腫瘤的抗血管生成治療

腫瘤的抗血管生成治療

王曉光

腫瘤的生長(zhǎng)和存活依賴于生成的血管為它所提供的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，沒有血管的生成，腫瘤最大也只能長(zhǎng)至1-2mm3。

血管生成包括五個(gè)階段:

(1)血管細(xì)胞分泌蛋白水解酶降解血管基底膜

(2)內(nèi)皮細(xì)胞穿過基底膜遷移到血管周圍基質(zhì)

(3)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、相互黏附并連接

(4)形成管腔樣結(jié)構(gòu)

(5)基質(zhì)重塑和平滑肌細(xì)胞的包繞及血管的相互吻合形成血管網(wǎng)腫瘤新生血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)腫瘤新生血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)

腫瘤新生血管的生長(zhǎng)呈持續(xù)性,腫瘤組織內(nèi)缺乏控制血管生成的調(diào)節(jié)機(jī)制,腫瘤血管的10%～20%的內(nèi)皮細(xì)胞在任何時(shí)候都處于DNA合成狀態(tài)。

腫瘤新生血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)腫瘤血管無平滑肌成分,不具有收縮功能。腫瘤內(nèi)血管缺乏神經(jīng)支配。腫瘤內(nèi)新生微血管腔不規(guī)那么,呈竇狀擴(kuò)張,壁薄,僅排列一層內(nèi)皮細(xì)胞,基底膜缺乏或變薄,內(nèi)皮細(xì)胞之間聯(lián)接常開放,出現(xiàn)裂隙,這些使腫瘤微血管通透性增高，易于遭受癌細(xì)胞入侵。腫瘤內(nèi)微血管網(wǎng)豐富,但腫瘤微循環(huán)仍表現(xiàn)出低效和相對(duì)缺乏,腫瘤組織特別是中心部位常常因?yàn)槿毖毖醵鴫乃馈?/p>

1971年，F(xiàn)olkman等提出可通過阻斷腫瘤血管的生成來抑制腫瘤的生長(zhǎng)，防止腫瘤的轉(zhuǎn)移。Hanahan等于1996年提出了血管生成的“開關(guān)平衡假說〞，認(rèn)為血管生成受血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子的共同調(diào)控。血管生成開關(guān)平衡學(xué)說在正常情況下,體內(nèi)血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子處于平衡狀態(tài)，一旦這種平衡被打破，促進(jìn)血管生成的調(diào)節(jié)因子占優(yōu)勢(shì)，就啟動(dòng)了新生血管的生成。血管生成促進(jìn)因子

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFｓ)、VEGFs、血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子–α(TGF-α)、TNF-α、IL-8、IL-6、胎盤生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和angiopoietin-1、angiogenin等,其中以VEGF作用最強(qiáng)。

在血管生成過程中各種生長(zhǎng)因子的作用不盡相同，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移主要與VEGF和bFGF有關(guān)；形成管狀結(jié)構(gòu)與bFGF有關(guān)；血管通透性取決于VEGF；VEGF和bFGF均能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞抗凋亡能力。血管生成抑制因子

包括血管生成抑素、內(nèi)皮抑素、IL-12、IL-10、血小板因子-4(PF4)、凝血酶敏感蛋白(TSPｓ)、干擾素-α、干擾素-β等,其中以血管抑素的作用最為突出。

抑制腫瘤血管生成的策略利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移,抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞。利用反義核酸或生長(zhǎng)因子抑制血管生成促進(jìn)因子表達(dá)。

正在研究的藥物：直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖：TNP470、反響停、內(nèi)皮抑素。抑制血管生成因子表達(dá)和傳遞：SU5416、SU6668、PTK787/ZK22584、干擾素α。抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成：marimastat、bay12-9566、AG3340、COL-3、neovastat。抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞特異黏附分子：vitaxin、EMD121974。其他：CAI、白細(xì)胞介素12、IM862。血管生成抑制劑研究

及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖的

腫瘤血管生成抑制劑

沙利度胺

TNP-470

血管抑素

內(nèi)皮抑素

環(huán)氧化酶-2抑制劑沙利度胺〔反響停〕沙利度胺〔反響?！?/p>

1994年發(fā)現(xiàn)其致畸作用與其抑制胎兒發(fā)育過程中肢芽的血管生成有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，反響停具有免疫調(diào)節(jié)劑及抗血管生成作用,治療復(fù)發(fā)性和頑固性的多發(fā)性骨髓瘤取得顯著療效。澳大利亞已同意反響停在本國上市，歐盟正在審批。反響停Ⅰ期臨床試驗(yàn)毒性大,屬控制使用；Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要用于前列腺癌、乳腺癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肺癌及Kaposi肉瘤,在Ⅱ期臨床中，12例內(nèi)分泌治療不敏感性前列腺癌病人接受了反響停的治療，4例中出現(xiàn)PSA水平明顯下降，1例AIDS引起的Kaposi’s肉瘤病人腫瘤出現(xiàn)明顯消退，同時(shí)病人外周血中病毒DNA消失。反響停與卡鉑/紫杉醇合用于晚期NSCLC，SCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。TNP-470(AGM-1470)

TNP-470可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，TNP-470使1例頭頸部鱗癌病人的肺轉(zhuǎn)移灶完全消退，停藥8月無復(fù)發(fā)，3例病情穩(wěn)定，14例進(jìn)展。主要毒副反響為疲勞和惡心，劑量限制性毒性為神經(jīng)綜合癥。Ⅱ期臨床試驗(yàn)1例晚期宮頸鱗癌病人完全緩解。TNP-470與放療、5-Fu合用治療無法切除的胰腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。血管抑素

1994年O’Reilly等發(fā)現(xiàn)接種于裸鼠體內(nèi)的Lewis肺癌，能夠抑制其遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)，而在切除原發(fā)腫瘤后，轉(zhuǎn)移瘤迅速生長(zhǎng)。O’Reilly等認(rèn)為是腫瘤本身產(chǎn)生“血管抑素〞所致。后來發(fā)現(xiàn)是腫瘤產(chǎn)生或活化某些蛋白酶，使纖溶酶原分解而成。目前此藥尚處于體外實(shí)驗(yàn)階段。內(nèi)皮抑素

內(nèi)皮抑素為膠原18的降解產(chǎn)物，美國的三個(gè)癌癥中心進(jìn)行了重組人血管內(nèi)皮抑素的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。結(jié)果證明：該藥的平安性好；有1個(gè)患者到達(dá)PR，20％的患者到達(dá)MR，30％的患者SD，有的穩(wěn)定時(shí)間達(dá)1年之久。但是Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果陰性。國產(chǎn)的內(nèi)皮抑素〔恩度〕YH-16那么是用大腸桿菌表達(dá)載體生產(chǎn)的，對(duì)內(nèi)皮抑素的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)做了一些修飾。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院從2001年8月開始對(duì)該藥進(jìn)行了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，無論是YH-16的單藥還是YH-16與其他藥物的聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者都有一定的效果，可以有效提高臨床療效，延長(zhǎng)生存期。環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑

目前研究較多的COX-2抑制劑是塞來考昔(西樂葆)。西樂葆是第一個(gè)用于臨床的特異性COX-2抑制劑，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)用于關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)病的治療，治療家族性腺瘤樣息肉。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果證明COX-2抑制劑能增加紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療治療NSCLC的療效。西樂葆用于治療結(jié)腸癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已在進(jìn)行中。其他的研究說明但能使患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此建議慎用。血管生成因子及其受體阻斷活性的藥物抗VEGF的單克隆抗體--Avastin

抗VEGFR抗體

--抗flk1抗體VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑

--SU11248Avastin治療晚期結(jié)直腸癌Ⅲ期臨床813例未治療過的晚期有轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者402例隨機(jī)分配到IFL加Avastin組中，伊立替康125mg·m-2,5-Fu500mg·m-2，CF20mg·m-2,qw,共4周，每6周重復(fù)；Avastin5mg·kg-1,q2w；411例隨機(jī)分配到IFL加撫慰劑組中。結(jié)果前者的中位生存期為20.3月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為10.6月；而對(duì)照組的中位生存期為15.6月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為6.2月。Avastin聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌研究證實(shí)可以提高患者的生存率。Avastin治療乳腺癌的臨床試驗(yàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)12/75(16%)的病人到達(dá)SD。Avastin最正確劑量是10mg/kg，每2周1次，毒性反響可耐受。說明Avastin可以和化療藥物序貫治療晚期乳腺癌。Ⅲ期臨床Avastin聯(lián)合希羅達(dá)單藥化療有很好的緩解率，但是不能延長(zhǎng)TTP。目前正在進(jìn)行一個(gè)大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證紫杉醇和Avastin作為一線用藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果。Avastin治療NSCLCⅢ期臨床

標(biāo)準(zhǔn)的卡鉑/紫杉醇化療方案中參加Avastin用于治療晚期的NSCLC，Avastin可延長(zhǎng)晚期或復(fù)發(fā)NSCLC的TTP，提高緩解率，特別在非鱗癌中治療效果較好，風(fēng)險(xiǎn)較低。Avastin和Tarceva聯(lián)合治療NSCLC的

臨床實(shí)驗(yàn)Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)確定了的Tarceva為每日口服150mg，Avastin為15mg/kg,靜注。每21天為一周期。兩藥間無相互作用。Ⅱ期的臨床實(shí)驗(yàn)40個(gè)病人為ⅢB/Ⅳ期或者為復(fù)發(fā)的NSCLC。結(jié)果7例(17.5%)病人到達(dá)PR，2例病人有一定的效果但未到達(dá)PR，14例(35%)病人為SD，中位緩解時(shí)間為4.6月，中位生存時(shí)間為9.3月。副作用為皮疹，腹瀉，蛋白尿，全部為輕到中度。此說明聯(lián)合用藥有一定的效果，正在擴(kuò)大研究。Avastin治療腎癌臨床試驗(yàn)Avastin治療腎癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)說明Avastin可顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的疾病進(jìn)展時(shí)間。但不能延長(zhǎng)生存時(shí)間。Avastin和干擾素〔IFN〕聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性腎癌Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

目前正在進(jìn)行Avastin治療胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、間皮瘤、前列腺癌、胃癌的臨床研究。

抗VEGFR抗體

目前正在研究和臨床試驗(yàn)的抗VEGFR抗體有抗VEGFR-2的單抗--抗flk-1抗體、針對(duì)人KDR的單抗IMC-1C11、抗VEGFR-1單抗、一種針對(duì)鼠型VEGFR-3的中和抗體AFL4，但離臨床應(yīng)用還很遠(yuǎn)。VEGF受體酪氨酸激酶

抑制劑

VEGFR酪氨酸激酶抑制劑

當(dāng)生成因子與其相應(yīng)的受體高親和力結(jié)合后,VEGFR酪氨酸激酶就被激活,啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。選擇性VEGFR酪氨酸激酶抑制劑可通過干擾對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和VEGFR信號(hào)應(yīng)答而阻斷VEGF的血管生成作用。VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑SU11248

BAY43-9006

PTK787

SU5416SU11248

可阻斷涉及血管生成的4條信號(hào)通路，VEGF、PDGF、KIT和FLT3。Ⅱ期臨床試驗(yàn)說明標(biāo)準(zhǔn)的IL-2免疫療法或IFN-α無效的63例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者接受SU11248治療，其中15例〔24%〕患者顯示對(duì)藥物至少局部有效。6個(gè)月之后，SU11248繼續(xù)有效?；颊邔?duì)藥物的耐受性良好，大多數(shù)副作用的表現(xiàn)輕微。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)說明，SU11248可以萎縮或減緩胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤。SU11248的療效依患者的特殊遺傳突變而不同：有KIT外顯子9突變的患者顯示療效〔79%〕大于KIT外顯子11突變〔33%〕或者沒有任何突變〔50%〕的患者。對(duì)于基因突變導(dǎo)致的Glivec耐藥，SU11248均能夠控制腫瘤進(jìn)展。SU11248的Ⅲ期臨床研究證實(shí)了這一點(diǎn)。BAY43-9006

可阻斷涉及血管生成的4條信號(hào)通路,即VEGF、PDGF、KIT和FLT3。在2004年ASCO年會(huì)上報(bào)道的Ⅱ期臨床研究結(jié)果說明,晚期腎癌患者使用BAY43-9006治療能夠獲得明顯而持續(xù)的治療作用。BAY43-9006目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。拜耳制藥公司和Onyx制藥公司已宣布他們的實(shí)驗(yàn)性治療腎細(xì)胞癌被FDA授予“快速通道〞地位。PTK787

是Flt-1、KDR受體酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)涉及1170例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人使用PTK787加FOLFOX的臨床試驗(yàn)已于2004年底完成，初步統(tǒng)計(jì)的結(jié)果沒有預(yù)期的好。SU5416

是VEGF受體Flk-1KDR酪氨酸激酶的抑制物,對(duì)大規(guī)模Ⅲ期研究數(shù)據(jù)中期分析發(fā)現(xiàn)無臨床益處。目前已停止SU5416治療晚期結(jié)腸直腸癌、肺癌、kaposi’s肉瘤患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)。SU6668

是KDR/FGFR1/PDGFR

的ATP競(jìng)爭(zhēng)性小分子抑制劑。SU6668的Ⅰ期臨床試驗(yàn)在多種惡性腫瘤的患者中進(jìn)行。已初步顯示它對(duì)非小細(xì)胞肺癌有較好的療效。目前正處于Ⅱ期臨床研究階段。抑制基底膜降解的腫瘤

血管生成抑制劑MMP和TIMP基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)是細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解代謝平衡調(diào)節(jié)中兩個(gè)重要的因素。MMP與其抑制劑調(diào)節(jié)失衡那么促使腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。金屬蛋白酶抑制劑能阻斷這一過程，從而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和新生血管的產(chǎn)生。在早期認(rèn)為有開發(fā)價(jià)值的幾個(gè)MMP抑制劑如：marimastat、prinomastat、batimastat、BMS-275291、Bay12-9956、neovastat和metastat在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的結(jié)果顯示不能改善生存。這些藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)都已停止。其他如內(nèi)源性抑制物:纖維蛋白溶酶原抑制劑(PAI)、血小板反響素-1(TSP-1)及高劑量的TNFα等均可抑制基底膜降解,從而抑制血管生成。但是目前這些藥物只在體外實(shí)驗(yàn)有一定的效果。抑制內(nèi)皮細(xì)胞特異性整合素

整合素參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、細(xì)胞周期和淋巴細(xì)胞的歸巢多種細(xì)胞活動(dòng)。在體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，整合素可影響血管生成。腫瘤血管內(nèi)皮的生成依賴整合素家族，而血管生成抑制物阻礙整合素的活性，通過這些整合素把藥物導(dǎo)入腫瘤將展示一個(gè)新的抗腫瘤的前景。這是目前根底研究的熱點(diǎn)。整合素抑制劑抗整合素的單克隆抗體：LM609，Vitaxin，αvβ3拮抗劑EMD121974。目前正在進(jìn)行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。解整合素：抗血小板多肽trigramin和thodostomin?？鼓[瘤轉(zhuǎn)移的功能認(rèn)識(shí)不是很清楚。RGD類肽拮抗劑:胞外基質(zhì)蛋白的三肽識(shí)別序列RGD是眾多整合素的識(shí)別位點(diǎn)，用基于RGD的類肽拮抗劑可抑制腫瘤血管的生成。如：SC68448，cRGDfy。非特異性TAI

白介素-12蘇拉明克拉霉素魚精蛋白CAI〔一種合成的羧基咪唑衍生物，鈣通道阻滯劑〕抗腫瘤血管生成基因治療

目前仍以實(shí)驗(yàn)研究為主。某些與血管生成相關(guān)的促血管生成因子及受體、血管生成抑制因子、癌基因及抑癌基因產(chǎn)物等分子是基因治療的靶分子，以促使或增加血管生成抑制因子的表達(dá)，封閉或抑制促血管生成因子及受體的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)抗血管生成治療的目的。抗腫瘤血管生成基因治療

常選用的基因有：①反義VEGF基因及突變型VEGF受體基因；②EGF、TNF-β、IFN-γ、IL-8，GM-CSF，血管抑素及內(nèi)皮抑素基因；③p53基因及反義c-myc，crbB-2基因等。常用腺病毒為載體及直接感染或注射法，其常選用的受體細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及免疫效應(yīng)細(xì)胞。聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成藥物和其他治療方法是可行的方法從目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，抗血管生成治療與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用才有可能取得較好療效。除了與化療聯(lián)合使用治療腫瘤以外，還有與放療聯(lián)合使用治療腫瘤。為什么可以和放療聯(lián)合應(yīng)用？缺氧促進(jìn)血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移抗血管生成治療提高

放射治療敏感性腫瘤細(xì)胞由于增殖生長(zhǎng)迅速，新生的血管結(jié)構(gòu)及功能異常，不能有效地為腫瘤供給氧氣和養(yǎng)份，乏氧現(xiàn)象普遍。乏氧可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌VEGF，促進(jìn)血管生成，VEGF表達(dá)水平增高或腫瘤組織內(nèi)的微血管密度密度增加常提示乏氧嚴(yán)重，放射敏感性差，目前已作為臨床評(píng)價(jià)放射療效指標(biāo)之一。放射治療促進(jìn)VEGF表達(dá)和血管生成，無效的血管生成使乏氧細(xì)胞增加，乏氧細(xì)胞增加又促進(jìn)血管生成，如此惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致腫瘤對(duì)放射治療產(chǎn)生抗