減肥藥行業(yè)專題報告：即將誕生“全球藥王”國內市場爆發(fā)在即

減肥藥行業(yè)專題報告：即將誕生“全球藥王”，國內市場爆發(fā)在即肥胖乃“萬惡之源”，徹底解決“病從口入”肥胖乃“萬惡之源”，與多種慢病發(fā)生顯著正相關肥胖乃身體健康的“萬惡之源”。肥胖既是獨立疾病，又是心腦血管疾病、多種癌癥（如子宮內膜癌癥、乳腺癌等）、Ⅱ型糖尿病，高血壓等多種慢性病的重要誘因，被世界衛(wèi)生組織列為導致疾病負擔的六大危險因素之一，目前肥胖已成為公共衛(wèi)生焦點問題。BMI指數是診斷是否肥胖的通用標準。肥胖的診斷標準包括腰圍（WC）、腰臀比（WHR）、腰圍身高比（WHtR）、體質指數（BMI）等，其中BMI是國際上測量與診斷超重和肥胖使用最廣泛的指標，當BMI超過一定值時，則可被定義為超重或肥胖。國內肥胖與很多慢病顯著正相關，已造成嚴重負擔。根據《肥胖的流行病學現狀及相關并發(fā)癥的綜述》的數據，在過去的20年間，中國超重率、肥胖率，以及相關慢性病的患病率迅速攀升。一項針對中國上海地區(qū)18739名成年人調查研究顯示，高血壓、高血糖、高血脂、高尿酸血癥等常見慢性病與BMI指數呈現顯著正相關性。其中高血壓在肥胖人群檢出率約為正常人6倍；高血糖在肥胖患者檢出率約為正常人5倍。國內超重及肥胖人群占比過半，帶來嚴重社會負擔中國成年及青少年居民超重及肥胖患病率逐年上升。當前，肥胖已經成為危害中國居民健康的嚴重公共衛(wèi)生問題。隨著社會經濟的快速發(fā)展，居民生活方式和膳食結構發(fā)生了顯著變化，中國居民超重及肥胖的患病率呈現明顯上升趨勢。依據《中國居民肥胖防治專家共識》的統(tǒng)計數據，自1990年以來，中國成年人中超重及肥胖的患病率平均每年增長1%。從1992年16.4%和3.6%（合計20.0%）增長到2018年的34.3%和16.4%（合計50.7%）；依據2020年的全國調查報告，2020年，在6~17歲的兒童青少年以及6歲以下的學齡前兒童中，超重/肥胖率分別達20%和10%。，至2030年，中國成人（≥18歲）超重/肥胖合并患病率將達到65.3%，在學齡兒童及青少年（7~17歲）中將達到31.8%，在學齡前兒童（≤6歲）中將達15.6%。簡單以2020年成年人（16-60歲）人群近9億，65%比例測算，成人超重及肥胖人群近5.8億人。GLP-1已成明星靶點，多肽不斷演進升級GLP-1類藥物已成當前“既安全又有效”還“敢用想用”的減肥藥GLP-1受體激動劑安全有效，已成為減肥藥物臨床研究的核心靶點。根據利拉魯肽Saxenda和司美格魯肽Wegovy針對無糖尿病肥胖人群的III期臨床試驗，GLP-1受體激動劑顯示出良好的減重效果，兩種藥物分別減輕患者體重5.4%和12.5%。GLP-1受體激動劑的絕大多數不良反應為胃腸道反應（如惡心、便秘等），通常程度輕微，且多發(fā)生于用藥初期，隨著身體的逐漸適應多數可以自行緩解。因此，針對GLP-1受體（GLP-1R）為靶點的藥物開發(fā)已成為減肥藥臨床研究的明星，根據醫(yī)藥魔方的統(tǒng)計數據，世界范圍內共有162項臨床試驗涉及該靶點，占所有臨床試驗靶點的32.7%。GLP-1藥物趨勢1：長效化已上市GLP-1類藥物可分為短效、長效及超長效。國內目前批準上市的此類藥物包括短效GLP-1類藥物如艾塞那肽、貝那魯肽、利司那肽，長效GLP-1類藥物如利拉魯肽，超長效(周制劑)GLP-1類藥物如度拉糖肽、司美格魯肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。如若從分子結構的角度分類，GLP-1RA可分為exendin-4(動物源性GLP-1)及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物兩大類。不同GLP-1類藥物在藥物結構、藥代動力學特征上卻存在較大差別，因此也帶來不同的臨床獲益。GLP-1藥物趨勢2：從單靶點到多靶點將GIPR激動劑與GLP-1R激動劑聯用治療肥胖是一種很有前途的策略。根據LaurieL.Baggio《Glucagon-likepeptide-1receptorco-agonistsfortreatingmetabolicdisease》，葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是一種42個氨基酸的肽，由主要位于小腸近端的腸K細胞產生并釋放。與GLP-1類似，GIP在營養(yǎng)攝入后分泌，通過激活胰腺β細胞中的同源GIP受體（GIPR），增強餐后胰島素分泌。臨床前研究表明，下丘腦中GIPR+神經元的中樞遺傳激活可以減少食物攝入并促進體重減輕。GIP和GLP-1發(fā)揮作用的機制具有高度的協同性。GLP-1藥物趨勢3：從單藥到組合諾和諾德CagriSema32周治療減重15.6%：CagriSema是諾和諾德開發(fā)的一種組合療法，CagriSema是一種固定劑量的組合，由2.4mg的注射用amylin胰淀素類似物cagrilintide（卡格列肽）和2.4mg的注射劑用司美格魯肽semaglutide組成。2023年ADA大會上公司公布了CagriSema一項II期臨床試驗結果，結果顯示在BMI≥27且患有2型糖尿病的患者中與司美格魯肽或卡格列肽單藥治療相比，CagriSema顯著減少患者體重，32周治療后平均體重減輕了-15.6%，超過一半的患者治療時體重減輕≥15%，3組HbA1c的平均變化分別為：CagriSema組：-2.2%VS司美格魯肽組：-1.8%VS卡格列肽組：-0.9%。CagriSema組21例（68%）受試者、司美格魯肽組22例（71%）受試者和卡格列肽組24例（80%）受試者報告了不良事件。最為常見的不良事件為輕度或中度胃腸道疾病，未報告2級或3級低血糖事件、以及致死性不良事件。GLP-1藥物趨勢4：不止降糖/減重,拓展其他適應癥適應癥拓展勢如破竹，多個潛力市場正在挖掘。除已廣泛應用的糖尿病和減重外，GLP1藥物的很多其他適應癥亦在開發(fā)，根據23年5月AgingCell上發(fā)表的文章表示GLP1類藥物可延長壽命。根據醫(yī)藥魔方數據庫顯示，GLP1還在大量臨床在脂肪肝、心血管疾病、阿爾茲海默、帕金森、慢性腎病等多種疾病開展研究。根據輝瑞預測，不考慮其他適應癥，僅計算糖尿病和肥胖兩項適應癥，美國GLP-1類藥物市場規(guī)模將在2030年達到約900億美金的量級，其中口服劑型有望超270億美金。若考慮其他適應癥，全球GLP-1藥物市場規(guī)?；驅⒊|美元；有望成為“全球藥王”，萬億雙雄不斷新高GLP-1藥物助力全球最大市值藥企成長禮來：業(yè)績驅動近5000億美元市值藥企誕生：8月8日，禮來公布了2023年第二季度及上半年總業(yè)績。數據顯示，禮來上半年總收入152.72億美元，同比增長7%。其中第二季度收入為83.12億美元，同比增長28%。做出主要貢獻的產品之一為GLP-1雙靶藥物Tirzepatide（替爾泊肽），Tirzepatide在2022年5月獲FDA批準上市后持續(xù)放量，2023年上半年銷售額為15.48億美元。禮來預計這款藥物在2023年的銷售額將突破40億美元。禮來也在本次季度財報中更新了2023年業(yè)績指引。其將業(yè)績指引增加了22億美元，預計全年營收將達到334～339億美元。受此催化，禮來股價大漲近15%，市值接近5000億美元。諾和諾德：司美格魯肽CVOT數據搶眼，股價乘勢而起：8月8日，諾和諾德公布了心血管結局試驗SELECT的主要結果。此項雙盲試驗旨在評估每周一次皮下注射司美格魯肽（2.4mg）在超重或肥胖合并心血管疾病且不伴糖尿病的患者中預防主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生風險的效果。該試驗實現了主要目標，與安慰劑相比，接受司美格魯肽（2.4mg）治療的患者MACE降低了20%，具有統(tǒng)計學顯著性和優(yōu)越性。司美格魯肽在心血管結局研究（CVOT）取得的優(yōu)異療效讓外界對GLP-1類藥物在更多適應癥上在拓展更加寄予厚望。受此催化，諾和諾德股價大漲17%，市值達到4313億美元。GLP-1藥物僅肥胖和糖尿病空間千億美元量級根據輝瑞公司報告預計2030年GLP-1在2型糖尿病和肥胖領域的美國市場規(guī)?？蛇_900億美元，有望取代PD-1/L1類藥物成為“全球藥王”。其中2型糖尿病藥物市場約占350-400億美元，減肥藥物市場約占500-550億美元。國內研發(fā)百花齊放，產品即將上市爆發(fā)國內研發(fā)百花齊放，制劑迎來申報爆發(fā)期國內GLP-1/GLP-1R激動劑申報迎來爆發(fā)期。從IND申報數量來看，GLP-1類藥物近三年臨床申報已處于爆發(fā)期。2023年僅上半年（截至2023年6月14日）臨床申請數量就已超過2022年，足以窺見GLP-1類新藥研發(fā)的火熱。國內多家企業(yè)布局GLP-1/GLP-1R激動劑。截至2023年6月14日，國內已經申請臨床及以上的GLP-1類藥物一共99個，已經批準上市的創(chuàng)新藥10個，生物類似藥僅有華東醫(yī)藥的利拉魯肽。除了禮來、諾和諾德等國外巨頭進軍國內GLP-1市場外，國內藥企也搶灘登陸持續(xù)發(fā)力，目前華東醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥在GLP-1類新藥數量上領跑國內藥企。GLP-1長效雙/多靶點國內臨床及申報梳理國內雙靶藥物進度第一的是禮來的替爾泊肽，2023年8月21日，禮來制藥GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑替爾泊肽（Tirzepatide）注射液減重適應癥的上市申請獲得NMPA受理。2022年9月7日，替爾泊肽降糖適應癥在國內遞交上市申請。國產進度最快的雙靶藥物為信達生物的瑪仕度肽，6mg減重適應癥預計23年下半年至24年初NDA申報。此外，多個國內三靶藥物進入臨床階段：聯邦制藥（UBT251）、民為生物（MWN101）、道爾生物（DR10624）。國內減肥適應癥GLP-1藥物進展梳理（不區(qū)分靶點）國內肥胖適應癥僅兩個日制劑獲批，藍海領域尚待開拓。目前國內獲批減肥的GLP-1藥物包括華東醫(yī)藥的利拉魯肽及仁會生物的貝那魯肽。在研臨床產品多為給藥次數更少的長效制劑（II期以上13個）與具有口服優(yōu)勢的小分子藥物（II期以上2個），兩大爆款產品司美格魯肽及替爾泊肽均處于NDA階段，減肥適應癥國內獲批在即。重點公司分析華東醫(yī)藥：GLP-1類藥物數量領跑，唯一上市國產利拉魯肽生物類似藥進度領先，GLP-1數量領跑國內藥企：目前華東醫(yī)藥已擁有9個GLP-1類藥物，全球唯一兩個獲批減肥適應癥的GLP-1類藥物公司均有生物類似藥布局，且位于國內領先進度。2023年3月30日，公司利拉魯肽注射液“適用于成人2型糖尿病患者控制血糖”的上市許可申請獲得批準，成為目前唯一上市的國產利拉魯肽。華東醫(yī)藥利拉魯肽肥胖適應癥已經于2023年7月獲批上市。GLP-1在研管線儲備豐富，積極拓展海外臨床：公司GLP-1小分子口服降糖藥物儲備豐富。授權引進的小分子藥物TTP273用于治療2型糖尿病目前在國內已經處于II期臨床階段。自主研發(fā)的小分子藥物HDM1002也已經進入2型糖尿病I期臨床階段，并于2023年4月完成美國IND申請遞交。除此之外，公司還有多個雙/多靶GLP-1類藥物早期項目布局肥胖適應癥，其中與SCOHIA合作研發(fā)的GLP-1/GIP雙靶點激動劑HDM1003（SCO-094）已在英國進入I期臨床，未來進展值得期待。恒瑞醫(yī)藥：減重降糖雙線布局，雙靶藥物進度靠前GLP-1R/GIPR雙靶藥物治療肥胖適應癥已進入II期臨床：2023年5月5日，CDE官網顯示，恒瑞醫(yī)藥1類新藥HRS9531注射液已獲批II期臨床，用于減重，在國內藥企GLP-1雙靶藥物研發(fā)進度中僅次于信達生物。GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）是兩種天然的腸促胰素，已被證明可以減少食物攝入、調節(jié)代謝，有利于減輕體重和降低血糖，同靶點藥物替爾泊肽的大獲成功驗證了GLP1R/GIPR雙靶協同的優(yōu)越性，作為國內龍頭藥企的fastfollow產品，HRS9531的臨床研究有望實現快速推進。GLP-1類藥物管線豐富：除了HRS9531，公司諾利糖肽已經進入肥胖適應癥III期臨床，長效胰島素+GLP-1類似物HR17031及口服GLP-1藥物HRS-7535片治療2型糖尿病進入II期臨床，GCGR抗體/GLP-1融合蛋白SHR-1816治療2型糖尿病也已進入臨床階段。石藥集團：GX-G6減重適應癥進入關鍵臨床石藥集團目前擁有三款在研GLP-1產品，兩款創(chuàng)新藥，一款司美格魯肽生物類似藥。GX-G6（TG103）最初由天境生物開發(fā)，它是一種注射用長效重組GLP-1Fc融合蛋白?；趆yFc長效融合蛋白平臺技