第四章縮合反應(yīng)課件

思考題藥物中間體合成題10/22/20231藥物合成基礎(chǔ)

第四章 縮合反應(yīng)

4.1

α－羥烷基、鹵烷基、胺烷基化反應(yīng)4.1.2

α-鹵烷基化反應(yīng)(Blanc反應(yīng))α-鹵烷基化反應(yīng)中最常見的是芳烴的氯甲基化反應(yīng)。Blanc反應(yīng):芳烴在甲醛、氯化氫及無水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或質(zhì)子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等縮合劑存在下，在芳環(huán)上引入氯甲基(-CH2Cl)的反應(yīng)其它氯甲基化試劑還有：多聚甲醛/氯化氫

(CH2O)n/HCl二甲氧基甲烷/氯化氫

CH2(OMe)2/HCl氯甲基甲醚/氯化鋅

CH3OCH2Cl/ZnCl2雙氯甲基醚

O(CH2Cl)2/路易士酸

1－氯－4－(氯甲氧基丁烷)/路易士酸ClCH2(CH2)2CH2OCH2Cl/Lewis

acid如用溴化氫、碘化氫代替氯化氫則發(fā)生溴甲基化、碘甲基化反應(yīng)10/22/2023

2氯甲基化為親電取代反應(yīng)：如用氯甲基甲醚/氯化鋅：10/22/20233no芳環(huán)上的定位規(guī)則同樣適宜于氯甲基化，與F－C反應(yīng)一樣取代基同樣影響氯甲基化的進(jìn)行與否如果芳環(huán)上存在：釋(給)電子基團(tuán)(如烷基、烷氧基)

有利于反應(yīng)進(jìn)行吸電子基團(tuán)(如硝基、羧基、鹵素等)

不利于反應(yīng)進(jìn)行如間－二硝基苯、對(duì)－硝基氯苯等則不能發(fā)生反應(yīng)nono考題10/22/20234活性較小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作為氯甲基化試劑：反應(yīng)條件不同可以引入不同數(shù)目氯甲基10/22/20235如果用其它醛(乙醛、丙醛等)代替甲醛，則可得到相應(yīng)的氯甲基衍生物：10/22/2023610/22/202374.1.3

α－胺烷基化反應(yīng)10/22/20238

Mannich反應(yīng)Mannich反應(yīng)：具有活性氫原子的化合物與甲醛(或其它醛)及氨、仲胺或伯胺進(jìn)行縮合，結(jié)果活性氫化合物中的氫原子被α－氨甲基所取代，稱為α－氨甲基化反應(yīng)，也稱為Mannich反應(yīng)含活性氫原子化合物很多：諸如酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚類以及一些雜環(huán)化合物反應(yīng)中胺或氨一般以其鹽酸鹽參與反應(yīng)，如與酮反應(yīng)則得到β-氨基酮類化合物，常稱為Mannich鹽或

Mannich堿Mannich反應(yīng)機(jī)理：一般認(rèn)為甲醛首先與親核性較強(qiáng)的游離胺加成，形成N-羥甲基胺，在酸作用下形成亞胺碳正離子，再與活性氫化合物進(jìn)行親電反應(yīng)醇溶液中進(jìn)行過量胺反應(yīng)書上p195以酮1為0/22/例20239研究和應(yīng)用較多的是酮，具有α－活性氫的酮，在質(zhì)子的存在下經(jīng)烯醇互變異構(gòu)，亞甲胺碳正離子向該烯醇式作親電進(jìn)攻而得產(chǎn)品Mannich反應(yīng)中：一般使用親核性：胺類R2NH

>具有活性氫的化合物R′H如果親核性：胺類R2NH≤具有活性氫的化合物R′H10/22/202310在這種情況下得預(yù)先制備亞甲基二胺(R2NCH2R2),然后在與活性氫化合物反應(yīng),芳香胺堿性弱，難以進(jìn)行Mannich反應(yīng)，可用脂肪胺的Mannich堿交換制備方可得到Mannich堿。否則，發(fā)生副反應(yīng)10/22/202311一般情況，Mannich反應(yīng)中要求有一定的質(zhì)子濃度才有利于亞胺碳正離子 的形成，因此反應(yīng)所用的氨或胺為其鹽酸鹽酚類化合物本身可以提供質(zhì)子，一般可以直接用游離胺與甲醛反應(yīng)一般情況，pH值控制在7－3之間，必要時(shí)可加入少量酸(HCl,CH3COOH)調(diào)節(jié)。pH過小，影響R′H的離解，不利于后續(xù)反應(yīng)10/22/202312問題：為什么用酚類進(jìn)行Mannich反應(yīng)是常常不需要加質(zhì)子酸？此外，質(zhì)子存在可促進(jìn)聚甲醛解聚和防止某些Mannich堿在加熱過程中分解10/22/202313如果反應(yīng)物中含有多個(gè)活性氫，甲醛、胺過量的情況下可發(fā)生多氨甲基化反應(yīng)當(dāng)同一分子中的兩個(gè)活潑氫原子與伯胺(氨)、甲醛反應(yīng)時(shí)，可得環(huán)狀Mannich產(chǎn)品10/22/202314除了甲醛(多聚甲醛)外，其它脂肪醛、芳香醛(乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛、丁二醛、戊二醛等)也可進(jìn)行Mannich反應(yīng)除了酮以外，Mannich反應(yīng)在酚類及雜環(huán)化合物也得到廣泛應(yīng)用：10/22/202315抗癌、抗菌活性Synth.Commun.

199410/2其2/2023它合成路線？16抗瘧藥?？┻?0/22/202317Mannich反應(yīng):操作簡(jiǎn)便、條件溫和、應(yīng)用范圍廣有些Mannich鹽或堿本身就是藥物或重要中間體。Mannich反應(yīng)不僅在于制備C－氨甲基化產(chǎn)物，并可作為中間體通過消除和加成、氫化等反應(yīng)制備一般難以合成物P198的1化0/22/20合2318

Pictet-Spengler反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)：β-芳乙胺與羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)10/22/202319

Strecker反應(yīng)Strecker反應(yīng)：脂肪族或芳香族醛、酮與氰化氫和過量氨(或胺)作用生成α-氨基晴，在經(jīng)酸或堿水解得到(dl)-α

-氨基酸類的反應(yīng)該法廣泛應(yīng)

用于制備各

種α

-氨基酸，例子見P21310/22/202320作用機(jī)理？10/22/2023214.2

β－羥烷基、β－羰烷基化反應(yīng)

芳烴的β－羥烷基化4.2.1

β－羥烷基化反應(yīng)(實(shí)質(zhì)是環(huán)氧乙烷及其衍生物的反應(yīng))常伴隨構(gòu)型翻轉(zhuǎn)10/22/202322

活性亞甲基化合物的β－羥烷基化

有機(jī)金屬化合物的β－羥烷基化10/22/2023234.2.2

β－羰烷基化反應(yīng)10/22/202324

Michael反應(yīng)Michael反應(yīng):活性亞甲基化合物和α,β－不飽和羰基化合物在堿性催化劑存在下發(fā)生加成縮合生成β

－羰烷基類化合物的反應(yīng)Michael加成的兩個(gè)反應(yīng)物分別稱為供電體和受電體：Michael供電體：在堿的催化下能形成碳負(fù)例子的活性亞甲基化合物如：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、硝基甲烷等Michael受電體：α,β-不飽和羰基化合物及其衍生物，是一類親電的共軛體系如：α,β-烯醛類、α,β-烯酮類、α,β-炔酮類、

α,β-炔酯類、α,β-烯腈類、α,β-烯酯類、

α,β-烯酰胺類、雜環(huán)α,β-烯烴類、α,β-不飽和硝基化合物以及對(duì)醌類等Michael加成所用的 化劑：10/22/202325醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉(鉀)、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、吡啶、三乙胺、季銨堿

(C6H5CH2N⊕(CH3)3OH?,商品名為triton

B)Michael加成是可逆反應(yīng)，且大多數(shù)反應(yīng)是放熱的，低溫能獲得較好產(chǎn)率，溫度升高收率降低，可能溫度升高有利于可逆反10/2應(yīng)2/202326化劑的選擇：與供電體的活性與反應(yīng)條件有關(guān)一般情況，供電體的酸度大，易于形成碳負(fù)離子，活性越大，因而所用 化劑堿可弱一些受電體的活性則與α,β－不飽和鍵上連接的官能團(tuán)的性質(zhì)有關(guān)，官能團(tuán)的吸電子能力愈強(qiáng)，能使β－碳原子上化劑的用量一般為0.1-0.3當(dāng)量，用量過多，可使加成產(chǎn)物的碳－碳鍵斷裂而分解，或發(fā)生其它副反應(yīng)。使用弱堿即可電10子/22/云2023密度降低得多，其活性越大27對(duì)于不飽和酮發(fā)生Michael加成后，在醇鈉過量的情況下能發(fā)生分子內(nèi)的Claisen縮合，生成環(huán)狀二酮化合物其它一些例子及反應(yīng)見20410/22/202328

有機(jī)金屬化合物的β－羰烷基化反應(yīng)有機(jī)金屬試劑與α,β-不飽和羰基化合物(R1R2C=CR3?CR4=O)加成時(shí),如果與共軛體系反應(yīng)生成1,4-加成產(chǎn)物，即在連有金屬部分的碳原子上引入一個(gè)β-羰烷基，則稱為β-羰烷基化反應(yīng)β－羰烷基化反應(yīng)：有機(jī)金屬試劑的加成有選擇性：(1)

堿金屬試劑如烴基鋰(鈉)(甲基鋰、苯基鈉等)優(yōu)先進(jìn)攻羰基，生成1,2-加成產(chǎn)物10/22/202329(2)

有機(jī)銅試劑反應(yīng)時(shí)，進(jìn)行1,4-加成，收率較高，副產(chǎn)物少，特別適宜于立體位阻較大的α,β－不飽和羰基化合物。10/22/202330有機(jī)鋅也可發(fā)生1,4-加成有機(jī)銅鋰是最廣泛使用地一類有機(jī)銅試劑10/22/202331因此有機(jī)鎂試劑常得到1,2-和1,4-加成地混合物。當(dāng)有亞銅鹽(CuI、CuCl、CuCN)存在時(shí),有機(jī)鎂試劑(格氏試劑有關(guān)例子見書205－206(3)

有機(jī)鎂試劑