高脂飲食對(duì)糖尿病患者腸促胰島素軸缺陷的影響

PAGEPAGEII高脂飲食對(duì)糖尿病患者腸促胰島素軸缺陷的影響摘要：近年來(lái)，我國(guó)糖尿病患者越來(lái)越多，發(fā)病率也越來(lái)越高。一種理想的治療糖尿病的結(jié)果就是一方面減緩癥狀，另一方面就是制止糖尿病的發(fā)展。而目前現(xiàn)有的糖尿病治療藥物中，都不能阻止β細(xì)胞的發(fā)生，使得糖尿病未能根本性的解決。近年來(lái)，以腸促胰島素為基礎(chǔ)的降血糖藥物，包括GLP-1類(lèi)似物不僅可以安全有效的降血糖，而且還保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。為我國(guó)醫(yī)學(xué)治療糖尿病提出了一個(gè)新的方案，并具有良好的治療前景關(guān)鍵詞：高脂血癥，糖尿病，腸促胰島素軸

目錄一、引言 1二、現(xiàn)有臨床研究的不足 2三、腸促胰島素的生物學(xué)特性及調(diào)節(jié)機(jī)制 3四、腸促胰島素在糖尿病治療中的作用 5（一）GLP-1類(lèi)似物 5（二）DPP-4抑制劑 6結(jié)語(yǔ) 8參考文獻(xiàn) 9PAGE1一、引言糖尿病在全世界上是一個(gè)多發(fā)病癥，而且沒(méi)有根治的辦法，治療方法比較局限，而且隨著人們生活水平的提高，糖尿病患者越來(lái)越多，而由糖尿病引發(fā)的死亡率、發(fā)病率、致殘率也越來(lái)越高，嚴(yán)重危害到人類(lèi)的身體健康，成為繼惡性腫瘤和心血管疾病之后的第三大病癥。當(dāng)含有糖尿病時(shí)伴隨的并發(fā)癥有很多，這一課題主要研究的是高脂血癥，這是糖尿病的一個(gè)最常見(jiàn)的合并疾病。根據(jù)美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）的資料顯示，2型糖尿病合并高脂血癥的發(fā)病率可以可以將糖尿病作為冠心病一樣的危險(xiǎn)，倡導(dǎo)積極的進(jìn)行降脂治療在糖尿病患者中[1]。2型糖尿病主要是因?yàn)轶w內(nèi)糖代謝紊亂而引發(fā)的疾病，當(dāng)糖代謝紊亂時(shí)伴隨發(fā)生的是脂代謝的紊亂，從而引發(fā)高血脂。反過(guò)來(lái)說(shuō)，高脂血癥由于脂肪毒性因子導(dǎo)致脂肪堆積，體重增加，引起肥胖過(guò)度，使胰島素抵抗增加，使得病情發(fā)生變化，糖尿病病情增加。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更大，病情更加嚴(yán)重。高脂血癥能加重糖尿病患者脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，抑制機(jī)體抗氧化酶的保護(hù)，從而導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生和消除失衡，促進(jìn)糖尿病慢性血管病變的發(fā)生率。在血清TC水平差不多的狀態(tài)下，糖尿病病人患上心血管疾病是非糖尿病病人的2-4倍。高脂血癥可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，它是各種糖尿病慢性并發(fā)癥的基礎(chǔ)，如引起糖尿病性心臟病，糖尿病下肢血管病變，糖尿病性腦血管病變等等。6這些病發(fā)癥的產(chǎn)生給糖尿病病人帶來(lái)巨大的影響，使得他們的生活治療直接下降，對(duì)他們的身體健康造成嚴(yán)重的危害。2型糖尿病的脂代謝紊亂是主要以TG和LDL-C水平增高，而HDL--C水平下降為特點(diǎn)，這些異常構(gòu)成一套容易引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的血脂譜。2型糖尿病患者中，低密度脂蛋白和脂蛋白a是動(dòng)脈粥樣硬化和心、腦血管疾病的最主要的因素，而富含甘油三醋的脂蛋白、膽固醇水平升高，還可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。因此，探討2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制及相應(yīng)的治療方法，以防止或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)減少心血管并發(fā)癥具有重要意義。二、現(xiàn)有臨床研究的不足目前，西醫(yī)對(duì)高脂血癥的治療研究也較多。臨床應(yīng)用的藥物主要有以下幾類(lèi)：①他汀類(lèi)如辛伐他汀；②貝特類(lèi)如立平脂；③煙酸類(lèi)如煙酸肌醇酷；④膽酸螫合劑如考來(lái)烯胺；⑤膽固醇吸收抑制劑如依折麥布等[2]。但是這些藥物多是針對(duì)單純性高脂血癥防治而設(shè)，缺乏針對(duì)由于糖尿病所導(dǎo)致的高脂血癥藥物、特別是缺乏對(duì)既能防治糖尿病又能防治高脂血癥具有雙重作用的藥物開(kāi)發(fā)和研究。就臨床研究而言，目前還存在如下問(wèn)題：①病因不明。目前對(duì)引起高脂血癥的病因不十分清楚，因此治療上缺乏根本有效的方法即所謂治標(biāo)不治本。②降脂西藥副作用較多，這是大家共睹的，而且病人長(zhǎng)期應(yīng)用不能耐受。③作用靶點(diǎn)單一，療效不確切，易反跳。而臨床上糖尿病合并高脂血癥的患者，大都存在多種并發(fā)癥以及多臟器損害的特點(diǎn)，尤其是慢性肝腎功能的損害，這給臨床上帶來(lái)了選藥困難的問(wèn)題。由此積極探討安全有效、作用確切的，并對(duì)糖尿病合并高脂血癥具有雙重作用的藥物，是臨床需要的，也是眾多病人所期盼的。在中醫(yī)的古籍中，對(duì)于糖尿病合并高脂血癥的病名并沒(méi)有明確的記載，但是按照發(fā)病的原因以及發(fā)病時(shí)的狀態(tài)和各項(xiàng)身體機(jī)能顯示，在中醫(yī)中可以歸類(lèi)為“消癢”、“眩暈”、“痰濕”、“血癖”這些范圍。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者為了研究糖尿病合并高脂血癥，從中醫(yī)病機(jī)和中醫(yī)藥治療方面進(jìn)行了研究，并取得了良好的臨床療效。中醫(yī)對(duì)本病的治療主要從整體進(jìn)行調(diào)整，并通過(guò)人、時(shí)間、地域來(lái)調(diào)整治療措施，因地制宜，這樣治療結(jié)果比較穩(wěn)定，同時(shí)也沒(méi)有明顯的毒副作用，從而國(guó)內(nèi)很多醫(yī)學(xué)者都對(duì)此非常感興趣。但是可以查閱文獻(xiàn)記載發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)醫(yī)學(xué)界在研究糖尿病合并高脂血的過(guò)程中，基本都是以臨床經(jīng)驗(yàn)為主，并沒(méi)有對(duì)其機(jī)理進(jìn)行深入的研究，也沒(méi)有系統(tǒng)的機(jī)制進(jìn)行研究；就劑型而言，也存在著多以湯劑為主，服藥、攜帶不方便，個(gè)體煎藥差異較大，療效不穩(wěn)定，重現(xiàn)性差的問(wèn)題。因此，對(duì)于我國(guó)醫(yī)學(xué)界來(lái)說(shuō)，必須重視對(duì)糖尿病合并高血脂癥的研究，而這對(duì)于我國(guó)中醫(yī)中藥的發(fā)展也有很大的作用。三、腸促胰島素的生物學(xué)特性及調(diào)節(jié)機(jī)制GLP-1是由胰高血糖素原前體翻譯加工而來(lái)?在哺乳動(dòng)物的腸道?胰島和大腦均可產(chǎn)生胰高血糖素原，它們都是由同樣基因編碼，含160個(gè)氨基酸，但胰高血糖素原在不同的器官中加工產(chǎn)物不同，在胰島中產(chǎn)生胰高血糖素，小腸中則產(chǎn)生GLP-1和GLP-2?GLP-1由遠(yuǎn)端消化道(回腸和結(jié)腸)的L細(xì)胞合成?循環(huán)中GLP-1有GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺兩種形式，約80%循環(huán)活性的GLP-1是GLP-1(7-36)酰胺?餐后GLP-1的分泌是雙時(shí)向：早期時(shí)向主要是吃飯的幾分鐘內(nèi)，一般會(huì)保持半個(gè)小時(shí)到一個(gè)小時(shí)，重疊的第2個(gè)時(shí)向延長(zhǎng)分泌在吃飯后的1-2h之內(nèi)。當(dāng)2個(gè)時(shí)相的調(diào)節(jié)機(jī)制有可能是不一樣的，由于L細(xì)胞主要分布在遠(yuǎn)端小腸，在第一階段分泌的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)還沒(méi)有到達(dá)這里，因此第一階段的分泌可能是通過(guò)某種神經(jīng)內(nèi)分泌途徑介導(dǎo)的，對(duì)迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)可能起重要作用。而第二時(shí)相分泌則可能是由攝入腸道的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與L細(xì)胞直接作用[1]?營(yíng)養(yǎng)，神經(jīng)和不同的植物激素參與胰島素分泌的調(diào)節(jié)[2]。營(yíng)養(yǎng)素，糖和脂肪的刺激最強(qiáng)，混合氨基酸可以增加GLP-1的分泌[1]，但蛋白質(zhì)沒(méi)有這個(gè)功能。研究發(fā)現(xiàn)，糖的種類(lèi)，脂肪鏈長(zhǎng)度和飽和度促進(jìn)GLP-1的分泌也有不同程度的影響。同樣的食物成分的情況下，流體食物的刺激越強(qiáng)，胃排空率、采食量和體質(zhì)量和GLP-1分泌量之間也有明顯的關(guān)系[1，3]。迷走神經(jīng)可接受十二指腸營(yíng)養(yǎng)成分信號(hào)控制遠(yuǎn)端小腸分泌GLP-1[1]。交感神經(jīng)系統(tǒng)和非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)支配也會(huì)影響GLP-1分泌[2]。一些神經(jīng)遞質(zhì)和肽也可能參與GLP-1分泌的調(diào)節(jié)。近端小腸內(nèi)分泌信號(hào)，尤其是GIP，可促進(jìn)GLP-1的分泌，研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1瘦素分泌有調(diào)節(jié)作用。隨之社會(huì)的發(fā)展，經(jīng)濟(jì)的進(jìn)步，人們的生活質(zhì)量也在提高，2型糖尿病的患病率越來(lái)越高，糖尿病的慢性并發(fā)癥及其對(duì)患者的生活質(zhì)量和生命安全有著極大的威脅。然而，傳統(tǒng)的治療模式不能阻止β細(xì)胞功能衰竭，降低胰高血糖素的分泌。GLP-1是由腸到L細(xì)胞分泌的腸促胰島素，具有葡萄糖濃度依賴(lài)性降糖作用和β細(xì)胞保護(hù)作用，同時(shí)還可以使體重下降、血壓下降，減少脂肪，保護(hù)心血管系統(tǒng)。因此，GLP-1及其類(lèi)似物已成為治療2型糖尿病的一個(gè)新的亮點(diǎn)在2010版中國(guó)糖尿病防治指南中，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為GLP-1受體激動(dòng)劑將用于三線治療。在臨床試驗(yàn)中，包括中國(guó)2型糖尿病患者，根據(jù)GLP-1受體激動(dòng)劑可以使糖化血紅蛋白降低0.5%--1%，GLP-1受體激動(dòng)劑有顯著的減肥效果，單獨(dú)使用無(wú)明顯作用，因此會(huì)增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，服用藥物之后會(huì)引發(fā)一些不良反應(yīng)，比如反胃、惡心，一般都是從輕度至中度，主要是在第一次治療時(shí)，治療之間越長(zhǎng)，那么就會(huì)越小。四、腸促胰島素在糖尿病治療中的作用2型糖尿病一種理想的治療結(jié)果就是一方面減緩癥狀，另一方面就是制止糖尿病的發(fā)展。而目前現(xiàn)有的糖尿病治療藥物中，都不能阻止β細(xì)胞的發(fā)生，使得糖尿病未能根本性的解決。近年來(lái)，以腸促胰島素為基礎(chǔ)的降血糖藥物，包括GLP-1類(lèi)似物不僅可以安全有效的降血糖，而且還保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。GLP-1受體激動(dòng)劑為皮下注射劑量與DPP4相比，對(duì)于降血糖的功能更為明顯。同時(shí)可延緩胃排空，抑制食欲，有效減輕體重，對(duì)心血管、肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用。DPP4抑制劑為小分子口服藥物，與GLP-1受體激動(dòng)劑相比降血糖作用比較差，但不會(huì)引起過(guò)多不適的副作用，低血糖病發(fā)的概率減少，而不會(huì)引起體重的增加或者減少。（一）GLP-1類(lèi)似物GLP-1類(lèi)似物可以和GLP-1受體相融合，促進(jìn)胰島素分泌，這種分泌物難以被DPP--4降解。而服用GLP往往會(huì)引發(fā)一些不適的狀態(tài)，比如反胃、干嘔等，這可能是因?yàn)镚LP-1抑制胃排而引發(fā)的，但是如果繼續(xù)服藥的話，這些不舒服的狀態(tài)就會(huì)漸漸減緩，如果一直出現(xiàn)嘔吐、惡心的狀態(tài)的話則要馬上停止服藥。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1對(duì)于1型糖尿病患者也有一定的治療效果。他司魯泰（taspoglutide）和GLP-1有著非常相似的作用，但由于服用會(huì)引起非常嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)和胃腸道副作用，對(duì)于其的臨床研究被停止了。在當(dāng)前上市的GLP-1類(lèi)似物有艾塞那膚（exenatide）和利拉魯膚(liraglutide)等，長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑如阿必魯泰((albiglutide)和利西拉來(lái)(lixisenatide)正處于研發(fā)中[川。1.艾塞那膚(exenatide)艾塞那膚為晰蝎唾液腺分泌的毒液中提取的一種天然GLP-1類(lèi)似物與人GLP-1有53%同源性，在2005年的時(shí)候，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)將艾塞那膚推向市面，可以模擬GLP-1的作用，添加第1和第2時(shí)相胰島素分泌。皮下注射半衰期為2.4小時(shí)。研究表明，Asay可以降低糖化血紅蛋白0.5%~1%，除了能夠降低血糖之外，還可以減肥和降低血壓。研究表明，艾塞那膚單藥治療或與二甲雙肌，嘎哩烷二酮類(lèi)(TzD)合用，這樣不會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，磺服類(lèi)合用會(huì)增加低血糖發(fā)生率，每天2次，每次10克Asay的低血糖發(fā)生率和甘精胰島素相似。Asay通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和蛋白酶水解完成，從而對(duì)于那些已經(jīng)是末期腎臟疾病和腎功能?chē)?yán)重?fù)p害患者（間隙小于30毫升/分鐘的肌肉）來(lái)說(shuō)是不推薦使用的。艾塞那膚注射液緩釋劑型(Bydureon)一周只需要服用1次，在2011年6月，通過(guò)歐盟的藥品審批，在2012年1月，通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)流出市面，廣泛使用。研究分別相比了艾塞那膚緩釋劑型、艾塞那膚常規(guī)劑型、大劑量匹格列酮、西格列汀或甘精胰島素的治療影響，結(jié)果表明，艾塞那膚緩釋注射劑降低HbA。這樣體重可以降低到一個(gè)比較標(biāo)準(zhǔn)的狀態(tài)，而效果也比較好，同時(shí)不會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)緩釋劑型引起的惡心反應(yīng)和注射部位硬結(jié)相對(duì)不太常見(jiàn)的劑型。2.利拉魯膚(liraglutide)利拉魯膚是由GLP-1類(lèi)似物和脂肪酸共價(jià)結(jié)合形成的衍生物，可以抵抗DPP-4作用，半衰期為11個(gè)小時(shí)至15個(gè)小時(shí)左右。和人類(lèi)的GLP有97%的同源性，一天一次皮下注射藥物。LEAD-3研究[7]比較1.2和1.8毫克利拉魯膚和8毫克格列美服單藥治療2型糖尿病的為期52周的療效(基礎(chǔ)HbA1c為8.2%)，結(jié)果表明，每個(gè)HBA，都減少了，分別為0.84%、1.14%、0.51%，發(fā)生惡心反應(yīng)的比率為27.5%、29.3%、8.5%，利拉魯膚組病人出現(xiàn)的惡心反應(yīng)是早期一過(guò)性反應(yīng)，在服藥后一個(gè)月還出現(xiàn)惡心反應(yīng)的只有10%。報(bào)告顯示，接受利拉魯膚治療的病人中引發(fā)胰腺炎病例的，但仍有待進(jìn)一步研究這兩個(gè)病癥之間的關(guān)系。利拉魯膚治療糖尿病療效與作用(LEAD)的系列評(píng)價(jià)研究中，LEAD-1，LEAD-2，LEAD-4以及LEAD-5研究均提示，利拉魯膚可降低HbA，。水平1.6%，基礎(chǔ)HbA為g.2%^'g.6%)。相比甘精胰島素，利拉魯膚組HbA，。水平可進(jìn)一步降低0.24%;另外其還具有降低體重、改善p細(xì)胞功能以及降低甘油三醋和收縮壓的作用。。（二）DPP-4抑制劑抑制DPP-4作用可使腸促胰島素在血液循環(huán)中的水平升高2-3倍。DPP-4作用底物較廣泛，其降解的生物活性膚除了腸促胰島素，還包括緩激膚、胰島素樣生長(zhǎng)因子一1和生長(zhǎng)激素釋放激素等，抑制其活性可能對(duì)多種酶類(lèi)產(chǎn)生影響。目前此類(lèi)藥物包括西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)和利拉利汀((linagliptin)等。西格列汀為第一個(gè)上市的DPP-4抑制劑，無(wú)論單藥治療或與二甲雙肌合用均能有效改善患者血糖[6]，并能改善p細(xì)胞功能[7];沙格列汀于2009年7月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2011年5月在中國(guó)獲批上市(安立澤)，其對(duì)HbA，。的改善作用與格列毗嗓相當(dāng)[8];阿格列汀于2010年4月獲日本厚生省批準(zhǔn);利拉利汀于2011年5月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。1.維格列汀(vildagliptin)維格列汀是強(qiáng)效的高選擇性可逆性DPP-4抑制劑，對(duì)DPP-4的抑制作用呈劑量依賴(lài)性?？稍?0min內(nèi)抑制DPP活性，持續(xù)作用l0h，有較好的臨床耐受性和安全性。Ferrannini等[[49]在使用二甲雙肌的患者中分別加用維格列汀和格列美服，結(jié)果，HbA，。分別下降0.44%和0.53%(基線HbA，。為7.3%)，與格列美服相比，維格列汀還可顯著降低體重(1.79kg)oAhren等研究二甲雙肌治療基礎(chǔ)上分別加用維格列汀和格列美服治療2年與進(jìn)食相關(guān)的胰高血糖素分泌情況，結(jié)果顯示，兩組患者餐后血糖波動(dòng)相似，但維格列汀抑制胰高血糖素分泌的作用更明顯。Ristic等臨床研究顯示，連續(xù)12周口服50或100mg/d維格列汀單藥治療，可顯著降低2型糖尿病患者的HbA，。2.利拉利汀(linagliptin)利拉利汀2012年獲得歐盟批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病成年患者。與其他DPP-4抑制劑相比，利拉利汀的主要優(yōu)勢(shì)在于其以原型形式經(jīng)糞便排泄，口服給藥經(jīng)腎排泄的量?jī)H為給藥量的5%，即使靜脈給藥，也只有30.8%經(jīng)腎排泄，腎臟安全性良好，并能有效降低HbA，。利拉利汀與二甲雙肌或匹格列酮聯(lián)用時(shí)均不會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，口服利拉利汀一日5mg，與安慰劑相比，利拉利汀治療1224周HbA，。水平可下降0.6%}0.9%，此外，治療組HbA，。達(dá)標(biāo)率是安慰劑組的2.6倍，其常見(jiàn)不良反應(yīng)為呼吸道感染、鼻塞、肌肉痛、頭痛和喉嚨痛。結(jié)語(yǔ)2型糖尿病患者GLP-1分泌減少，胰島細(xì)胞對(duì)腸促胰島素敏感性降低。GLP-1類(lèi)似物和DPP4抑制劑是治療糖尿病的藥物的理想藥物之一，除了降低血糖，還可以保護(hù)β細(xì)胞功能，但治療效果及不良反應(yīng)還有待觀察參考文獻(xiàn)[1]周智廣.LADA研究之路何在?[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志.2010(04)[2]李莉蓉，周智廣，黃干，楊琳，李霞，陳小燕，何凌.SOX13抗體對(duì)成人隱匿性自身免疫糖尿病的診斷意義[J].中華醫(yī)學(xué)雜志.2011(04)[3]楊琳，周智廣，黃干，歐陽(yáng)玲莉，李霞，顏湘，伍漢文.成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的6年前瞻性研究[J].中華糖尿病雜志.2010(05)[4]楊琳，周智廣，黃干，顏湘.胰島細(xì)胞抗體陽(yáng)性的成人隱匿性自身免疫糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版).2011(03)[6] OkadaS，ListEO，SankaranS，etal.PlasmaProteinBiomarkersCorrelatedwiththeDevelopmentofDiet-InducedType2DiabetesinMice.ClinProteomics，2010，6(1):6-17.[7] LiuJ，Di