強直性脊柱炎脊柱關節(jié)炎患者實踐指南

強直性脊柱炎/脊柱關節(jié)炎患者實踐指南（2020完整版）摘要近年來，強直性脊柱炎（AS）/脊柱關節(jié)炎（SpA）臨床專家共識或指南不斷更新，但如何更好地理解與執(zhí)行，患者自我參與管理是提高診療水平的關鍵環(huán)節(jié)之一。通過成立多學科專家和患者共同參與的AS/SpA患者實踐指南工作組，開展AS/SpA病友會患者與專家共同參與的AS/SpA患者關注問題的調(diào)查，篩選出問題，采用《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》相關原則，按照國際規(guī)范流程，提出AS/SpA患者實踐指南意見15條。近年來，強直性脊柱炎（AS）/脊柱關節(jié)炎（SpA）臨床專家共識或指南不斷更新［1,2,3］，但如何更好地理解與執(zhí)行，患者自我參與管理是提高診療水平的關鍵環(huán)節(jié)之一。自2011年4月我國成立SpA/AS病友會，并加盟強直性脊柱炎國際聯(lián)盟（ASIF）至今已9年。在我國廣州市召開的ASIF會議中，亞洲、美洲、歐洲等19個國家和地區(qū)的病友們參與AS/SpA患者關注問題的問卷調(diào)查,篩選病友最關心的問題，同期成立了多學科醫(yī)生和患者共同參與的AS/SpA患者實踐指南工作組，從最受關注的問題出發(fā)，采用《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》相關原則，按照國際規(guī)范流程，提出AS/SpA患者實踐指南意見15條。指南形成方法指南發(fā)起機構(gòu)與專家組成員：本指南由廣東省免疫疾病臨床醫(yī)學研究中心和ASIF發(fā)起，指南首席專家古潔若和ZhivkoYankov，首席方法學家楊克虎。啟動時間為2019年1月20日，定稿時間為2020年3月21日。指南工作組：工作組由多學科(涵蓋風濕免疫科、骨科、影像科、倫理學及循證醫(yī)學等學科)專家和病友會成員組成。證據(jù)的檢索和評價由世界衛(wèi)生組織指南實施與知識轉(zhuǎn)化合作中心/蘭州大學循證醫(yī)學中心/GRADE中國中心楊克虎教授團隊指導，古潔若教授團隊等專家工作組成員協(xié)同完成。所有工作組成員均填寫了利益聲明表，不存在與本指南直接的經(jīng)濟利益沖突。指南注冊與計劃書撰寫：本指南已在國際實踐指南注冊平臺(InternationalPracticeGuidelinesRegistryPlatform,/)注冊(注冊號為IPGRP-2018CN021)。本指南的設計與制訂遵循世界衛(wèi)生組織2014年發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制定手冊》，結(jié)合國際指南協(xié)作網(wǎng)(GuidelineInternationalNetwork,GIN)患者版指南方法學手冊，并參考指南研究與評價(AppraisalofGuidelinesforResearchandEvaluationII,AGREE1)工具［4］和國際實踐指南報告標準(ReportingItemsforPracticeGuidelinesinHealthcare,RIGHT)［5］。指南使用者與應用的目標人群：本指南供AS/SpA患者及其家屬、朋友或照顧者、與AS/SpA診療和管理相關的醫(yī)護人員使用。指南推薦意見的應用目標人群為AS/SpA患者。臨床問題的遴選和確定：通過系統(tǒng)查閱AS/SpA領域已發(fā)表的指南、研究論文和系統(tǒng)評價等，對52個風濕科等多學科專家及AS/SpA患者的面對面訪談，遴選出34個問題，召集來自亞洲、美洲、歐洲等19個國家及6個地區(qū)的AS/SpA病友會會長或患者代表填寫問題調(diào)查問卷，最終按排序遴選出前16個本指南擬解決的問題。證據(jù)的檢索：證據(jù)評價小組針對最終納入的臨床問題和結(jié)局指標，按照人群、干預、對照和結(jié)局（Population,Intervention,ComparisonandOutcome,PICO）的原則對其進行解構(gòu)，并根據(jù)解構(gòu)的問題檢索：（1）MEDLINE、CochraneLibrary、中國生物醫(yī)學文獻、萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，主要納入系統(tǒng)評價、Meta分析和網(wǎng)狀Meta分析檢索時間為建庫至2019年10月；（2）UpToDate、MEDLINE、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，主要納入包括隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究、病例系列、流行病學調(diào)查等原始研究，檢索時間為建庫至2019年10月；（3）英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）、蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡（SIGN）、美國風濕病學會（ACR）、歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）和亞太抗風濕病聯(lián)盟（APLAR）等官方網(wǎng)站，以及MEDLINE和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，主要檢索AS/SpA領域相關指南；（4）補充檢索Google學術等一些其他網(wǎng)站。證據(jù)的評價與分級：證據(jù)評價小組運用系統(tǒng)評價偏倚風險評價工具（入MeasurementTooltoAssesssystematicReviews,AMSTAR）對納入的系統(tǒng)評價、Meta分析和網(wǎng)狀Meta分析進行偏倚風險評價［6］。使用Cochrane偏倚風險評價工具（RiskofBias,ROB，針對隨機對照試驗研究）、診斷準確性研究的質(zhì)量評價工具（QualityAssessmentofDiagnosticAccuracyStudies,QUADAS-2,針對診斷準確性試驗研究）、紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-OttawaScale,NOS，針對觀察性研究）等對相應類型的原始研究進行方法學質(zhì)量評價［7,8,9］;評價過程由兩人獨立完成，若存在分歧，則共同討論或咨詢第三方解決。使用推薦意見分級的評估、制訂及評價（GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE）方法對證據(jù)體和推薦意見進行分級（表1）［10］。推薦意見的形成：指南工作組基于證據(jù)評價小組提供的國內(nèi)夕卜證據(jù)匯總表，同時考慮我國患者的偏好與價值觀、干預措施的成本和利弊后，提出了符合我國臨床診療實踐的推薦意見，并進行兩輪德爾菲推薦意見調(diào)查，參考反饋建議，對推薦意見作進一步修改。指南的更新：計劃在3?5年內(nèi)對本指南的推薦意見進行更新，按照國際指南更新要求的方法進行。問題：何為AS/SpAAS是SpA的臨床表型之一，屬慢性炎癥性全身性疾病，主要累及中軸關節(jié)［11］。好發(fā)于青壯年，患病率約0.1%?1.6%。其主要表現(xiàn)為腰背痛和晨僵，中晚期可伴有脊柱強直、畸形及嚴重活動受限。部分患者可在髖關節(jié)、肩關節(jié)等部位出現(xiàn)外周關節(jié)炎，還可累及其他器官如眼、皮膚、腸道、心臟、肺等。約25%?30%的AS/SpA患者可出現(xiàn)眼部病變，以葡萄膜炎最常見［12］。勞累、消瘦和低熱亦是AS/SpA患者常見的全身表現(xiàn)。問題：人類白細胞表面抗原(HLA)-B27陽性能否確診AS/SpA意見1:HLA-B27陽性不能確診AS/SpA(1A)AS/SpA是與遺傳密切相關的疾病，已發(fā)現(xiàn)疾病易感基因之一是HLA-B27。健康人群也有一定比例HLA-B27陽性率，且存在人種差異，世界范圍內(nèi)健康人群HLA-B27陽性率在1%?25%，但AS/SpA患者HLA-B27陽性率顯著高于健康人群［13,14］。HLA-B27基因亞型有200多種，與AS/SpA相關的分為3種類型，疾病風險相關亞型、疾病保護亞型和疾病發(fā)生無關型，如與AS/SpA致病風險相關的亞型有HLA-B*2704和HLA-B*2705等。根據(jù)AS/SpA分類標準，AS/SpA的診斷還需要除HLA-B27外的其他臨床和影像學證據(jù)綜合評估［15］。因此，僅HLA-B27陽性不能作為分類診斷AS/SpA的唯一證據(jù)，但其陽性對鑒別其他脊柱關節(jié)疾病亦有較大參考價值。問題：HLA-B27陽性的AS/SpA，會遺傳下一代嗎意見2:HLA-B27陽性的AS/SpA患者，需高度關注子代遺傳AS/SpA（2C）AS/SpA的易感基因有100多個，屬多基因遺傳病，且在致病過程中內(nèi)在易感基因與外因（環(huán)境因素等）共同作用才能發(fā)?。?6］。盡管HLA-B27在AS/SpA發(fā)病機制中發(fā)揮作用，但其在分子水平上的確切作用尚未闡明。既往遺傳學研究顯示，如果父母中有一位HLA-B27陽性，那么子代遺傳該基因的可能性至少50%，但實際上發(fā)展為AS/SpA的概率較小。在決定子代對AS/SpA的易感性方面，女性患者的影響大于男性患者，特別是發(fā)病年齡較小的女性。也就是說，如果母親有AS/SpA，與患有AS/SpA的父親相比，子代遺傳和發(fā)展為AS/SpA的機會更大。若家族中不存在HLA-B27基因，則家族成員患病風險較低。研究結(jié)果顯示，對AS/SpA患者的一級親屬，患AS/SpA的概率約為19%，對AS/SpA患者的HLA-B27陽性一級親屬患AS/SpA的概率大約增至32%［17,18,19,20］。雖然遺傳因素在AS/SpA中發(fā)揮重要作用，但多基因病的發(fā)病需要內(nèi)因和外因的共同作用才能致病，故不建議該基因陽性即做出有關生育問題的決策。問題：為何AS/SpA患者要定期檢查C反應蛋白（CRP）意見3:AS/SpA患者需定期檢測CRP（1C）CRP是一種非特異性急性期炎癥反應物，是對多種疾病如炎性關節(jié)炎、感染、創(chuàng)傷等引起的炎癥反應而急劇升高的蛋白質(zhì)。據(jù)報道，約60%的活動性AS/SpA患者可出現(xiàn)CRP升高［21］。監(jiān)測CRP有助于：（1）監(jiān)測炎癥狀況：判斷AS/SpA炎癥程度通常采用定量評分方法，如強直性脊柱炎病情活動度評分（ASDAS）,除了患者和醫(yī)生的評估外，還包含客觀檢測指標CRP，故臨床檢測CRP有助判斷炎癥情況，甚至在評估無疼痛、無癥狀AS/SpA患者亦有參考價值［22］。（2）預測放射學進展：CRP水平較高者其影像學的脊柱炎癥（骨髓水腫）及破壞進展（骨侵蝕等）更嚴重23］。（3）預測腫瘤壞死因子a（TNFa）抑制劑的治療反應：CRP水平較高者治療后癥狀改善更明顯［24］。值得注意的是，有一部分CRP正常的患者，亦有可能處于疾病活動，可選擇CRP聯(lián)合其他方法如磁共振成像（MRI）綜合評估。問題：AS/SpA患者為何復查MRI意見4:AS/SpA患者需定期復查MRI（1B）MRI在AS/SpA中廣泛應用[25]:（1）輔助診斷：根據(jù)AS/SpA診斷分類標準，MRI顯示骶髂關節(jié)骨髓水腫及骨炎可作為AS/SpA放射學診斷標準。（2）監(jiān)測疾病活動度：MRI可顯示急性炎癥，如骨髓水腫，并可行脊柱、骶髂關節(jié)炎影像學評分，以了解關節(jié)炎癥程度。（3）監(jiān)測骨結(jié)構(gòu)破壞：MRI可顯示骨結(jié)構(gòu)破壞的征象，如脂肪病變、侵蝕、硬化和強直等慢性改變征象，并可行脊柱和骶髂關節(jié)影像學評分。MRI評估椎角炎癥、脂肪病變征象對預測新骨贅形成有一定價值。（4）輔助預測預后及疾病嚴重度：1~3年定期復查MRI，顯示骨贅增加1?3個，常提示疾病進展未得到有效控制，預后較差。（5）評估藥物治療效果：通過評估炎癥及骨結(jié)構(gòu)改變情況，可評估多種藥物的治療效果。臨床研究顯示，TNFa抑制劑治療AS/SpA12周時即可出現(xiàn)MRI的明顯改變[26,27,28,29],因此AS/SpA患者可根據(jù)自身情況及醫(yī)生建議定期復查MRI,以了解炎癥病變改善程度。問題：吸煙是否影響AS/SpA患者疾病活動度及功能意見5:AS/SpA患者應戒煙（1C）已確定，吸煙是多種風濕性疾病的主要環(huán)境危險因素之一，包括AS/SpA。吸煙與AS/SpA疾病活動和影像學嚴重程度增加有關[30],故國際多項AS/SpA專家診治指南明確推薦AS/SpA患者戒煙。與不吸煙AS/SpA者比，吸煙AS/SpA者Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數(shù)（BASDAI）明顯更高，正在吸煙者和既往吸煙者BASDAI亦明顯高于不吸煙者。與曾吸煙者比，正在吸煙者BASDAI更高。與不吸煙者比，吸煙者（包括正在吸煙者和既往吸煙者）Bath強直性脊柱炎/脊柱關節(jié)炎功能指數(shù)（BASFI）明顯更高（數(shù)值越高，活動能力越差）［30,31,32,33,34,35］。值得注意的是，吸煙對AS/SpA風險還包括對非甾體抗炎藥（NSAIDs）和生物制劑等藥物的藥效的影響。問題：AS/SpA患者運動鍛煉有何益處意見6:AS/SpA患者應堅持運動鍛煉（2D）運動鍛煉是AS/SpA的治療基礎，無論是何種類型的運動，適度運動均可有效減輕疼痛、提高運動功能、增強心肺功能和改善生活質(zhì)量［36］，其中游泳對疼痛、社會功能和精神健康方面的改善優(yōu)于陸地運動［37,38,39］。至于水上運動是否有助病情緩解還需進一步研究。問題：治療AS/SpA的首選藥物意見7AS/SpA患者若無使用NSAIDs禁忌證,治療時首選NSAID（1B）根據(jù)多項國際AS/SpA指南推薦，AS/SpA患者如無使用NSAIDs的禁忌證，治療時首選NSAIDs。NSAIDs對AS/SpA有以下作用［40］：（1）緩解疼痛、晨僵和改善脊柱活動度。（2）長期使用NSAIDs可降低CRP、紅細胞沉降率（ESR）。（3）長期使用NSAIDs可延緩脊柱關節(jié)骨結(jié)構(gòu)破壞的進展。具體使用注意事項［3,41］（1）任何一種NSAIDs均適用于AS/SpA患者，各種NSAIDs間無優(yōu)劣之分。（2）如果連續(xù)最大劑量使用NSAIDs治療2周后，AS/SpA患者癥狀緩解不滿意，建議換用另一種NSAIDs。（3）分別嘗試兩種（足量且治療超過2周以上）NSAIDs均無法控制癥狀，可選擇其他種類的藥物。（4）當AS/SpA患者伴有消化性潰瘍風險因素時，可考慮優(yōu)選選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑治療。（5）與醫(yī)生定期溝通，權衡藥物風險與獲益，共同決策長期、連續(xù)足量、減量或按需治療［42］。問題：AS/SpA患者口服NSAIDs治療對心血管系統(tǒng)的影響意見8:AS/SpA患者服用NSAIDs應定期監(jiān)測心血管風險指標（2C）NSAIDs可能具有潛在的心血管風險，包括心律不齊、血壓升高等［43］。AS/SpA患者臨床應用NSAIDs的研究提示，選擇昔布類、非選擇性NSAIDs治療2~12周與安慰劑比，安全性無明顯差異［44］?？梢夾S/SpA患者短期服用NSAIDs無顯著心血管風險。其他疾病如類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎等長期使用NSAIDs（大于1年及以上）的研究結(jié)果提示，有輕微的心血管風險警示［45］。故對長期應用NSAIDs的AS/SpA患者應定期評估心血管疾病風險。問題：AS/SpA患者口服NSAIDs對胃腸道有何影響意見9:AS/SpA患者服用NSAIDs應注意消化道風險（2B）NSAIDs可通過抑制胃腸道黏膜前列腺素的產(chǎn)生，減少胃腸道黏膜屏障的保護和修復能力，導致胃腸道副反應，如上腹部不適、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉和潰瘍等［45,46］。胃腸道出血相關危險因素為老年人、NSAIDs療程（通常在治療的前3個月出血）、NSAIDs劑量較大、既往有消化性潰瘍病史、合并糖皮質(zhì)激素治療、合并抗抑郁藥治療、合并幽門螺桿菌感染等［47,48,49,50,51］。臨床研究提示，AS/SpA患者昔布類或非選擇性NSAIDs短期治療（2至12周）胃腸道不良事件多于安慰劑組［45］。目前資料未能對AS/SpA患者長期口服NSAIDs的胃腸道不良事件相關風險做出評估。因此AS/SpA患者應結(jié)合自身胃腸道相關危險因素及NSAIDs治療的必要性、獲益進行權衡。建議AS/SpA患者短期或長期應用NSAIDs時聯(lián)合應用保護胃腸道黏膜藥物如質(zhì)子泵抑制劑（PPI）等。問題：AS/SpA患者何時接受TNFa抑制劑治療意見10:AS/SpA患者標準治療療效不佳可接受TNFa抑制劑治療（1A）;AS/SpA患者經(jīng)TNFa抑制劑治療后緩解半年，可考慮減量維持治療（2C）（1）疾病處于活動期，標準治療包括非藥物治療和至少 2種類型的NSAIDs使用至少4周［24］。療效不佳時，建議聯(lián)用TNFa抑制劑控制病情，尤其是持續(xù)高疾病活動度的AS/SpA患者更推薦TNFa抑制劑治療。治療過程中可能出現(xiàn)注射部位過敏反應、輸液反應、感染、心力衰竭和皮膚反應等副作用［52,53,54,55］。（2）AS/SpA經(jīng)治療達到臨床緩解（穩(wěn)定期）半年以上，TNFa抑制劑可考慮減量維持應用［24］。問題：為何AS/SpA患者要檢查乙型肝炎病毒（HBV）意見11：AS/SpA患者用藥前應篩查HBV（1C）AS/SpA患者行HBV常規(guī)篩查非常必要，因HBV在炎癥性疾病患者，如伴乙型肝炎AS/SpA患者接受藥物治療包括NSAIDs、柳氮磺吡啶、TNFa抑制劑時易被激活［56,57］。臨床研究表明，在未予抗病毒治療的伴乙型肝炎AS/SpA患者中，接受TNFa抑制劑治療后HBV激活的發(fā)生率可高達6.9%?50%。另外，AS/SpA患者的病情活動和藥物治療會損害肝功能，當合并病毒性肝炎時肝功能的損害會加重。有研究顯示，活動期患者肝功能損害的發(fā)生率（32.7%）高于穩(wěn)定期患者（24.1%）。故治療前不僅要篩查，治療期間也建議根據(jù)病情及醫(yī)生建議可半年左右定期復查HBV的DNA定量。問題：AS/SpA伴HBV攜帶者，能否使用TNFa抑制劑治療意見12:AS/SpA伴乙型肝炎慢性感染者接受TNFa抑制劑治療應定期復查HBV激活情況（2C）HBV再激活是其表面抗原（HBsAg）陰性，隨訪期轉(zhuǎn)為陽性；或未檢測至I」HBVDNA，而隨訪期檢測到HBVDNA；或基線期HBVDNA陽性，而隨訪期HBVDNA定量增加了10倍。HBV攜帶的AS/SpA患者，可接受TNFa抑制劑治療。值得注意的是[58]:（1）AS/SpA伴慢性HBV感染者[HBsAg陽性，乙型肝炎核心抗體（HBcAb）陰性/陽性，無論是否檢測到HBVDNA]:若未接受預防性抗病毒治療的TNFa抑制劑使用者，其HBV激活率高于已接受預防性抗病毒治療者。建議治療期間同時抗HBV治療。（2）AS/SpA伴HBV轉(zhuǎn)陰者（HBsAg陰性和HBcAb陽性）：根據(jù)臨床情況一般無須常規(guī)抗HBV治療。因此伴乙型肝炎慢性感染的AS/SpA患者可接受TNFa抑制劑治療，治療期間應定期篩查HBV激活情況。綜合臨床情況決定是否需要抗病毒治療。問題：AS/SpA患者使用TNFa抑制劑對生育有何影響意見13:TNFa抑制劑對AS/SpA患者生育、妊娠無不良影響（2D）根據(jù)現(xiàn)今的研究發(fā)現(xiàn)，對男性而言[59,60,61,62],（1）TNFa抑制劑不會損害AS/SpA患者的精子質(zhì)量或生育能力。（2）AS/SpA患者在接受TNFa抑制劑治療后精子質(zhì)量可能有所提高。因此AS/SpA患者可考慮治療后處于低疾病活動度時再生育。對女性而言，孕期使用TNFa抑制劑對胎兒的影響臨床研究顯示[63]（1）使用TNFa抑制劑的患者與健康對照者比，出生率無明顯下降，畸胎率無增加，而早產(chǎn)率、自然