xiàn)乳糖在乳糖酶缺乏人群的結(jié)腸中，經(jīng)細菌發(fā)酵產(chǎn)酸后也降低糞便pH，減少氨含量，用以治療肝性腦病，效果和乳果糖一樣，且價格較便宜。減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成和吸收（四）口服抗生素抑制腸道產(chǎn)尿素酶細菌,減少氨生成新霉素：