邊緣葉腦炎與副腫瘤綜合征

邊緣葉腦炎Limbic

encephalitis三種疾病概念交集邊緣性腦炎神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)自身免疫腦炎邊緣性腦炎Limbic

encephalitis

(LE)概念：累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣性結(jié)構(gòu)以急性或亞急性起病臨床表現(xiàn)以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發(fā)作為特點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病邊緣葉腦炎的認(rèn)識過程1968年Corsellis引入邊緣性腦炎這個(gè)概念，認(rèn)為該病與腫瘤相關(guān)，于是就產(chǎn)生了“副腫瘤性邊緣性腦炎”（paraneoplastic

limbicencephalitis

PLE）的稱謂20世紀(jì)90年代隨著抗神經(jīng)元抗體(包括抗Hu和抗Ta/Ma2)的發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為PLE是一種自身免疫性疾病，但這種PLE患者多預(yù)后不良邊緣葉腦炎的認(rèn)識過程有學(xué)者報(bào)道邊緣性腦炎患者存在電壓門控鉀離子通道(VGKC)抗體這打破了傳統(tǒng)邊緣性腦炎的概念因?yàn)樵擃惢颊咄ǔ２话橛心[瘤，其臨床過程也是可逆的日本學(xué)者報(bào)告了30余例非皰疹性急性邊緣性腦炎病例，提出了自身抗體介導(dǎo)的急性可逆性邊緣性腦炎(Autoantibody-mediatedacute

reversible

LE,

AMED-ARLE)的概念邊緣性腦炎的臨床類型自身抗體介導(dǎo)性LE病毒感染性LE自身免疫疾病伴隨LE邊緣性腦炎自身抗體介導(dǎo)性LE(AMLE)相關(guān)抗體自身抗體抗神經(jīng)元胞漿抗體抗神經(jīng)元表面抗體副腫瘤相關(guān)腫瘤神經(jīng)元抗體-抗Hu,

Ma2,CV2,amphiphysin抗體抗GABA（B）R抗體抗VGKC復(fù)合體抗體抗LGI1抗體

抗CASPR2抗體

抗AMPAR抗體惡性腫瘤相關(guān)腫瘤神經(jīng)元抗體-小細(xì)胞肺癌表達(dá)的抗ZIC和SOX抗體CNS癥狀相關(guān)非副腫瘤抗體-抗GAD、AK5和Homer3抗體抗NMDAR抗體McKeon,etal.ActaNeuropathol

,2011,122:381-400.抗神經(jīng)元胞漿抗體與抗神經(jīng)元表面抗體區(qū)別Paraneoplastic neurological syndromes，

PNSParaneoplastic

–

伴隨腫瘤出現(xiàn)，不是由腫瘤轉(zhuǎn)移或直接累及所致Neurological-

主要累及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭Syndromes

–

病人表現(xiàn)多種癥狀、體征神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)副腫瘤綜合征發(fā)生在某些惡性腫瘤患者體內(nèi)，在未出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的情況下，即已產(chǎn)生影響遠(yuǎn)隔的自身器官而引起功能障礙的疾病。不是由腫瘤直接侵犯該組織或器官而產(chǎn)生的一組癥狀,而是全身性癌腫的遠(yuǎn)隔效應(yīng)(remoteeffects)如肺癌、卵巢癌等可以出現(xiàn)表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)炎性和神經(jīng)退行性變的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)癥狀：1.副腫瘤病變可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位副腫瘤綜合征按主要累及的部位可分為：1)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)：包括小腦變性(PCD)、副腫瘤性腦脊髓炎(PEM)、副腫瘤性斜視性眼陣攣-肌陣攣(POM)及脊髓炎等。2)累及周圍神經(jīng)：少見，不足1%。包括亞急性感覺神經(jīng)元病(SSN)、亞急性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(SMN)、感覺-運(yùn)動(dòng)或自主神經(jīng)元病等。3)累及神經(jīng)-肌肉接頭及肌肉：如Lambert-Eaton肌無力綜合征(LEMS)、皮肌炎、多發(fā)性肌炎及壞死性肌病等。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)2.副腫瘤綜合征共同的臨床特點(diǎn)1)

PNS癥狀出現(xiàn)于腫瘤之前，可在數(shù)年后才發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤。2)亞急性起病，數(shù)天至數(shù)周癥狀發(fā)展至高峰，而后癥狀、體征可固定不變，患者就診時(shí)多存在嚴(yán)重的功能障礙或勞動(dòng)能力喪失。(3)PNS的特征性癥狀包括小腦變性、邊緣葉腦炎等，均提示副腫瘤性。小腦變性患者除眩暈、復(fù)視及共濟(jì)失調(diào)，可出現(xiàn)輕度跖反射伸性。4)腦脊液細(xì)胞數(shù)增多，蛋白和IgG水平升高，電生理檢查可見相應(yīng)的周圍神經(jīng)或肌肉病變。近20年來發(fā)現(xiàn)PNS患者腫瘤細(xì)胞中也表達(dá)有神經(jīng)系統(tǒng)抗原，推測某些PNS可能由自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)腫瘤患者體內(nèi)B細(xì)胞可分泌針對神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞的自身抗體onconeural

antibody-PNS診斷標(biāo)志物60%PNS病人血清或腦脊液中onconeuralantibody陽性ACNR.VOLUME8NUMBER6.JANUARY/FEBRUARY

2009PNS與腫瘤容易出現(xiàn)PNS的腫瘤：表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌蛋白的腫瘤：小細(xì)胞肺癌神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫功能調(diào)節(jié)器官：胸腺腫瘤中包含成熟或不成熟神經(jīng)組織：畸胎瘤腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白：B細(xì)胞淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤PNS與腫瘤腫瘤出現(xiàn)PNS的頻率：小細(xì)胞肺癌：3-5%胸腺瘤：15-20%B細(xì)胞淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤：3-10%卵巢癌、乳腺癌：

1%神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者血清和CSF中可檢出5種與本綜合征有關(guān)的主要抗體1)抗-Hu抗體(抗神經(jīng)元抗體)，與副腫瘤性腦脊髓炎有關(guān)。2)抗-Yo抗體，特異性抗小腦Purkinje細(xì)胞抗體(anti-Purkinje

cell

antibody，APCA)，與副腫瘤性小腦變性和生殖系統(tǒng)或婦科腫瘤有關(guān)。(3)抗-Ri抗體(抗神經(jīng)元骨架蛋白抗體)，與副腫瘤性斜視性眼肌陣攣-肌陣攣和乳腺癌相關(guān)。4)癌癥相關(guān)性視網(wǎng)膜病(CAR)抗體。5)抗電壓門控鈣通道抗體(VGCC)，見于LEMS及僵人綜合征(SMS)患者。前三種抗體具有相當(dāng)?shù)奶禺愋裕勺C實(shí)癌腫的存在，使醫(yī)生針對相關(guān)的臟器進(jìn)行檢查。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征特征性副腫瘤綜合征抗體：為抗胞漿內(nèi)抗原抗體,包括抗Hu、Yo、Ri、PN-MA2(Ma2/Ta)、CV2(CRMP5)和Amphiphysin（雙載蛋白）抗體,此類抗體與神經(jīng)系統(tǒng)的臨床癥狀及潛在腫瘤均具有明顯相關(guān)性非特征性副腫瘤綜合征抗體：為抗細(xì)胞表面抗原抗體,包括抗電壓門控鈣通道(VGCC)、電壓門控鉀通道(VGKC)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)抗體神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制為:細(xì)胞免疫除抗（Amphiphysin）雙載蛋白抗體之外所有的特征性副腫瘤綜合征抗體主要通過細(xì)胞免疫發(fā)揮致病作用。已有研究在抗Hu和抗Yo抗體陽性患者的血和腦脊液中發(fā)現(xiàn)了Hu和Yo特異性CD8+T淋巴細(xì)胞且此類抗體陽性ＣＮＳ和腫瘤細(xì)胞存在共同抗原，刺激機(jī)體針對腫瘤產(chǎn)生免疫反應(yīng)；由于免疫系統(tǒng)的識別錯(cuò)誤，同時(shí)也把ＣＮＳ誤認(rèn)為靶抗原而引起自身交叉免疫反應(yīng)。PNS類型研究背景：11個(gè)歐盟國家、20個(gè)研究中心自2000年1月1日至2008年12月31日共收集979例PNS病人PNS類型在累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)以小腦退行性變和邊緣系統(tǒng)腦炎為主，累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)以感覺神經(jīng)元病變?yōu)橹鱌NS患者以抗Hu抗體陽性者最多，其次是抗Yo抗體陽性者有18.3%明確有PNS的患者已知onco

neural抗體陰性ArchNeurol.

2010;67(3):330-335診斷與簽別診斷1.血清和CSF免疫學(xué)檢查：各種抗體的檢測2.血尿便常規(guī)檢查3.神經(jīng)系統(tǒng)CT、MRI檢查。4.神經(jīng)肌肉電生理學(xué)檢查。與神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)疾病鑒別治

療可試用血漿置換皮質(zhì)類固醇及免疫抑制劑等，療效未證實(shí)。有些患者治療原發(fā)腫瘤后PNS癥狀明顯緩解。早期診治可使部分患者的癥狀緩解及早發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤早期治療多種抗體所致的自身免疫性腦炎自身免疫性疾病伴隨的LE一些原因不明的邊緣性腦炎患者體內(nèi)可檢測到血清甲狀腺抗體，而且其中約62.5%的患者體內(nèi)還存在抗VGKC抗體，抗NMDAR抗體以及一些未知抗體。亦有研究發(fā)現(xiàn)一些自身免疫性疾病，如Sj?gren

綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)有自身抗體（如抗SS-Ro抗體）和抗神經(jīng)元抗體（如抗Ma2/Ta抗體）共存現(xiàn)象。勿將伴有血清甲狀腺抗體的急性腦炎籠統(tǒng)診斷為橋本腦病！臨床表現(xiàn)臨床可以分為5個(gè)階段前驅(qū)期精神癥狀期反應(yīng)遲鈍期運(yùn)動(dòng)過度期逐漸康復(fù)期Neurol.2011

January;10(1):63-74邊緣性腦炎臨床表現(xiàn)癲癲癇癇發(fā)發(fā)作作邊緣性腦炎精神癥狀短期記憶喪失輔助檢查腦MRI1通常沒有明顯變化，有可能見到局部增強(qiáng)或內(nèi)側(cè)顳葉異常信號。2無特征性改變腦脊液3單側(cè)或雙側(cè)顳葉的局灶性癇性活動(dòng)，出現(xiàn)局灶性或廣泛性慢波。腦電圖邊緣性腦炎影像學(xué)表現(xiàn)41-year-old

woman邊緣性腦炎影像學(xué)表現(xiàn)鑒別診斷單純皰疹病毒性腦炎橋本腦病腦腫瘤，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤診斷檢查:病毒性腦炎（HSV）自身抗體直接抗→

胞內(nèi)/經(jīng)典副瘤抗原:Hu,Ma2,CV2,

Amphiphysin→

neuropil

=

ANSA

（抗神經(jīng)元表面抗體）谷氨酸受體（NMDA型,

AMPA型）電壓門控鉀離子通道VGKCGABAB

受體邊緣性腦炎

-

鑒別診斷

-治療病毒感染性LE自身抗體介導(dǎo)性LE自身免疫性疾病伴隨的LE抗病毒治療為主腫瘤切除和免疫治療免疫治療為主抗NMDA受體腦炎發(fā)病機(jī)制正常NMDAR位于突觸后膜抗體結(jié)合NMDARNMDAR“內(nèi)化”Wandinger,K.P.,etal.2011.231(1-2SI):p.

86-91.NMDAR減少包括心律失常，各種心動(dòng)過速或心動(dòng)過緩，瞳孔散大，呼吸急促，出汗，血壓升高或降低等。自主神經(jīng)功能失調(diào)精神癥狀，肌張力障礙等軀體癥狀

；口面和肢體的異常運(yùn)動(dòng)興奮性谷氨酸途徑去抑制影響腦干中樞模式發(fā)生器呼吸功能障礙，肺通氣不足抗體介導(dǎo)的NMDA受體進(jìn)行性缺失和抗體滴度降低后其功能逐漸恢復(fù)可能是抗NMDA受體腦炎患者病情進(jìn)展加重和康復(fù)的原因

.γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元活性下降影響多巴胺能，去甲腎上腺素能和膽堿能系統(tǒng)影響腦橋脊髓呼吸結(jié)構(gòu)發(fā)病機(jī)制63-74抗NMDA-R腦炎研究年齡≤18歲：17例（71%）年齡＞45歲：0例女性：12例（50%）

合并畸胎瘤：3例（12.5%）均為卵巢畸胎瘤，年齡＞12歲者2例，年齡＜12歲者1例。加利福尼亞腦炎工程（一個(gè)研究未知病因?qū)W的腦炎中心）研究發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎的發(fā)病率超過所有已知類型的病毒性腦炎。該病可見于任何年齡，以年輕女性多見。ClinInfectDis2012,Jan

26,doi:10.1093/cid/cir1038國內(nèi)資料（26例）臨床癥狀大約70%患者有頭痛，發(fā)熱，惡心，嘔吐，腹瀉或上呼吸道感染等類似病毒感染的前驅(qū)癥狀。數(shù)天內(nèi)，通常少于2周，患者可出現(xiàn)精神癥狀，言語障礙，近記憶力缺失。類似緊張型精神分裂的癥狀，激惹和緊張無動(dòng)交替出現(xiàn)。異常運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能紊亂，口-舌-面運(yùn)動(dòng)障礙最具特征性，一過性顱內(nèi)壓增高癥狀，甚至心臟停搏。中樞性通氣不足、癲癇。僅1例有明顯前驅(qū)感染癥狀，18例有發(fā)熱表現(xiàn)。18例明顯精神異常表現(xiàn)。6例明顯口面部異常運(yùn)動(dòng)。12例自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)。3例中樞性通氣不足表現(xiàn)。13例癲癇發(fā)作。國外文獻(xiàn)國內(nèi)資料（26例）Neurol.2011

January;10(1):63-74不同年齡首發(fā)癥狀有差別年齡小于12歲（14例）行為異常言語障礙運(yùn)動(dòng)異常癲癇意識障礙精神行為異常2例；言語障礙2例；運(yùn)動(dòng)障礙1例；癲癇6例；意識障礙2例。不同年齡首發(fā)癥狀有差別年齡大于12歲（12例）精神行為異常言語障礙運(yùn)動(dòng)異常癲癇意識障礙精神行為異常7例；言語障礙1例；運(yùn)動(dòng)障礙1例；癲癇2例；意識障礙1例。腦脊液檢查80%患者最初CSF檢查是異常的，大多患者后期也會(huì)出現(xiàn)異常,包括輕度淋巴細(xì)胞增多，蛋白含量正常或輕度增高。少數(shù)患者經(jīng)過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，康復(fù)后仍有較高滴度的血清抗體但是CSF中不能檢出，或者含量低。曾有患者完全康復(fù)后1年血清中仍能檢測到抗體。22例患者中12例白細(xì)胞數(shù)增高（11×106-280×106），且以單核細(xì)胞為主。3例糖含量輕度增高（5.78-7mmol/l）。2例蛋白含量輕度增高（68-125mg/dl）。國外文獻(xiàn)國內(nèi)資料腦電圖檢查大多數(shù)患者腦電圖檢查是異常的，無特異性

。21例患者行腦電圖檢查，20例可見異常，額顳/廣泛慢波或delta波，并無明顯特異性。國外文獻(xiàn)國內(nèi)資料國外文獻(xiàn)1）50%患者的T2或Flair像可見海馬、小腦或大腦皮層、前額葉和島葉區(qū)域、基底神經(jīng)節(jié)、腦干、甚至脊髓（但較少見）的異常信號。2）病變常為輕度的，一過性的，伴有病變區(qū)或腦膜的輕度強(qiáng)化。本組資料23例患者行頭MRI檢查，其中10例患者未見明顯異常，余13例可見異常信號，包括大腦皮層、海馬、腦干、丘腦等多發(fā)的異常高信號，1例伴有腦膜強(qiáng)化。頭MRI檢查98765432100-6歲7-12歲13-18歲

19-24歲

25-30歲

33-36歲

大于36歲不合并腫瘤數(shù)合并腫瘤數(shù)腫瘤問題國外學(xué)者對400名抗NMDA受體腦炎患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生與患者的年齡、性別和種族相關(guān)。在成年人，常常伴有表達(dá)NMDA受體的腫瘤，如畸胎瘤，多見于年輕女性，少見于男性和兒童患者。大于18歲的女性患者存在卵巢畸胎瘤的比例可達(dá)55%；約5%男性患者存在睪丸生殖細(xì)胞瘤或其它腫瘤；合并神經(jīng)母細(xì)胞瘤和霍奇金淋巴瘤的個(gè)案已有報(bào)道。調(diào)查201例患者發(fā)現(xiàn)非洲裔的美國人比白種人更常見合并有卵巢畸胎瘤。LancetNeurol.2011

January;10(1):63-74腫瘤問題可能存在隱匿性腫瘤！抗NMDAR腦炎患者，主要是年齡大于18歲，應(yīng)該定期進(jìn)行腫瘤檢測，至少2年。如果腫瘤篩選是陰性的則避免手術(shù)一些卵巢的小囊腫或長久的畸形，包括出血或沒出血的，需要被高度懷疑，這些推薦切除囊腫或進(jìn)行卵巢切除術(shù)

。LancetNeurol.2011

January;10(1):63-74腫瘤問題抗體類別與疾病表現(xiàn)的關(guān)系抗LGI1陽性患者主要表現(xiàn)健忘、意識紊亂、癲癇、低鈉血癥、睡眠障礙，通常診斷為邊緣性腦炎抗CASPR2陽性患者主要表現(xiàn)神經(jīng)性肌強(qiáng)直、體重減輕、伴發(fā)胸腺瘤，通常診斷為神經(jīng)性肌強(qiáng)直或莫旺氏綜合征抗VGKC腦炎首次報(bào)道2例1例合并胸腺瘤，1例不合并腫瘤1例血漿置換可以降低抗VGKC抗體滴度，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯減少；1例患病2年后血清抗體滴度自行降低，完全康復(fù)一般是非副瘤性免疫調(diào)節(jié)性治療反應(yīng)性好亞急性發(fā)病抗VGKC抗體可導(dǎo)致三種主要臨床癥狀：邊緣性腦炎、莫旺氏綜合征、神經(jīng)肌強(qiáng)直，還有些病人表現(xiàn)自發(fā)性癲癇抗GABABR腦炎首次報(bào)道于2010年副瘤性：伴發(fā)SCLC（小細(xì)胞肺癌）免疫抑制或抗腫瘤治療反應(yīng)性好首發(fā)癥狀：經(jīng)典邊緣性腦炎，早期嚴(yán)重癲癇抗GluR1/GluR2抗體滴度與病程相關(guān)Patient

1：A：發(fā)病B：血漿置換后1個(gè)月C：第一次復(fù)發(fā)C-D間：第二次復(fù)發(fā)D：第三次復(fù)發(fā)E-G：持續(xù)免疫抑制治療、穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)受損G后：病人嚴(yán)重記憶、行為受損，監(jiān)護(hù)治療3年P(guān)atient

3：A：復(fù)發(fā)B-C：初步治療D：免疫治療后明顯改善D后：患者康復(fù)抗AMPAR腦炎2009年首次報(bào)道10名病人中9名為女性副瘤性：7人合并肺癌、乳腺癌或胸腺瘤治療反應(yīng)性好：9人對免疫治療或抗腫瘤治療有反應(yīng)易復(fù)發(fā)：即使腫瘤不復(fù)發(fā)時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍容易復(fù)發(fā)初發(fā)癥狀：典型的邊緣性腦炎，孤立的精神癥狀診療流程考慮其它診斷NMDAR抗體檢測（血清和CSF）陰性MRI，CT或超聲檢查腫瘤切除+激素+IVIg或血漿置換激素+IVIg或血漿置換支持療法，長期免疫抑制治療，每年定期排查腫瘤利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或二者合用支持療法，每年定期進(jìn)行腫瘤排查支持療法，長期免疫抑制治療，每年定期排查腫瘤考慮換用其它免疫抑制藥，每年定期排查腫瘤陽性未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)現(xiàn)腫瘤治療效果好治療效果差治療效果好治療效果好治療效果差預(yù) 后NMDA受體腦炎患者的平均住院天數(shù)是160天（范圍16-850）約75％患者恢復(fù)或有輕微的后遺癥，?20％嚴(yán)重殘疾，病死率為4％，主要死亡原因是呼吸、心臟和感染問題復(fù)發(fā)發(fā)生在~20-25％的患者，在其中沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者，或在沒有免疫抑制治療或在人的免疫抑制是迅速減量的病人典型病例介紹117歲女性,因記憶減退4天，精神行為異常，伴抽搐3天入院Xuetal.BMCNeurology,

2011,11:149.輔助檢查血EBV-VCA-IgM

、TG-IgG及TPO-IgG（+）CSF壓力210mmH2O，蛋白

58mg/dl，白細(xì)胞65/mm3，CSF的TG-IgG及TPO-IgG（-）EEG：廣泛高幅δ波Xuetal.BMCNeurology,

2011,11:149.診治經(jīng)過入院第3天起，予阿昔洛韋

1500mg/d

抗病毒治療體溫波動(dòng)在36.5~38.8℃之間，神志不清，高聲喊叫，間斷四肢強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，并有口周咀嚼樣不自主運(yùn)動(dòng)予德巴金及奧卡西平控制抽搐，甘露醇脫水治療婦科B超：左側(cè)附件區(qū)囊實(shí)性腫物盆腔增強(qiáng)CT：左側(cè)卵巢畸胎瘤可能性大診治經(jīng)過入院第7天起給予丙種球蛋白

0.4g/kg/d，共5天入院第12天激素沖擊治療

500mg/d×3天入院第16天，左瞳孔散大（d=5mm），光反射遲鈍入院后第19天CO2潴留,

氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸診治經(jīng)過入院第26天患者接受手術(shù)，切除左側(cè)附件占位術(shù)后第10天，自己進(jìn)食。頭MRI(-),EEG

(-)術(shù)后第15天，攙扶下行走術(shù)后35天，患者痊愈出院術(shù)中見腫瘤為左卵巢畸胎瘤，12×8×7cm，行左附件切除術(shù)根據(jù)大體標(biāo)本，高度可疑為未成熟性畸胎瘤，但冰凍報(bào)告為成熟性，一周后病理報(bào)告為未成熟性畸胎瘤左側(cè)卵巢未成熟畸胎瘤Xuetal.BMCNeurology,

2011,11:149.NMDAR-NR1(+)原始神經(jīng)管成熟神經(jīng)節(jié)細(xì)胞—

病史摘要女性患者，20歲主訴:發(fā)熱、頭痛、嘔吐4天.（2010-05-14

入院）現(xiàn)病史:患者入院前4天起床后自覺頭痛，伴惡心、嘔吐，自覺四肢無力。第二天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.5℃，仍伴有頭痛、嘔吐，間有頭暈，非天旋地轉(zhuǎn)樣。在當(dāng)?shù)貦z查予“退熱藥”等處理?；颊呷杂邪l(fā)熱，間有胡言亂語，迫害妄想。認(rèn)不出父母，不知道自己在哪里，不愿意配合治療。典型病例介紹2既往史:自幼經(jīng)常全身濕疹樣皮疹瘙癢，口服激素及使用外用藥治療。2005年7月行“左大腿外側(cè)滑膜肉瘤切除術(shù)”，病理診斷：左大腿肌內(nèi)低度惡性軟組織腫瘤，傾向滑膜肉瘤。2007年8月行“腹腔鏡下左卵巢畸胎瘤剝除術(shù)”，病理診斷：左卵巢囊性腫物，10×7×5CM，內(nèi)有大量毛發(fā)及類脂，囊內(nèi)壁見一結(jié)節(jié)4.5×2×2.5CM，灰白、淡黃色灶性灰褐。鏡下：卵巢成熟性囊性畸胎瘤，似有腦神經(jīng)組織。個(gè)人史、月經(jīng)史、家庭史無特殊。體格檢查：發(fā)熱T38℃，神志清，有精神異常，表現(xiàn)為發(fā)作性躁狂、亂語，自殘，有迫害、夸大妄想。有時(shí)淡漠，不愿意搭理人，不能辨認(rèn)家人，發(fā)作間期可以簡單對答，記憶力減退明顯，四肢肌張力、肌力正常，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：CSF常規(guī)：WBC126×106/L、L88％,余正常。血常規(guī)：Hb115g/L、WBC12.39*109/L、N65.4%。生化:K+3.4 mmol/L、GLU11.5mmol/L、Ca1.99mmol/L、余正常。腦電圖：廣泛彌漫波，未見病理波。日期病情記錄治療5月14日患者持續(xù)發(fā)熱，體溫最高39℃。無明顯頭痛，無惡心嘔吐，無肢體乏力癱瘓。發(fā)作性行為異常伴言語錯(cuò)亂，不認(rèn)識親人，有可疑迫害妄想、夸大妄想。查體：意識模糊，四肢肌張力正常，肌力五級，頸無抵抗，未引出病理征。輔助檢查同前。予以抗炎、丙球2.5g

ivdrop

qd、胸腺五肽調(diào)節(jié)免疫，奮乃靜2mg

Tid、2mg

QN，冬眠靈25-50mg

Tid控制精神癥狀。二

病情發(fā)展日期病情記錄治療5月20日患者出現(xiàn)緘默為主，言語含糊不清，不能辨認(rèn)家人，間有全身強(qiáng)直發(fā)作，持續(xù)高熱，輕度黃疸、貧血。查體：意識模糊，不能對答，面色黃染，四肢肌張力增高，肌力五級，見右下肢、腹肌不自主運(yùn)動(dòng)，頸稍抵抗，未引出病理征。查血常規(guī)Hb83g/L、WBC18.66*109/L、N80.04%。生化:K+3.3

mmol/L、GLU8.0mmol/L、總膽紅素42.87μmol/L、直接膽紅素14.09μmol/L、間接膽紅素28.78μmol/L、余正常。外周血巨細(xì)胞病毒、

風(fēng)疹病毒抗體IgG（+）、IgM（－）。給予小劑量激素（甲基強(qiáng)的松龍80mg

ivdropqd），冬眠靈（50mgTid）、奧氮平（5mgQN）、奮乃靜（4mgTid）控制精神癥狀。甘露醇(125ml

ivdropq12h)脫水減輕腦水腫。托吡酯（50mg

Bid）抗癲癇處理。。日期病情記錄治療5月24日患者出現(xiàn)昏迷加重和嚴(yán)重腹脹（腹圍增大約15CM）、腸鳴音消失、不排大便，消化道出血，持續(xù)高熱，抽搐頻繁，形式多樣，包括有全身考慮感染造成麻痹性腸梗阻，給予抗生素、胃腸減壓，低壓灌腸治療強(qiáng)直痙攣發(fā)作、口唇不自主咀嚼動(dòng)作，顏面抽搐、扭轉(zhuǎn)痙攣、舌肌及肢體不自主震顫、雙上肢摸索、強(qiáng)同時(shí)凝血酶胃管注入止血、脫水、抗癲癇。握動(dòng)作及奇特的苦笑面容，對聲光無反應(yīng)，但有睡眠覺醒周期。復(fù)查CSF常規(guī)：RBC+，余正常。血常規(guī)：Hb115→78g/L進(jìn)行性下降

、WBC12.39-27.54*109/L、N65.4%。腹部平片示大量腸脹氣，不排除腸梗阻。頭CT：未見明顯異常。。日期病情記錄治療5月28日患者呈昏迷狀，持續(xù)發(fā)熱T38.5℃，口唇有持續(xù)蠕動(dòng)動(dòng)作，口角有少許泡沫，有四肢強(qiáng)直抽搐。血?dú)夥治鎏崾劲蛐秃粑ソ?。予氣管插管術(shù)接呼吸機(jī)輔助通氣繼續(xù)抗癲癇治療和控制不自主運(yùn)動(dòng)等對癥治療。5月31日患者神志不清，對聲光無反應(yīng)，自主睜眼減少，四肢偶見自主活動(dòng)，嘴唇蠕動(dòng)減少，口角有泡沫，間有四肢強(qiáng)直抽搐，伴口唇紫紺，持續(xù)2-3分鐘。高熱，T38.6℃，無惡心、嘔吐?；颊吒邿釕?yīng)用各種抗生素治療無效，考慮非感染非特異性高熱，試用大劑量激素沖擊治療（米樂松500mg

ivdrop

qd

），同時(shí)使用“丙球20g

ivdrop

qd免疫支持治療。日期病情記錄治療6月2日患者激素沖擊治療第3天，體溫迅速下降，呼吸功能逐步好轉(zhuǎn)，癲癇發(fā)作明顯減少。繼續(xù)激素沖擊治療（米樂松500mg

ivdrop

qd

）。6月6日患者神志不清，持續(xù)呼吸機(jī)輔助通氣，有自主呼吸，對聲光無反應(yīng)，雙上肢偶見摸索樣、強(qiáng)握動(dòng)作，嘴唇蠕動(dòng)明顯減少，間有四肢強(qiáng)直抽搐，持續(xù)高熱，咳痰較前減少。腹脹減輕仍需肛管排氣。激素減半（米樂松250mg

ivdropqd

）。。，日期病情記錄治療6月9日患者神志不清，持續(xù)呼吸機(jī)輔助通氣，雙上肢不自主運(yùn)動(dòng)減少，持續(xù)中度熱，今早T37.8℃，咳痰較前減少。激素減量（米樂松80mg

ivdropqd

），繼續(xù)監(jiān)測生命體征；抗感染、抗癲癇、對癥、支持治療6月12日患者神志不清，持續(xù)呼吸機(jī)輔助通氣。四肢不自主運(yùn)動(dòng)、抽搐減少，口角蠕動(dòng)少。持續(xù)低熱，今早T37.4℃。復(fù)查血常規(guī)：Hb101g/L、WBC16.12*109/L、N76.4%。痰涂片：G+球菌。深靜脈穿刺口分泌物涂片：鮑曼氏不動(dòng)桿菌。鑒于患者感染仍未控制，停激素繼續(xù)對癥治療。日期病情記錄治療6月23日拔除氣管插管；次日患者神志轉(zhuǎn)清，對聲光有反應(yīng)，偶有自主睜眼，顏面及肢體抽動(dòng)明顯減少。苯海索、美多巴、氟哌啶醇減量至停藥。6月29日患者體溫正常，神志清，能執(zhí)行簡單指令，偶能發(fā)單音，無抽搐、不自主運(yùn)動(dòng)，仍腹脹明顯（腹圍增大10-15CM），腸鳴音微弱。治療同前日期病情記錄6月29日全腹部ＣＴ:

1、

直腸右上方腫塊，性質(zhì)待定，畸胎瘤？2、低位腸梗阻；3、右側(cè)附件區(qū)低密度灶，考慮卵泡可能性大。復(fù)查腦電圖：未見慢波及病理波。腹部彩超：右卵巢腫塊（4.4×3.1cm2），邊界清，形狀圓，內(nèi)部回聲為液性暗區(qū)，囊壁見結(jié)節(jié)狀強(qiáng)回聲，腫塊囊壁未見彩色血流信號。考慮右側(cè)卵巢畸胎瘤。復(fù)查腹部平片：腸郁張，結(jié)腸明顯，伴低位腸梗阻。頭MRI+MRA

示：1、頭MRI平掃及腦MRA未見明顯異常。2、雙側(cè)上頜竇及蝶竇炎癥。血、腦脊液

N-甲基-D-天(門)冬氨酸（NMDA）受體抗體(+)。(美國賓夕法尼亞大學(xué)神經(jīng)科Josep

Dalmau教授實(shí)驗(yàn)室

檢測）、日期病情記錄治療7患者神志清，

與人交流基本正常。予米樂松40mg

ivdrop

qd

調(diào)節(jié)免月27日腹脹減輕。有發(fā)熱，體溫最高T40.3℃

。無肢體抽搐。體查：高級神經(jīng)活動(dòng)基本正常，未查及幻覺、疫，繼續(xù)抗感染、抗癲癇、對癥支持治療。經(jīng)處理后患者體溫逐漸降至正常。妄想。四肢肌張力不高。腱反射活躍，病理反射未引出。頸抵抗。8患者神志清，對答切題?？上麓残屑に販p量維持治療（10mg

qd）。繼續(xù)對癥、支持治療。建議盡早。行手術(shù)切除畸胎瘤。月6日走。近日有咳嗽、咳痰，低熱T37.6℃

。無肢體抽搐、不自主運(yùn)動(dòng)無腹脹、腹痛。體查：高級神經(jīng)活動(dòng)基本正常，未查及幻覺、妄想。四肢肌張力不高。肌力4級。腱反射活躍，病理反射未引出。頸抵抗。日期病情記錄隨訪8月9日患者出院。精神狀況好，言語交流好，認(rèn)知力恢復(fù)正常，記憶力有明顯改善，僅遺留右下肢稍乏力，無明顯腹脹，飲食及二便恢復(fù)正常，復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)正常。出院后電話隨訪10個(gè)月，患者精神好，記憶力較出院時(shí)進(jìn)一步改善，肢體功能已恢復(fù)正常，生活自理，無癲癇和不自主運(yùn)動(dòng)發(fā)作，無腹脹。已在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行畸胎瘤切除術(shù)，患者已復(fù)學(xué)。三

病例特點(diǎn)年輕女性，急性起病。發(fā)熱、頭痛、嘔吐，精神行為異常。運(yùn)動(dòng)障礙形式多種多樣，包括全身強(qiáng)直性抽搐發(fā)作

。后期出現(xiàn)呼吸衰竭

。各種抗生素治療無效，激素沖擊治療有效。CSF檢查示葡萄糖、蛋白含量正常，輕度白細(xì)胞增多，壓力<300mmH2O

。涂片未找到抗酸桿菌、隱球菌。無近期病毒感染的血清血表現(xiàn)，如風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒。紅細(xì)胞沉降率無明顯異常。腦電圖：

廣泛彌漫波，未見病理波。頭MRI平掃及腦MRA未見明顯異常。全腹部ＣＴ:

示直腸右上方腫塊，畸胎瘤？腹部彩超：右卵巢腫塊。NMDA受體抗體(+)

。NMDAR抗體(+)腦炎主要臨床表現(xiàn)：前驅(qū)期精神行為異常無應(yīng)答狀態(tài)運(yùn)動(dòng)障礙臨床表現(xiàn)非特異性癥狀，包括發(fā)熱、乏力、頭痛等，持續(xù)約5天。躁狂、攻擊行為、淡漠、恐懼等精神分裂癥樣癥狀，伴有記憶力下降，性格改變，情感障礙，常就診精神科。無任何自發(fā)言語，對外界刺激無應(yīng)答，可出現(xiàn)肌張力增高。腦電圖結(jié)果不能解釋精神反應(yīng)。形式多種多樣，包括全身強(qiáng)直大發(fā)作、口唇蠕動(dòng)、顏面抽搐、扭轉(zhuǎn)痙攣、舌肌及肢體不自主震顫。常合并并發(fā)癥。ChapmanMR,VauseHE.AMERICANJOURNALOF

PSYCHIATRY,2011,168(3):245-251.IizukaT,NEUROLOGY,

2008,70(7):504-511.鑒別診斷——病毒性腦炎：NMDAR抗體(+)腦炎少見精神錯(cuò)亂、幻覺、性格改變，其常合并畸胎瘤，血清或腦脊液中可以檢測到NMDA受體抗體。GableMS,GavaliS,RadnerA,etal.Anti-NMDAreceptorencephalitis:reportoftencasesandcomparisonwithviralencephalitis[J].EUROPEANJOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY&INFECTIOUS

DISEASES,2009,28(12):1421-1429.邊緣葉腦炎自身抗體檢測方法針對神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體檢測方法海馬或小腦切片患者腦脊液或血清中自身抗體熒光標(biāo)記的抗人IgG二抗HEK

細(xì)胞天然靶抗原35S標(biāo)記的天然靶抗原包被蛋白A的微珠EGFP標(biāo)記的天然抗原過氧化物酶抗人IgG間接免疫熒光法特異抗原轉(zhuǎn)染 放射免疫細(xì)胞檢測 沉淀法酶聯(lián)免疫吸附法熒光免疫沉淀法確定自身免疫性可同時(shí)顯示多種熒光模式確定靶抗原的單獨(dú)特異性定性&定量定性定量定量定量胞內(nèi)抗原和細(xì)胞表面抗原差別A、C、E：Hu抗原B、D、F：NMDAR抗原A和B：大鼠海馬組織C和D：海馬結(jié)構(gòu)放大E和F：活的不透膜海馬神經(jīng)元Neurology77July12,

2011EUROIMMUN大鼠海馬大鼠小腦對照HEK細(xì)胞NMDAR

(NR1A)轉(zhuǎn)染HEK細(xì)胞訂貨號:

FA

111m-xxxx-3自身免疫性腦炎-

生物薄片馬賽克

-Neuropil

Antibodies海馬小腦Lgi1AMPARGABABRCaspr2NMDAR對照/轉(zhuǎn)染HEK細(xì)胞自身免疫性腦炎的血清學(xué)診斷自免性神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)產(chǎn)品產(chǎn)品簡稱貨號檢測基質(zhì)/

抗原EUROLINE

神經(jīng)元抗原譜

2DL1111-1601-2

GAmphiphysin,CV2,PNMA2,Ri,Yo,

HuEUROLINE神經(jīng)元抗原譜PLUS

RSTDL1111-1601-4

GAmphiphysin,CV2,PNMA2(Ma2/Ta),Ri,Yo,Hu,Recoverin,SOX1,

Titin神經(jīng)系統(tǒng)馬賽克8FA

1111-8小腦：Amphiphysin,

CV2,

Ma,

Ri,Yo,

Hu神經(jīng)：有髓神經(jīng)腸道組織：無髓神經(jīng)胰腺：胰島EUROLINE神經(jīng)節(jié)苷脂譜

1DL1130-1601-1

G/MGM1,GD1b,

GQ1bEUROLINE神經(jīng)節(jié)苷脂譜

2DL1130-1601-2

G/MGM1,GM2,GM3,GD1a,GD1b,GT1b,

GQ1b抗谷氨酸受體（NMDA型）抗體FA

112d-51轉(zhuǎn)染細(xì)胞：谷氨酸受體（NMDA型）FA

111m-3鼠海馬：海馬抗原鼠小腦：小腦抗原轉(zhuǎn)染細(xì)胞：谷氨酸受體（NMDA型）抗視神經(jīng)脊髓炎抗體FA

1128-50轉(zhuǎn)染細(xì)胞：水桶道蛋白-4(AQP4)抗視神經(jīng)脊髓炎抗體馬賽克IgGFA

112C-1視神經(jīng):

視神經(jīng)抗原(NMO)轉(zhuǎn)染細(xì)胞：水通道蛋白-4(AQP4)抗谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體FA

1020-3胰腺,小腦：GAD自身免疫性腦炎馬賽克1FA

112d-1轉(zhuǎn)染細(xì)胞：谷氨酸受體（NMDA型）轉(zhuǎn)染細(xì)胞：谷氨酸受體（AMPA1型）轉(zhuǎn)染細(xì)胞：谷氨酸受體（AMPA2型）轉(zhuǎn)染細(xì)胞：接觸蛋白相關(guān)蛋白2

(CASPR2)轉(zhuǎn)染細(xì)胞：富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1

(LGI1)轉(zhuǎn)染細(xì)胞：GABAB受體抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體RA

1435-1AChREA1435-9601

G選用哪一種激素？激素類藥物按其作用時(shí)間的長短分為：短效激素：可的松、氫化可的松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍長效激素：地塞米松、倍他米松改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得保松等復(fù)方制劑：泰必治抗炎效力強(qiáng)，作用時(shí)間長，