骨化三醇口服溶液-藥品臨床應(yīng)用解讀

骨化三醇口服溶液目錄202安全性03有效性01藥品基本信息05公平性04創(chuàng)新性藥品基本信息通用名注冊規(guī)格目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況中國首次上市時間參照藥品建議全球首個上市國家/地區(qū)及上市時間是否為otc藥骨化三醇口服溶液10ml：10μg2023年06月共2家1998年，美國否骨化三醇膠丸適應(yīng)癥1.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松；2.慢性腎功能衰竭，尤其是接受血液透析患者之腎性骨營養(yǎng)不良癥；3.術(shù)后甲狀旁腺功能低下；4.特發(fā)性甲狀旁腺功能低下；5.假性甲狀旁腺功能低下；6.維生素D依賴性佝僂病；7.低血磷性維生素D抵抗型佝僂病等。用法用量應(yīng)根據(jù)每個患者血鈣水平謹慎制定本品的每日最佳劑量。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松：推薦劑量為每次0.25μg，每日二次；或每次0.5μg，每日一次。腎性骨營養(yǎng)不良（包括透析患者）：起始階段的每日劑量為0.25μg。血鈣正?；蚵杂薪档偷幕颊吒羧?.25μg即可。甲狀旁腺功能低下和佝僂?。和扑]起始劑量為每日0.25μg，晨服。嬰兒及兒童：建議起始劑量明確從小劑量開始，每日0.01-0.1μg/kg，根據(jù)血鈣水平調(diào)整劑量，新生兒、低出生體重兒等特殊人群遵醫(yī)囑。與參照藥物相比的優(yōu)勢/不足具有明確的兒童用法用量，溶液劑型可根據(jù)兒童患者體重精準用量藥品基本信息疾病的基本情況維生素D缺乏性佝僂病、低血磷性佝僂病：生長發(fā)育遲緩、骨骼畸形、對兒童不可逆損害，患病率分別為4.76%和3.9~5.0/10萬慢性腎臟病：患病率10%以上，腎性骨病，尿毒癥、心臟衰竭等人體各系統(tǒng)器官嚴重并發(fā)癥甲狀旁腺功能低下：引起低鈣血癥、高磷血癥等，需長期甚至終身治療，患病率23～37/10萬絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松：易于骨折，約50%致殘、20%死于并發(fā)癥，女性患病率32.1%以上，全國約7000萬患者臨床未滿足的需求骨化三醇在臨床使用時需盡可能低的劑量開始治療，必須根據(jù)血清鈣的濃度為標準來調(diào)整，但目前國內(nèi)應(yīng)用產(chǎn)品不足，上市產(chǎn)品規(guī)格限制，未明確推薦兒童用法用量，嬰幼兒或低體重兒童吞服膠囊和膠丸劑型和分劑量困難，本品相對于國內(nèi)其他制劑，可進行更加精確的藥物劑量的調(diào)整兒童患者不適宜服用膠囊劑，患者依從性差；口服溶液可改善不能或不愿吞咽膠囊的兒童及老年患者臨床用藥依從性安全性說明書收載的安全性信息國內(nèi)外不良反應(yīng)發(fā)生情況與目錄內(nèi)同治療領(lǐng)域藥品安全性方面的主要優(yōu)勢和不足不良反應(yīng)：由于骨化三醇能產(chǎn)生維生素D的作用，所以可能發(fā)生的不良反應(yīng)與維生素D過量相似；所報告的最常見的不良反應(yīng)為高鈣血癥；偶見的急性癥狀包括食欲減退、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛或上腹部痛和便秘。慢性癥狀包括肌無力、體重降低、感覺障礙、發(fā)熱、口渴、煩渴、多尿、脫水、情感淡漠，發(fā)育遲緩以及泌尿道感染禁忌：禁用于與高血鈣有關(guān)的疾病、已知對本品或同類藥品及其任何賦形劑過敏、有維生素D中毒跡象的患者本品僅在美國和中國上市，美國FDA安全信息和不良事件報告計劃未見相關(guān)信息長達15年臨床使用骨化三醇治療的所有適應(yīng)癥后報告的不良反應(yīng)中，結(jié)果顯示不良反應(yīng)的發(fā)生率很低，包括高鈣血癥在內(nèi)的發(fā)生率為0.001%或更低制定兒童用法用量，滿足臨床根據(jù)患者體重、病情、治療效果個體化調(diào)整劑量解決兒童、老人膠丸吞咽困難無需專業(yè)人員給藥，無穿刺之痛，提高患者依從性有效性骨化三醇口服溶液與膠囊劑具有生物等效性多劑量方案A美國膠囊劑方案B歐洲膠囊劑方案C口服溶液Cmax(pg/ml)71.3土13.270.4土15.965.4士15.0AUC0-12h(pg·g/ml)690士154664士149631士16524小時尿鈣排泄388.5士119.9368.9士104.6357.1土110.124小時尿磷排泄1015.0士196.0951.3士143.3984.7士173.7血清甲狀旁腺激素水平22士0.922士1.123士1.0多劑量方案B/方案A方案C/方案ACmax(pg/ml)0.92-1.040.85-0.97AUC0-12h(pg·h/ml)0.90-1.020.85-0.9724小時尿鈣排泄0.90-1.010.87-0.9824小時尿磷排泄0.91-0.990.93-1.01血清甲狀旁腺激素水平0.91-1.090.95-1.14表2均值比值的90%置信區(qū)間骨化三醇口服溶液生物等效性研究(Oo,1997)骨化三醇口服溶液（Rocaltrol?）用于支持透析前患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進指征的臨床試驗使用了美國和歐洲的制劑。申辦者證明了建議的口服溶液（1μg/ml）與目前市售的歐洲0.25μg膠囊和目前市售的美國0.25μg膠囊的生物等效性表1各方案多劑量(14天)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)匯總(平均土SD)有效性試驗階段試驗對照藥品對主要臨床結(jié)局指標或替代性指標改善情況上市前安慰劑與安慰劑組相比，0.25~1.0μg/dRocaltrol?治療1年，Rocaltrol?組的破骨細胞指數(shù)、纖維化百分比和類骨質(zhì)體積密度均有顯著性改善，甲狀旁腺激素和堿性磷酸酶水平有顯著改善。長期低劑量Rocaltrol?治療可有效改善透析前中度至重度慢性腎功能衰竭患者甲狀旁腺功能亢進癥的骨組織形態(tài)計量學(xué)和生化指標。安慰劑接受骨化三醇（0.25或0.5μg/d，持續(xù)12個月）輕度至中度腎功能衰竭的患者顯示出骨組織學(xué)的改善，而接受安慰劑的患者則沒有變化或出現(xiàn)惡化。停止治療后，未發(fā)生與骨化三醇相關(guān)的腎功能減退，高鈣血癥發(fā)作也易于逆轉(zhuǎn)。安慰劑低劑量骨化三醇治療對透析前慢性腎功能衰竭（血清肌酐>180μmol/L）患者的骨代謝具有有益的影響。使用骨化三醇治療的患者甲狀旁腺功能亢進明顯改善，表現(xiàn)為血清PTH值降低，骨內(nèi)膜纖維化消失，骨吸收和骨形成指數(shù)降低。在安慰劑組中，治療期間血清PTH濃度升高，組織形態(tài)學(xué)、骨指數(shù)均未發(fā)生明顯變化，且在研究結(jié)束時所有患者中仍存在骨內(nèi)膜纖維化。安慰劑從CRF的透析前階段開始，連續(xù)用低劑量骨化三醇（0.25μg/day）一年治療后股骨近端和腰椎的骨礦物質(zhì)密度有效增加。骨化三醇組，血清甲狀旁腺激素和骨鈣素降低，且兩組間具有顯著性差異（PTH，P＜0.05；骨鈣素；P＜0.01）。安慰劑組中，血清甲狀旁腺激素和骨鈣素在研究進行一年后增加。無11名3個月到16歲尿毒癥腎性骨營養(yǎng)不良兒童，接受骨化三醇治療后血清鈣水平增加，堿性磷酸酶下降，BMC均恢復(fù)至正常范圍，身高和體重增長，證明口服骨化三醇可從腸道吸收，且在治療兒童腎性骨營養(yǎng)不良中具有良好的獲益，尤其是在逆轉(zhuǎn)骨病和增加生長速度方面。維生素D27名后尿道瓣膜伴腎性骨病兒童，骨化三醇組治療78個月和30個月，維生素D2組治療共50個月。僅在接受骨化三醇治療的患者中血清甲狀旁腺激素水平下降；4例接受骨化三醇治療的患者在治療開始后生長得到改善。維生素D2對生長沒有顯著影響。骨化三醇口服溶液較安慰劑和維生素D2臨床療效顯著骨化三醇是近年來多個權(quán)威指南共識推薦用藥有效性

指南/共識名稱發(fā)布時間發(fā)布學(xué)會推薦內(nèi)容《中國低血磷性佝僂病/骨軟化癥診療指南》2022年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會兒童除口服磷酸鹽外，還需服用活性維生素D或其類似物（骨化三醇），目的是糾正體內(nèi)活性維生素D生成不足，進而預(yù)防繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，增加腸道對磷的吸收；成人低血磷性佝僂病癥建議使用骨化三醇0.25～0.75μg/d?！秲和疿連鎖低磷性佝僂病診治與管理專家共識》2022年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組、中國罕見病聯(lián)盟、中華兒科雜志編輯委員會骨化三醇推薦初始劑量為20~30ng/（kg·d）。隨著佝僂病的逐漸恢復(fù)，骨化三醇可從起始治療劑量減為維持量?！堵阅I衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》2015年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會慢性腎衰竭中期應(yīng)用骨化三醇糾正礦物質(zhì)和骨代謝異常，防治慢性腎衰竭并發(fā)癥?！对l(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2022）》2022年中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會骨化三醇是防治骨質(zhì)疏松癥的主要藥物之一；適當(dāng)劑量的活性維生素D能促進骨形成和礦化，并抑制骨吸收；對增加骨密度有益，能增加老年人肌肉力量和平衡能力，減少跌倒的發(fā)生率，進而降低骨折風(fēng)險?！都谞钆韵俟δ軠p退癥臨床診療指南》2018年中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會、中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會代謝性骨病學(xué)組急性低鈣血癥的處理：骨化三醇常用劑量為0.25-2μg/d或更大劑量，分次口服，起效快，口服3-6h后血藥濃度達峰值，半衰期為5-8h；甲狀旁腺功能減退癥及假性甲狀旁腺功能減退癥的長期治療：骨化三醇一般服藥1～3d后可見血鈣上升，用量為0.25-2μg/d，相當(dāng)于體內(nèi)每日產(chǎn)生1,25(OH)2D的量，必要時每日用量可超過2μg，如每日用量大于0.75μg，則需分次服用。創(chuàng)新性主要創(chuàng)新點本品為國家“第二批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品”骨化三醇為人體內(nèi)源性活性物質(zhì)，不需肝腎活化，直接與受體結(jié)合發(fā)揮藥效作用，安全性高、療效確切避免常規(guī)維生素D、阿法骨化醇等治療不足，對骨質(zhì)疏松、佝僂病、慢性腎功能衰竭、甲狀旁腺功能低下、1α羥化酶缺乏等患者具有顯著治療優(yōu)勢創(chuàng)新帶來的患者獲益本品為“第二批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品”，填補國內(nèi)空白，制定兒童用法用量，滿足臨床根據(jù)患者體重、病情、治療效果個體化調(diào)整劑量；解決兒童、老人膠丸吞咽困難；無需專業(yè)人員給藥，無穿刺之痛，提高患者依從性；藥效不受肝、腎功能影響；尤其適用于兒童、老人及需長期給藥的骨質(zhì)疏松患者公平性對公共健康的影響彌補目錄空白符合?；驹瓌t便于臨床管理佝僂病為我國重點防治的小兒“四病”之一，若不及時治療，對兒童造成不可逆損害；慢性腎病發(fā)病率急劇增高，預(yù)后差，治療費用高；甲狀旁腺功能減退難以根治，需長期甚至終身治療；骨質(zhì)疏松致殘致死率高，預(yù)計至2050年醫(yī)療支出將達1630億元。本品所治療疾病嚴重危害患者身心健康、預(yù)后差、死亡率高，給醫(yī)療機構(gòu)、家庭和社會帶來負擔(dān)現(xiàn)有目錄為骨化三醇膠丸、軟膠囊和注射劑，存在很大局限性，如無兒童用法用量，無法根據(jù)病情個體化分劑量，兒童、老人吞咽膠丸困難等，無法保障廣大醫(yī)?；颊哂盟幮枨?；本品為國家“第二批鼓勵研發(fā)申報兒童