安達唐改變糖尿病治療格局7.5

SGLT2抑制劑安達唐?（達格列凈）：

改變糖尿病治療格局Fromtheappletreetothenewtreatment-177yearsdiscoveryjourney審批號465,292.022，有效期至2018年7月。僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考SGLT2抑制劑安達唐?（達格列凈）：改變糖尿病治療格局糖尿病的綜合管理現狀不容樂觀SGLT2抑制劑安達唐?（達格列凈）降糖、減重、降壓帶來多重獲益SGLT2抑制劑安達唐?（達格列凈）的腎臟及總體安全性，胰島功能、全因死亡及心血管潛在獲益我國T2DM患者常合并多重危險因素糖尿病+血脂紊亂+高血壓糖尿病并發(fā)癥比例（%）神經病變眼病變腎臟病變腦血管病變心血管病變BMI≥24kg/m2單純糖尿病糖尿病+血脂紊亂糖尿病+高血壓(n=7103)(n=7662)(n=3117)(n=7572)中國3B研究：72%糖尿病患者合并高血壓或血脂紊亂相比單純糖尿病患者，合并高血壓和血脂紊亂的糖尿病患者心血管疾病患病比例更高JiL,etal.AmJMed.2013,126(10):925.e11-22.3B研究是一項多中心、觀察性、橫斷面研究，全國6個地區(qū)606家醫(yī)院參加，共納入25,817例2型糖尿病患者，旨在了解患者血糖、血壓、血脂控制情況及治療模式。心血管疾病是我國2型糖尿病患者主要并發(fā)癥LiuZ,etal.HealthQualLifeOutcomes.2010,8:62.一項橫斷面研究，調查中國4個主要城市（上海、成都、北京和廣州）的門診2型糖尿病患者（n=1524），平均年齡66.3歲，觀察慢性并發(fā)癥隨糖尿病病程的變化情況糖尿病病程（年）糖尿病管理策略：從“降糖為主”的血糖管理綜合管理降壓調脂控制體重降糖為主降糖＋＋＋2013版中國2型糖尿病防治指南2型糖尿病的綜合控制策略應包括降糖、降壓、調脂、控制體脂和改善生活方式等治療措施，從而預防或延緩并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展當前糖尿病管理理念：已由“降糖為主”優(yōu)化為“綜合管理”干預2型糖尿病患者的多重危險因素生活方式干預良好的血糖控制，給糖尿病患者帶來微/大血管并發(fā)癥的獲益糖化血紅蛋白每降低1％，可使下列并發(fā)癥風險下降：12%卒中14%心肌梗死21%糖尿病相關死亡37%微血管并發(fā)癥43%截肢UKPDS35.BMJ2000;321;405-412UKPDS35：一項觀察性研究，納入4585例2型糖尿病患者，評估降糖治療對大血管和微血管并發(fā)癥的影響。2型糖尿病患者體重每減少5-10%顯著減少相關心血管疾病危險因素WINGRR,etal,DiabetesCare,2011;34:1481–1486一項回顧性研究，納入5,145例2型糖尿病患者,隨訪一年,觀察減重與心血管疾病危險因素間的關系與體重不變的患者相比,減少體重5-10%的患者下列指標下降：0.5%HbA1c5mmHg血壓（收縮壓和舒張壓）甘油三酯40mg/dLHDL-C升高5mg/dL糖尿病患者血壓降低能降低大血管和微血管的并發(fā)癥18%心血管死亡14%冠心病6%腦血管事件21%腎病2型糖尿病患者收縮壓平均每下降6mmHg，可使下列并發(fā)癥風險下降：1.PatelA,etal.Lancet.2007;370:829-840;2.SchernthanerG,etal.WienMedWochenschr.2010;160(1-2):8-19ADVANCE研究：一項多中心、隨機對照研究，納入11140例2型糖尿病患者，隨機被分為降壓藥治療組和安慰劑組，評估降低血壓對心血管疾病及腎病的影響Steno-2:多重危險因素綜合干預顯著降低糖尿病患者的全因死亡和CV風險GaedePetal.NEnglJMed2008;358:580Steno-2研究：160例伴持續(xù)性微量蛋白尿的2型糖尿病患者接受強化治療（嚴格控制血糖、血壓和血脂達標，n=80）或傳統(tǒng)治療（n=80），平均治療7.8年，評估多重心血管危險因素綜合干預對全因死亡和心血管死亡的影響。傳統(tǒng)治療組強化組傳統(tǒng)治療組強化組任何心血管事件累計發(fā)生率(%)隨訪時間（年）隨訪時間（年）全因死亡累計發(fā)生率(%)全因死亡心血管事件Jietal.BMCPublicHealth2013,13:602-609.2.Jietal.AmJMed.2013;126(10):925.e11-22單純T2DM：28%T2DＭ+高血壓：30%T2DM+脂代謝紊亂：12%T2DM+高血壓+脂代謝紊亂：

30%血糖、血脂、血壓綜合達標血糖達標HbA1c<7%血壓達標<130/80mmHg血脂達標(TC<4.5mmol/L)

60%的2型糖尿病患者合并高血壓和（或）脂代謝紊亂；

58%的2型糖尿病患者合并超重/肥胖（BMI≧24kg/m2）；

血糖、血壓、血脂同時達標的患者比例僅為5.6%。3B研究是一項多中心、觀察性、橫斷面研究，全國6個地區(qū)606家醫(yī)院參加，共納入25,817例2型糖尿病患者，旨在了解患者血糖、血壓、血脂控制情況及治療模式。中國糖尿病患者綜合管理的現狀不容樂觀降壓強效、持久降糖減重改善胰島功能對未來治療藥物的期待安全性良好心血管獲益腎臟獲益糖尿病的綜合管理現狀不容樂觀SGLT2抑制劑安達唐?（達格列凈）降糖、減重、降壓帶來多重獲益SGLT2抑制劑安達唐?（達格列凈）的腎臟及總體安全性，胰島功能、全因死亡及心血管潛在獲益SGLT2抑制劑安達唐?（達格列凈）：改變糖尿病治療格局中國人群數據顯示：安達唐?降糖、減重、降壓作用明顯一項隨機、雙盲、24周對照研究，納入HbA1c7.0-10.5%初始治療的T2DM患者，隨機分為安達唐?5mg,10mg組和安慰劑組,評估安達唐對血糖、體重和血壓的影響。該研究89%患者來自中國，以上數據為中國患者亞組分析資料-1.16%-2.33kg(3.3%)收縮壓-1.9mmHg降糖減重降壓LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100安達唐?未獲得治療肥胖或高血壓的適應癥，體重降低和血壓降低是臨床試驗的次要終點一項隨機、雙盲、24周對照研究，納入HbA1c7.5-12%初始治療的2型糖尿病患者，隨機分為安達唐10mg和二甲雙胍2000mg組，比較安達唐和二甲雙胍的降糖療效。HbA1c自基線變化(%)二甲雙胍(2000mg,n=208)安達唐(10mg,n=219)DAP：-1.45#MET：-1.44-46.4+-34.8FPG自基線變化(mg/dL)HbA1cFPG研究周數研究周數#非劣效性P<0.0001+優(yōu)效性P<0.0012國外研究：安達唐10mg單藥治療降低HbA1c療效與二甲雙胍2000mgXR相當，更顯著降低FPGRRHenry.IntJClinPract.2012;66(5):446–456.安達唐?未獲得治療肥胖或高血壓的適應癥，體重降低和血壓降低是臨床試驗的次要終點一項多中心、隨機雙盲、12周安慰劑對照研究4納入血糖、血壓控制不佳的T2DM患者，在腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑治療的基礎上，分別給予安達唐?10mg或安慰劑治療，比較兩組患者血壓變化ACEI:血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB:血管緊張素受體拮抗劑WeberMA,etal.BloodPress.2016;25(2):93-103.ACEi/ARB使用基礎上，加用安達唐?，額外多降3.1mmHg在12周時，校正后的均值自基線的變化，%（95%CI）坐位SBP校正后的均值自基線的變化(mmHg)基線周安慰劑+ACEi/ARB安達唐?10mg+ACEi/ARB與安慰劑相比的差異-3.1(-4.9,-1.2),P=0.001每個時間點的樣本量,n安慰劑+ACEi/ARB安達唐?10mg+ACEi/ARB基線(mmHg)149.8149.5安達唐?未獲得治療肥胖或高血壓的適應癥，中國注冊研究中體重降低和血壓降低是臨床試驗的次要終點WeberMA,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Mar;4(3):211-20.在已經使用ACEi或ARB+另一種降壓藥基礎上，加用安達唐?,

收縮壓額外多降4.28mgHg，β受體阻斷劑亞組降低更達5.76mmHg

安達唐?Vs安慰劑主要終點?4.28mmHg(–6.54,–2.02)亞組分析：β受體阻斷劑亞組降低達?5.76mmHg(–10.28,–1.23)安達唐?組與安慰劑組相比，血壓變化的差異(mmHg)(-6.16，-1.40)(-6.54，-2.02)(-10.28，-1.23)(-9.47，-0.79)總體β受體阻斷劑鈣通道阻斷劑利尿劑一項多中心、隨機雙盲、12周安慰劑對照研究，納入使用降糖藥和降壓藥，但血糖、血壓控制不佳的T2DM患者，1:1隨機分組分別給予達格列凈10mg或安慰劑治療，比較兩組患者血壓變化達格列凈10mgP=0.0002收縮壓自基線的變化(mmHg)安達唐?未獲得治療肥胖或高血壓的適應癥，中國注冊研究中體重降低和血壓降低是臨床試驗的次要終點糖尿病的綜合管理現狀不容樂觀SGLT2抑制劑安達唐?（達格列凈）降糖、減重、降壓帶來多重獲益SGLT2抑制劑安達唐?（達格列凈）的腎臟及總體安全性，胰島功能、全因死亡及心血管潛在獲益SGLT2抑制劑安達唐?（達格列凈）：改變糖尿病治療格局安達唐?改善胰島β細胞功能、增加胰島素敏感性HOMA-2β細胞功能：根據HOMA穩(wěn)態(tài)模型版本2計算的β細胞功能；HOMA-2IS：根據HOMA穩(wěn)態(tài)模型版本2計算的胰島素敏感性。LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.HOMA-2β細胞功能差值=11.85（6.18,17.52）HOMA-2IS差值=16.21（10.07,22.36）一項隨機、雙盲、24周對照研究，納入HbA1c7.0-10.5%初始治療的T2DM患者，隨機分為安達唐?5mg,10mg組和安慰劑組,評估安達唐對血糖以及胰島β細胞功能的影響。該研究89%患者來自中國，以上數據為中國患者亞組分析資料安達唐?安全性觀察(2年):eGFR與對照組無差異KohanDE,etal.JNephrol.2016Jun;29(3):391-400.在頭幾周，安達唐平均eGFR相比基線略有下降，到第24周接近或高于基線值，到第102周保持穩(wěn)定。早期觀察到的eGFR輕微下降是一過性的，這和RAS阻滯劑使用早期情況相似；可以看作是利尿、降壓、腎臟灌注受到影響后的一過性下降，對腎功能無不良影響，24周后即可恢復或高于基線值。在102周，達格列凈組和安慰劑組的eGFR和腎臟不良事件相似。24周102周安達唐?10mg安慰劑時間（周）eGFR自基線的變化(ml/min/1.73m2)一項研究納入6個為期≤102周的研究數據，納入腎功能正?；蜉p度受損(eGFR：60-90ml/min/1.73m2)的T2DM患者3036例，其中患者分為達格列凈2.5mg、5mg、10mg或安慰劑組，評估達格列凈的腎臟安全性FiorettoP,etal.Diabetologia.2016Sep;59(9):2036-9.大約4周時安達唐?治療組UACR較基線有明顯下降，且效果持續(xù)到第104周。入組糖尿病患者腎臟基線特征：CKD3期尿白蛋白增加（≥3.4mg/mmol）UACR=尿白蛋白/肌酐比率;PBO=安慰劑;CI=置信區(qū)間.UACR的平均變化(%)一項事后分析納入166例2行糖尿病合并CKD3期患者，患者分為達格列凈10mg組（n=56），達格列凈5mg組（n=53）和安慰劑組（n=57）。評估達格列凈對2型糖尿病合并腎功能中度損傷患者UACR的影響安達唐?對2型糖尿病合并腎功能中度損傷患者的影響時間(周)安慰劑安達唐?10mgUACR的平均變化31%（-19%，11.9%）-43.9%（-64%，-12%）

安達唐?對2型糖尿病合并高血壓患者的尿白蛋白/肌酐比率(ACR)的影響校正后的ACR隨時間自基線百分比變化n基線4周8周12周隨訪(13周)安達唐?10mg+ACEI/ARB165160124153144安慰劑+ACEI/ARB185182172163158HeerspinkHJ,etal.DiabetesObesMetab.2016Jun;18(6):590-7ACEi:血管緊張素轉化酶抑制劑;ACR:白蛋白-肌酐比;ARB:血管緊張素受體阻滯劑;PBO:安慰劑0-20-30-50-60UACR自基線的變化,%(95%CI)-10-40-70安達唐?

10mg+ACEi/ARB安慰劑+ACEi/ARB02468101214周差值=-33.2%(95%CI:-45.4%,-18.2%)一項事后分析，匯總兩項3期臨床研究，納入在接受穩(wěn)定劑量ACEI/ARB治療的2型糖尿病合并高血壓患者，分為達格列凈10mg組（n=167）和安慰劑組（n=189）。觀察達格列凈對這類患者尿蛋白的影響CVD-REAL研究設計:30萬糖尿病患者回顧性真實世界研究MikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiology1,299,915例2型糖尿病初始治療患者154,523達格列凈/卡格列凈/恩格列凈154,523其它降糖藥（胰島素/DPP-4i/磺脲類/GLP-1RA/二甲雙胍/噻唑烷二酮/其他）排除年齡＜18歲或妊娠糖尿病患者研究目的主要目的：比較起始應用SGLT-2抑制劑和其他降糖藥治療的T2DM患者心衰住院風險；次要目的：比較2個治療組患者的全因死亡風險，以及心衰住院或全因死亡風險。真實世界研究顯示，使用SGLT-2抑制劑治療的T2DM患者中，全因死亡風險降低51%HR:0.49(95%CI:0.41,0.58);P<0.001SGLT-2抑制劑更優(yōu)oGLD更優(yōu)HR糖尿病美國挪威丹麥瑞典英國總計事件數異質性P=0.089DVP數據庫中的德國數據不可用，故全因死亡分析不包括德國的數據；CI,置信區(qū)間;HR,風險比;oGLD,其他降糖藥物;SGLT-2i,鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑CVD-REAL*是首項在大量2型糖尿病患者中，起始應用SGLT-2抑制劑和其他降糖藥治療研究CV結局的大型、多中心、回顧性、觀察性研究。納入的1,299,915例2型糖尿病初治患者經傾向得分1:1匹配，分為SGLT-2i治療組（N=154523，達格列凈/卡格列凈/恩格列凈）和其他降糖藥治療組（N=154523，胰島素/DPP-4i/磺脲類/GLP-1RA/二甲雙胍/噻唑烷二酮/其他），旨在比較2個治療組心衰住院風險、全因死亡風險、心衰或全因死亡風險，使用Cox比例風險模型計算所有結局的風險比和95%CI*①真實世界研究的結果不一定能夠確切地反映干預或治療對結局的影響，相關結果仍需經隨機對照試驗證實；②安達唐?尚未獲批改善心血管疾病風險的適應癥相比其他降糖藥物，使用SGLT-2抑制劑治療的T2DM患者中，全因死亡風險降低51%（HR=0.49,p＜0.001）Circulation.2017May18.

10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190真實世界研究顯示，使用SGLT-2抑制劑治療的T2DM患者中，心衰住院風險降低39%HR:0.61(95%CI:0.50,0.73);P<0.001SGLT-2抑制劑更優(yōu)oGLD更優(yōu)HR糖尿病美國挪威丹麥瑞典英國德國總計事件數異質性P=0.169相比其他降糖藥物，使用SGLT-2抑制劑治療的T2DM患者中，心衰住院風險降低39%（HR=0.61,p＜0.001）CVD-REAL*是首項在大量2型糖尿病患者中，起始應用SGLT-2抑制劑和其他降糖藥治療研究CV結局的大型、多中心、回顧性、觀察性研究。納入的1,299,915例2型糖尿病初治患者經傾向得分1:1匹配，分為SGLT-2i治療組（N=154523，達格列凈/卡格列凈/恩格列凈）和其他降糖藥治療組（N=154523，胰島素/DPP-4i/磺脲類/GLP-1RA/二甲雙胍/噻唑烷二酮/其他），旨在比較2個治療組心衰住院風險、全因死亡風險、心衰或全因死亡風險，使用Cox比例風險模型計算所有結局的風險比和95%CI*①真實世界研究的結果不一定能夠確切地反映干預或治療對結局的影響，相關結果仍需經隨機對照試驗證實；

②安達唐?尚未獲批改善心血管疾病風險的適應癥Circulation.2017May18.

10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190無論有無CVD病史的2型糖尿病患者，相比其他降糖藥物，

使用SGLT2抑制劑的患者心血管絕對事件發(fā)生率降低事件發(fā)生率（/100患者年）死亡無CVD病史的2型糖尿病患者SGLT-2抑制劑其他降糖藥物與對照組相比，p<0.001心衰死亡/心衰事件發(fā)生率（/100患者年）有CVD病史的2型糖尿病患者死亡SGLT-2抑制劑其他降糖藥物與對照組相比，p<0.001心衰死亡/心衰77thADASession3-CT-OR14-ADAPresidentsOralSession*①真實世界研究的結果不一定能夠確切地反映干預或治療對結局的影響，相關結果仍需經隨機對照試驗證實；

②安達唐尚未獲批改善心血管疾病風險的適應癥無論有無CVD病史的2型糖尿病患者，相比其他降糖藥物，

使用SGLT2抑制劑的患者，各類心血管事件相對風險的降低結果具有一致性事件死亡心衰心衰+死亡有CVD病史無CVD病史有CVD病史無CVD病史有CVD病史無CVD病史事件數風險比（95%CI）風險比有利于SGLT2抑制劑有利于其他降糖藥物77thADASession3-CT-OR14-ADAPresidentsOralSession*①真實世界研究的結果不一定能夠確切地反映干預或治療對結局的影響，相關結果仍需經隨機對照試驗證實；

②安達唐尚未獲批改善心血管疾病風險的適應癥CVD-REAL提示使用SGLT-2抑制劑的患者具有潛在心血管獲益

心衰住院風險降低39%全因死亡風險降低51%SGLT-2抑制劑達格列凈/卡格列凈/恩格列凈其他降糖藥物胰島素/DPP-4i/磺脲類/GLP-1RA/二甲雙胍/噻唑烷二酮/其他達格列凈胰島素VSVSDAISY直接評估個別SGLT-2抑制劑達格列凈的心血管結局補充、細化（北歐人群）選取受關注的SGLT-2抑制劑選取最經典的降糖藥物1.MikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiology；2.DiabetesObesMetab.2017Jan24.doi:10.1111/dom.12889強制性瑞典國家登記處DAISY*是一項旨在比較新型降糖藥達格列凈

、DPP-4i與胰島素心血管獲益的觀察注冊研究。納入從2013年7月1號至2014年12月30號在瑞典國家機構登記的2型糖尿病初治患者，經傾向得分1:2匹配，分為達格列凈治療組和胰島素治療組；使用Cox比例風險模型計算心血管疾病風險、全因死亡的風險比和95%CI。DAISY研究：細化CVD-REAL研究結果，聚焦達格列凈潛在心血管獲益DAISY真實世界研究顯示：使用達格列凈

治療的T2DM患者全因死亡累積比例降低56%DAISY*是一項旨在比較新型降糖藥達格列凈、DPP-4i與胰島素心血管獲益的觀察注冊研究。納入從2013年7月1號至2014年12月30號在瑞典國家機構登記的2型糖尿病初治患者，經傾向得分1:2匹配，分為達格列凈治療組和胰島素治療組；傾向得分1:1匹配，分為DPP-4i治療組和胰島素治療組，使用Cox比例風險模型計算心血管疾病風險、全因死亡的風險比和95%CI。*①真實世界研究的結果不一定能夠確切地反映干預或治療對結局的影響，相關結果仍需經隨機對照試驗證實；

②達格列凈尚未獲批改善心血管疾病風險的適應癥累積全因死亡發(fā)生率(%)胰島素達格列凈風險比(95)Cl:0.44(0.28-0.70)相比胰島素，使用達格列凈的2型糖尿病患者全因死亡累積比例降低56%年DiabetesObesMetab.2017Jan24.doi:10.1111/dom.12889DAISY真實世界研究顯示：使用達格列凈治療的T2DM患者致死/非致死CVD累積比例降低49%相比胰島素，使用達格列凈的2型糖尿病患者致死/非致死累積比例降低49%DAISY*是一項旨在比較新型降糖藥達格列凈、DPP-4i與胰島素心血管獲益的觀察注冊研究。納入從2013年7月1號至2014年12月30號在瑞典國家機構登記的2型糖尿病初治患者，經傾向得分1:2匹配，分為達格列凈治療組和胰島素治療組；傾向得分1:1匹配，分為DPP-4i治療組和胰島素治療組，使用Cox比例風險模型計算心血管疾病風險、全因死亡的風險比和95%CI。*①真實世界研究的結果不一定能夠確切地反映干預或治療對結局的影響，相關結果仍需經隨機對照試驗證實；

②達格列凈尚未獲批改善心血管疾病風險的適應癥致死/非致死累積比例(%)胰島素達格列凈風險比(95)Cl:0.51(0.30-0.86)年DiabetesObesMetab.2017Jan24.doi:10.1111/dom.12889總體安全性良好，低血糖風險與安慰劑相似一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床III期研究（中國臨床注冊研究），納入HbA1c7.0-10.5%初始治療的中國T2DM患者，評估達格列凈單藥治療的療效和安全性(N=110)(N=110)不良反應發(fā)生率（%）尿路感染與生殖系統(tǒng)感染均為輕、中度，常規(guī)抗感染治療有效**LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100生殖系統(tǒng)感染*安全性與傳統(tǒng)口服降糖藥相比，SGLT-2抑制劑帶來多重獲益，助力糖尿病綜合管理SGLT2抑制劑磺脲類糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑二甲雙胍降低HbA1c1體重2血壓2動脈粥樣硬化心血管疾病2可能獲益低血糖2胃腸道反應2中等中等全因死亡3,4,5可能獲益國外權威指南推薦指南一線推薦中國權威指南推薦SGLT-2抑制劑臨床合理應用中國專家建議SGLT-2抑制劑類藥物降糖療效確切，無低血糖風險，減輕體重，降低血壓，可能有心血管和糖尿病腎病保護作用，滿足了當前糖尿病治療未被滿足的要求中國成人糖尿病患者動脈粥樣硬化性腦心血管疾病（ASCCVD)分級預防指南將糖尿病患者明確分為ASCCVD的一級預防和二級預防人群，建議對糖尿病患者進行分級綜合管理，并制定了具體的干預方案ASCVD二級預防的血管管理，建議有條件時可