微生物學(xué)第三章

武漢大學(xué)劉先洲第三章

細(xì)菌的感染與致病性第一節(jié)

正常微生物群

與時(shí)機(jī)性感染授課內(nèi)容概念正常微生物群與時(shí)機(jī)性感染正常微生物群微生態(tài)平衡與失調(diào)時(shí)機(jī)性感染細(xì)菌的感染感染的來(lái)源于傳播方式感染的類型細(xì)菌的致病機(jī)制細(xì)菌的毒力細(xì)菌的侵入數(shù)量細(xì)菌的侵入部位影響細(xì)菌感染的要素概念感染(infection):細(xì)菌侵入宿主機(jī)體后與宿主防御功能相互作用引起不同程度的病理過(guò)程，稱為細(xì)菌的感染。假設(shè)來(lái)自宿主體外的微生物，經(jīng)過(guò)一定的方式從一個(gè)宿主傳播到另一個(gè)宿主引起的感染通常稱為傳染。病原菌〔pathogenicbacterium,pathogen):能使宿主致病的細(xì)菌稱為病原菌或致病菌。不能呵斥宿主感染的為非病原菌或非致病菌〔nonpathogen〕。一、正常微生物群正常人的體表和同外界相通的口腔、鼻咽腔、腸道、泌尿生殖道等腔道中都存在著不同種類和數(shù)量的微生物。當(dāng)人體免疫功能正常時(shí)，這些微生物對(duì)宿主無(wú)害，是為人體的正常微生物群，通稱正常微生物群，簡(jiǎn)稱正常菌群〔normalflora)。在自然界，動(dòng)物與動(dòng)物之間、動(dòng)物與植物之間，相互作用又相互依存，構(gòu)成了一個(gè)宏觀的生態(tài)環(huán)境，構(gòu)成了一種生態(tài)學(xué)〔ecology)。在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中，微生物群的內(nèi)部及其與宿主之間相互依存、相互制約，構(gòu)成一個(gè)能進(jìn)展物質(zhì)、能量等交流的動(dòng)態(tài)平衡的微生態(tài)系統(tǒng)。微生態(tài)學(xué)(microecology)是一門研討微生物與微生物、微生物與宿主，以及微生物和宿主與外界環(huán)境的相互依存和相互制約的學(xué)科；也是研討微觀生態(tài)平衡、生態(tài)失調(diào)和生態(tài)調(diào)整的一門新興學(xué)科。醫(yī)學(xué)微生態(tài)學(xué)〔medicalmicroecology〕那么是微生態(tài)學(xué)的重要分支。1.在正常人體哪些部位有菌，哪些部位無(wú)菌？2.在正常情況下應(yīng)該有菌的部位假設(shè)完全抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，將對(duì)人體產(chǎn)生哪些影響？問(wèn)題二、微生態(tài)平衡與失調(diào)人體正常菌群的分布正常微生物群的生理意義正常菌群對(duì)構(gòu)成生態(tài)平衡起重要作用，其生理學(xué)意義有：生物拮抗作用：正常菌群可有多種機(jī)制拮抗病原微生物的入侵與定居。免疫作用：促進(jìn)免疫器官發(fā)育、疫苗作用、促進(jìn)免疫細(xì)胞釋放淋巴因子營(yíng)養(yǎng)作用：如大腸桿菌合成維生素B、K抗衰老作用：正常菌群中乳桿菌、雙歧桿菌有抗衰老作用。生理細(xì)菌產(chǎn)生超氧化物歧化酶〔SOD〕，消除氧自在基的毒性。SOD已確定為抗衰老的要素之一。抗腫瘤作用：抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，消除腸道內(nèi)過(guò)量代謝產(chǎn)物—如亞硝酸鹽類微生態(tài)平衡(microeubiosis)正常菌群與宿主間、微生物之間、微生物及宿主與外環(huán)境間相互依存，相互制約，構(gòu)成一種微觀的生態(tài)組合。在不同年齡、不同發(fā)育階段，這種微生態(tài)環(huán)境都有著特定的相對(duì)平衡與穩(wěn)定。微生態(tài)平衡是動(dòng)態(tài)平衡。微生態(tài)失調(diào)(microdysbiosis)是指正常菌群與其宿主之間的平衡在外界環(huán)境要素的影響下被破壞，由生理性組合轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合形狀，可引起時(shí)機(jī)性感染。微生態(tài)平衡與失調(diào)的影響要素來(lái)自微生物群、宿主與環(huán)境三方面。運(yùn)用抗生素長(zhǎng)期運(yùn)用廣譜抗生素后，正常菌群中的敏感菌被抑制或殺滅，耐藥菌大量繁衍而致病。正常菌群寄居部位改動(dòng)正常菌群寄居在機(jī)體的一定部位即微生態(tài)環(huán)境，假設(shè)寄居部位改動(dòng)，就可引起疾病。免疫功能的降低免疫抑制劑、激素、化療藥物的運(yùn)用以及射線照射等使機(jī)體免疫功能降低。微生態(tài)失調(diào)的主要緣由

三、時(shí)機(jī)性感染時(shí)機(jī)性致病菌在一定條件下，機(jī)體內(nèi)微生態(tài)平衡被破壞，原來(lái)不致病的正常微生物群中的細(xì)菌可成為致病菌，這類細(xì)菌稱為時(shí)機(jī)性致病菌(opportunisticbacterium)，或條件致病菌(conditionalbacterium)。由時(shí)機(jī)性致病菌引起的感染稱之為時(shí)機(jī)性感染(opportunisticinfection)。重要的時(shí)機(jī)性致病菌包括細(xì)菌和真菌。細(xì)菌中以革蘭陰性菌為主，尤以大腸埃希菌、克雷伯菌屬、假單胞菌屬等最常見。真菌中白念珠菌為最常見，也可見曲霉菌和毛霉菌。時(shí)機(jī)性致病菌的主要特點(diǎn)毒力弱或無(wú)明顯毒力：時(shí)機(jī)性致病菌主要是正常菌群在某種特定條件下轉(zhuǎn)變而成。常為耐藥菌或多重耐藥菌：引起時(shí)機(jī)性感染的銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌等主要病原菌均為天然或獲得性耐藥菌，且往往多重耐藥，常在抗生素的選擇壓力下在人群中播散，甚至迸發(fā)流行。新的時(shí)機(jī)性致病菌不斷出現(xiàn)：臨床上長(zhǎng)期運(yùn)用某種抗生素后，常發(fā)生一種菌群失調(diào)癥。第二節(jié)細(xì)菌的感染一、感染的來(lái)源與傳播方式細(xì)菌感染的來(lái)源感染來(lái)源于宿主體外的稱外源性感染(exogenousinfection);假設(shè)來(lái)自患者本身體內(nèi)或體表，那么稱為內(nèi)源性感染(endogenousinfection)。1.外源性感染病人帶菌者病畜和帶菌動(dòng)物2.內(nèi)源性感染這類感染致病菌大多為體內(nèi)正常菌群，少數(shù)是以隱伏形狀留居的病原菌。傳播方式與途徑呼吸道：經(jīng)空氣飛沫傳播消化道：糞——口途徑皮膚：皮膚的機(jī)械損傷、燒傷、咬傷血液：輸血注射及運(yùn)用血制品性傳播：人類本身的性行為傳播人畜共患疾病的傳播：經(jīng)節(jié)肢動(dòng)物為媒介醫(yī)院感染患者在住院期間又患其他感染性疾病稱為，醫(yī)院感染(hospitalinfection)，或醫(yī)院內(nèi)感染(nosocomialinfection)，或醫(yī)院獲得性感染(hospital-acquiredinfection)。醫(yī)院感染的對(duì)象是在醫(yī)院活動(dòng)的人群，包括患者、患者陪護(hù)人員、醫(yī)院職工等。醫(yī)院感染不是患者入院的原發(fā)疾病的延伸，入院前已感染但處于埋伏期的病例不屬醫(yī)院感染。醫(yī)院感染既有內(nèi)源性的，也有外源性的，以內(nèi)源性感染為主。絕大多數(shù)導(dǎo)致醫(yī)院感染的微生物是人群中普遍存在的，以寄生于機(jī)體的正常微生物群引起的時(shí)機(jī)性感染居多，常具有耐藥性甚至多重耐藥，并隨著抗菌藥物的開展而變化，主要進(jìn)犯免疫力低下的宿主。二、感染的類型感染的發(fā)生、開展和結(jié)局是機(jī)體和病原菌在一定條件下相互作用的錯(cuò)綜復(fù)雜過(guò)程。根據(jù)兩者力量對(duì)比，感染類型可以表現(xiàn)為1.不感染2.隱性感染(inapparentinfection)3.埋伏感染(latentinfectio)4.顯性感染(apparentinfection)5.病原菌攜帶形狀〔carrierstate)顯性感染在臨床上按病情緩急不同，分為⑴急性感染：發(fā)作忽然，病程較短，普通是數(shù)日至數(shù)周。病愈后，病原菌從體內(nèi)消逝。⑵慢性感染： 病程緩慢．常繼續(xù)數(shù)月至數(shù)年。細(xì)胞內(nèi)寄生的病原菌往往引起慢性感染，例如結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌。臨床上按感染的部位不同，分為：1.部分感染2．全身感染感染發(fā)生后，病原菌及其毒性代謝產(chǎn)物向全身播散引起全身性病癥。臨床上常見的有以下幾種情況：(1)毒血癥(toxemia)病原菌在侵入的部分組織中生長(zhǎng)繁衍后，只需其產(chǎn)生的外毒素進(jìn)入血循環(huán)，病菌不入血。外毒素經(jīng)血到達(dá)易感的組織和細(xì)胞，引起特殊的毒性病癥。例如白喉、破傷風(fēng)等。(2)菌血癥(bacteremia)病原菌由部分侵入血流，但未在血流中生長(zhǎng)繁衍，只是短暫的經(jīng)過(guò)血循環(huán)途徑到達(dá)體內(nèi)適宜部位后再進(jìn)展繁衍而致病。例如傷寒早期有菌血癥期。(3)敗血癥(septicemia)病原茵侵入血流后在其中大量生長(zhǎng)繁衍，產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物。引起嚴(yán)重的全身性中毒病癥，例如高熱、皮膚和黏膜瘀斑、肝脾腫大等。鼠疫桿菌、炭疽桿菌等可引起敗血癥。(4)膿毒血癥(pyemia)指化膿性細(xì)菌侵入血流后在其中大量繁衍，并經(jīng)過(guò)血流分散至機(jī)體其他組織或器官，產(chǎn)生新的化膿性病灶。例如金黃色葡萄球菌的膿毒血癥，常導(dǎo)致多發(fā)性肝膿腫、皮下膿腫和腎膿腫等。(5)內(nèi)毒素血癥(endotoxemie)革蘭陰性病原菌侵入血流并在其中大量繁衍、崩解釋放出大量?jī)?nèi)毒素而致病。第三節(jié)細(xì)菌的致病機(jī)制細(xì)菌能引起感染的才干稱為致病性〔pathogenicity〕或病原性。細(xì)菌的致病性是細(xì)菌種的特性，表示的是細(xì)菌可以引起某種疾病的根本特征。各種致病菌的致病才干常不一致，并可隨不同宿主而異；即使同種細(xì)菌也常因菌型、菌株的不同而有一定的差別。病原菌的致病性〔pathogenicity)

病原菌引起疾病的條件

細(xì)菌毒力的強(qiáng)弱細(xì)菌侵入宿主體內(nèi)的數(shù)量細(xì)菌入侵的部位毒力〔virulence)病原菌致病力的強(qiáng)弱程度稱為毒力,即致病性的程度，是量的概念。常用半數(shù)致死量或半數(shù)感染量表示：medianlethaldose，LD50；medianinfectivedose,ID50即在一定時(shí)間內(nèi)，經(jīng)過(guò)一定接種途徑，能使一定體重或年齡的某種動(dòng)物半數(shù)死亡或感染需求的最小細(xì)菌數(shù)或毒素量。構(gòu)成細(xì)菌毒力的物質(zhì)是侵襲力和毒素。一、細(xì)菌的毒力〔一〕侵襲力〔invasiveness)病原菌突破宿主機(jī)體的防御功能，并能在體內(nèi)定植、繁衍和分散的才干。由黏附素、莢膜、侵襲性酶等構(gòu)成。1.黏附與定植細(xì)菌引起感染普通需先黏附在宿主的呼吸道、消化道或泌尿生殖道等黏膜上皮細(xì)胞，以免被呼吸道的纖毛運(yùn)動(dòng)、腸蠕動(dòng)或粘液分泌等活動(dòng)所去除。然后，在部分繁衍，積聚毒力因子或繼續(xù)侵入細(xì)胞和組織，直至構(gòu)成感染。黏附因子：具有黏附作用的細(xì)菌構(gòu)造，統(tǒng)稱為黏附因子(adhesivefactor)或黏附素(adhesin)。普通革蘭陰性菌為菌毛，革蘭陽(yáng)性菌的黏附因子是菌體外表的毛發(fā)祥突出物，例如A群鏈球菌的膜磷壁酸。黏附作器具有組織特異性：黏附素與宿主細(xì)胞外表的受體結(jié)合具有高度特異性，因此決議了病原菌感染的組織特異性。革蘭陰性菌的受體是糖類；革蘭陽(yáng)性的A群鏈球菌受體是類蛋白和糖蛋白。2.繁衍和分散〔1〕莢膜和微莢膜莢膜具有抗吞噬和體液中殺菌物質(zhì)的作用，使病原菌能留在宿主體內(nèi)迅速繁衍，產(chǎn)生病變。A群鏈球菌的M蛋白、傷寒桿菌的Vi抗原，以及某些大腸桿菌K抗原等微莢膜，其功能與莢膜一樣?！?〕侵襲性酶是細(xì)菌分泌的胞外酶，普通不具有毒性，但在感染過(guò)程中可協(xié)助病原菌抗吞噬或分散?？雇淌傻拿钢饕校褐虏⌒云咸亚蚓a(chǎn)生的血漿凝固酶。協(xié)助細(xì)菌分散的主要有：A群鏈球菌的透明質(zhì)酸酶、鏈激酶、鏈道酶等。3.細(xì)菌侵襲過(guò)程細(xì)菌與宿主細(xì)胞外表受體結(jié)合后，啟動(dòng)侵襲過(guò)程，導(dǎo)致一系列基因表達(dá)、細(xì)胞間的信號(hào)傳送等，使細(xì)菌能侵入組織或細(xì)胞內(nèi)，呵斥感染。細(xì)菌分泌侵襲性酶類協(xié)助細(xì)菌在組織之間分散。抵抗宿主的免疫防御機(jī)制：破壞或抑制吞噬作用、阻止細(xì)胞內(nèi)的消化作用、產(chǎn)生IgA蛋白酶、抗原變異等?！捕扯舅囟舅?toxin)損傷宿主機(jī)體組織細(xì)胞或器官、引起病理生理變化的致病物質(zhì)。細(xì)菌毒素按其來(lái)源、性質(zhì)和作用等不同,分為兩種：外毒素(exotoxin)內(nèi)毒素(endotoxin)特點(diǎn)⑴產(chǎn)生菌主要是革蘭陽(yáng)性菌及某些革蘭陰性菌。⑵化學(xué)成分均為蛋白質(zhì)。⑶大多數(shù)外毒素是在菌細(xì)胞內(nèi)合成后分泌至胞外；少數(shù)存在于菌體內(nèi)，當(dāng)菌細(xì)胞溶解后才釋放至胞外。⑷多數(shù)不耐熱，但葡萄球菌腸毒素是例外。⑸毒性作用強(qiáng)。⑹對(duì)機(jī)體的組織器官具有選擇作用，引起的病變特殊。⑺抗原性強(qiáng)，可用0.3％～0.4％甲醛液脫毒成類毒素〔toxoid)。1.外毒素分子構(gòu)造外毒素多數(shù)由兩種亞單位組成：A-B型毒素A亞單位是毒素活性部分，決議毒素的毒性效應(yīng)。B亞單位無(wú)毒性作用，但對(duì)宿主易感組織的細(xì)胞膜受體有選擇親和作用，使毒素與易感細(xì)胞結(jié)合。各亞單位單獨(dú)對(duì)宿主無(wú)致病作用，毒素構(gòu)造的完好性是致病的必要條件。無(wú)毒B亞單位的抗原性強(qiáng)，提純后可作為亞單位疫苗。利用其能與易感細(xì)胞膜受體結(jié)合，阻止毒素完好分子與易感細(xì)胞結(jié)合，用于預(yù)防外毒素性疾病。單肽鏈毒素?zé)oＡ－Ｂ亞單位，主要損傷細(xì)胞膜。可分兩種類型：①膜穿孔類；②脂酶類

毒素的類型根據(jù)外毒素對(duì)宿主細(xì)胞的親和性及作用方式不同，可分成三大類：神經(jīng)毒素、細(xì)胞毒素、腸毒素

根據(jù)其作用機(jī)制不同，可分為：膜損傷、抑制蛋白合成、激活信使通道、激活免疫應(yīng)對(duì)、蛋白酶等毒素近來(lái)研討發(fā)現(xiàn)葡萄球菌腸毒素和TSST-1等外毒素是一類高活性蛋白分子，能激發(fā)大量的T細(xì)胞活化增殖，產(chǎn)生過(guò)量的細(xì)胞因子，表現(xiàn)出致病作用，稱為超抗原(superantigen)毒素。超抗原具有三個(gè)特征：⑴激活具有特異性T細(xì)胞受體Vβ鏈的T細(xì)胞；⑵不需求抗原遞呈細(xì)胞的胞內(nèi)加工；⑶一個(gè)超抗原分子能在不同的部位同時(shí)與TCR和MHCⅡ類分子外側(cè)結(jié)合。超抗原

〔superantigen，SAg〕因極微量抗原(10-12mol)就能使大量T細(xì)胞活化、增殖。因此．當(dāng)少量產(chǎn)外毒素性細(xì)菌侵入機(jī)體產(chǎn)生微量外毒素時(shí)。就能激發(fā)較多T細(xì)胞，使之輔助B細(xì)胞克隆擴(kuò)增分化構(gòu)成漿細(xì)胞產(chǎn)生特異抗體，對(duì)機(jī)體起維護(hù)作用。但假設(shè)毒素量較多。過(guò)量增殖的T細(xì)胞釋放大量IL-2、INF-γ和TNF等細(xì)胞因子，那么能呵斥類似由內(nèi)毒素引起休克的嚴(yán)重后果。此外，超抗原激活與宿主組織起反響的T細(xì)胞群，就可導(dǎo)致本身免疫病。是革蘭陰性菌細(xì)胞壁中的脂多糖(LPS)組分，只需當(dāng)細(xì)菌死亡破裂或用人工方法裂解菌體后才釋放。脂質(zhì)A是內(nèi)毒素的主要毒性組分。不同革蘭陰性菌的脂質(zhì)A的化學(xué)組成雖有差別，但較類似。故不同革蘭陰性菌感染時(shí)，由內(nèi)毒素引起的毒性作用大致類似。2.內(nèi)毒素(1)發(fā)熱反響內(nèi)毒素肝枯否細(xì)胞、中性粒細(xì)胞

釋放內(nèi)源性熱原質(zhì)刺激下丘腦體溫調(diào)理中樞體溫、發(fā)熱(2)白細(xì)胞反響內(nèi)毒素WBC先減少,1～2h后，左移內(nèi)毒素的生物學(xué)活性(3)內(nèi)毒素血癥與內(nèi)毒素休克毒素血流內(nèi)毒素血癥

作用與血小板、白細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生ＴＮＦａ、ＩＬ－１、ＩＬ－６等釋放組胺等血管活性物質(zhì)毛細(xì)血管擴(kuò)張，有效循環(huán)血量減少休克(4)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminatedintravascularcoagulation，DIC)內(nèi)毒素血流激活凝血系統(tǒng)血液凝固(5)Schwartzman景象是內(nèi)毒素引起DIC的一種特殊表現(xiàn)，有部分和全身兩種類型第一次第二次現(xiàn)象局部Schwartzman現(xiàn)象局部注射靜脈注射注射局部出現(xiàn)出血與壞死全身Schwartzman現(xiàn)象靜脈注射靜脈注射全身廣泛出血與壞死(6)其他：小量?jī)?nèi)毒素能激活B細(xì)胞，產(chǎn)生多克隆抗體，促進(jìn)T細(xì)胞的成熟；激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞活性；誘生干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)、IL-6等免疫調(diào)理因子。因此，適量的內(nèi)毒素有加強(qiáng)