紫杉醇及其衍生物的研究課件

紫杉醇及其衍生物的研究目錄1、紅豆杉介紹2、紫杉醇的研究3、紫杉醇開(kāi)發(fā)途徑和合成方式4、紫杉醇的改造和衍生物5、對(duì)紫杉醇的展望

紅豆杉屬植物是一類(lèi)古老的植物類(lèi)群，全世界有11種，分布于北半球的溫帶至熱帶地區(qū)。除澳洲的AustrotaxusSpicata一種產(chǎn)于南半球之外，其余紅豆杉均產(chǎn)于北半球。從紅豆杉的地域分布上看，美國(guó)、加拿大、法國(guó)、印度、緬甸和中國(guó)等地都有分布，但屬亞洲的儲(chǔ)量最大，其中，中國(guó)境內(nèi)的紅豆杉就占全球儲(chǔ)量的一半以上。中國(guó)有4種1變種，黑龍江省只有東北紅豆杉1種，天然分布很少。不過(guò)東北紅豆杉主要分布在吉林省長(zhǎng)白山和黑龍江一帶，遼寧東部山區(qū)也有少量分布。其分布特點(diǎn)是：分布區(qū)域狹窄，面積小，并呈間斷分布，散生在其它群落中，天然更新少，在綏陽(yáng)林業(yè)局紫杉分布相對(duì)較密的林地約3600公頃，主要分布在寒蔥河、青山、三岔河、細(xì)鱗河等林場(chǎng)。云南紅豆杉主要分布在滇西與地州16個(gè)縣總面積約9萬(wàn)平方公里，其特點(diǎn)是分布廣，生長(zhǎng)分散，無(wú)純林，多為林中散生木。南方紅豆杉主要分布在滇東、滇西南、滇東純林，多為林中散生木。湖南省邵陽(yáng)市綏寧縣朝儀鄉(xiāng)老灣村、永州市雙牌縣陽(yáng)明山絞車(chē)廟村、安徽省黃山市黃山區(qū)等地分布大量天然紅豆杉。紅豆杉介紹紫杉醇的理化性質(zhì)【化學(xué)名稱(chēng)】

5β，20-環(huán)氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[〔2’R，3’S〕-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯]【分子量】853.92【物理性質(zhì)】白色結(jié)晶體粉末。無(wú)臭，無(wú)味。不溶于水〔77uM/L〕，易溶于氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑?！窘Y(jié)構(gòu)式】紫杉醇的優(yōu)點(diǎn)臨床研究，紫杉醇主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對(duì)肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都有一定療效。紫杉醇的作用機(jī)制紫杉醇可使微管蛋白和組成微管的微管蛋白二聚體是去動(dòng)態(tài)平衡，誘導(dǎo)與促進(jìn)微管蛋白聚合、微管裝配，防止解聚，使微管穩(wěn)定，從而阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。紫杉醇讓管的微管蛋白二聚體是去動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘絲和紡錘體，抑制了細(xì)胞的分裂和增殖，使癌細(xì)胞停止在G2期和M期，直至死亡，從而起到抗癌作用。有些可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡紫杉醇的毒副作用

1、過(guò)敏反響：發(fā)生率為39%，其中嚴(yán)重過(guò)敏反響發(fā)生率為2%。多數(shù)為1型變態(tài)反響，表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難，蕁麻疹和低血壓。幾乎所有的反響發(fā)生在用藥后最初的10分鐘。2、骨髓抑制：為主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，血小板降低少見(jiàn)，一般發(fā)生在用藥后8～10日。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞發(fā)生率為47%，嚴(yán)重的血小板降低發(fā)生率為5%。貧血較常見(jiàn)。3、神經(jīng)毒性：周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率為62%，最常見(jiàn)的表現(xiàn)為輕度麻木和感覺(jué)異常，嚴(yán)重的神經(jīng)毒性發(fā)生率為6%。4、心血管毒性：可有低血壓和無(wú)病癥的短時(shí)間心動(dòng)過(guò)緩。肌肉關(guān)節(jié)疼痛：發(fā)生率為55%，發(fā)生于四肢關(guān)節(jié)，發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量依賴(lài)性。5、胃腸道反響：惡心，嘔吐，腹瀉和黏膜炎發(fā)生率分別為59%，43%和39%，一般為輕和中度。6、肝臟毒性：為ALT，AST和AKP升高。7、脫發(fā)：發(fā)生率為80%。8、局部反響：輸注藥物的靜脈和藥物外滲局部的炎癥?？傊?，用紫杉醇治療的有些病人出現(xiàn)嚴(yán)重急性過(guò)敏反響，使必要的治療受到干擾或停止治療。在臨床試驗(yàn)中，用紫杉醇治療的少量病人出現(xiàn)明顯的心血管不良反響；包括心肌堵塞、房?jī)A、輕度充血性心衰、室性和室上性心動(dòng)過(guò)速、窒性心律不齊等。與紫杉醇有關(guān)的其它不良反響包括：幾乎所有病人全部脫發(fā)；4％～30％的病人發(fā)生或心粘膜炎；4％～64％輕度惡心、嘔吐和局部靜脈炎。年齡、以往的治療或接受紫杉醇的總累積劑量似乎對(duì)該藥的耐受性無(wú)影響。紫杉醇藥物的開(kāi)發(fā)途徑人工合成紫杉醇分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜,具有特殊的三環(huán)[6+8+6]碳架和橋頭雙鍵以及眾多的含氧取代基。其全合成引起國(guó)內(nèi)外許多有機(jī)化學(xué)家的興趣。先后共有30多個(gè)研究組參與研究，實(shí)屬罕見(jiàn)。經(jīng)20多年的努力,于1994年才由美國(guó)的R1A1Holton[7-8]與K1C1Nicolaou[9]兩個(gè)研究組同時(shí)完成紫杉醇的全合成。R1A1Holton以?xún)r(jià)廉易得的樟腦為起始原料的線(xiàn)性合成路線(xiàn)如以下圖所示：紫杉醇的改造及其衍生物早期研究說(shuō)明氧雜環(huán)丁烷〔D-環(huán)〕是保持活性所必需的結(jié)構(gòu)。但后來(lái)陳安平等[2]對(duì)D-seco紫杉醇進(jìn)一步研究，合成了D環(huán)為環(huán)丙烷替代的化合物及其它D-seco化合物。這些化合物都去掉了氧雜環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)，但它們的構(gòu)象及其與微管蛋白的結(jié)合力與帶有D-氧雜環(huán)丁烷環(huán)的化合物接近，這些結(jié)果似乎證明5(20)位氧原子對(duì)保持活性不重要。為研究D-環(huán)及其上的氧原子對(duì)活性的作用，設(shè)計(jì)了新的D-seco化合物。紫杉醇的改造及其衍生物側(cè)鏈的構(gòu)效關(guān)系研究較多,2-0H是保持活性必需的，3’-N?；〈鸀槭宥⊙豸驶鶗r(shí),同時(shí)10-位為羥基,即taxotere(2)[6],活性較紫杉醇略有增加,水溶性也比較好3’-苯基為芳雜環(huán)或某些烴基所取代后,活性提高。尤其值得注意的是3’-異丁烯基化合物3[7],不僅細(xì)胞毒性和微管活性均優(yōu)于紫杉醇,而且對(duì)多藥耐藥細(xì)胞株活性高出紫杉醇100倍。紫杉醇的改造及其衍生物Ojima從化合物4出發(fā)合成了14-羥基紫杉醇衍生物5[8]和14β-側(cè)鏈化合物6[9]?；衔?的活性略高于紫杉醇,而化合物6的微管活性為紫杉醇的1/50~1/100，細(xì)胞毒性下降10~100倍。Ojima等[23]在去除A環(huán)簡(jiǎn)化Taxol結(jié)構(gòu)方面做了大量研究，合成了一系列Nor-secoTaxoids

13~19，13、14、19細(xì)胞毒性減小，但其抗癌活性與Taxol相當(dāng)，15~18卻失去了應(yīng)有的抗癌活性。紫杉醇的改造及其衍生物三尖杉寧堿(

cephalomannine,2)

[3]和紫杉醇結(jié)構(gòu)十分相似,

僅在側(cè)鏈局部有細(xì)微的區(qū)別,

且其在紅豆杉中的含量?jī)H次于紫杉醇。以三尖杉寧堿為原料,

通過(guò)對(duì)其側(cè)鏈雙鍵的