第5章 藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性課件

第五章

藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性作用第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第一節(jié)心血管的損傷形態(tài)學(xué)和生理功能基礎(chǔ)一、形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)心肌細(xì)胞分類：普通心肌細(xì)胞：興奮性、傳導(dǎo)性、收縮性自律細(xì)胞：興奮性、傳導(dǎo)性、自律性竇房結(jié)、房室束、房室結(jié)、普肯耶纖維第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性心臟毒性的常見靶點(diǎn)：心肌的能量利用離子通道細(xì)胞內(nèi)鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性心肌細(xì)胞Ca2+池容量小，對(duì)細(xì)胞外Ca2+的依賴性高。藥物或毒性對(duì)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)的影響易導(dǎo)致心臟毒性。Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)是心臟毒性的常見靶點(diǎn)第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性二、生理功能基礎(chǔ)通過血液循環(huán)不斷將氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)和激素等運(yùn)送到全身各組織器官，并將器官、組織所產(chǎn)生的二氧化碳、其它代謝產(chǎn)物帶到排泄器官排出體外，以保證機(jī)體物質(zhì)代謝和生物功能的正常進(jìn)行。心血管系統(tǒng)產(chǎn)生損傷，器官和組織將失去氧及營養(yǎng)供應(yīng)，新陳代謝不能正常進(jìn)行，造成生命正?；顒?dòng)不能進(jìn)行。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性短時(shí)間藥物心血管的毒性作用：大多可逆：心肌酶譜變化、心律失常等長時(shí)間藥物心血管的毒性作用：早期出現(xiàn)代償性變化：如心肌肥厚持續(xù)作用導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡（凋亡和壞死）第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第二節(jié)、藥物對(duì)心血管損傷的類型藥源性心力衰竭藥源性心律失常藥源性高血壓藥源性低血壓其他：藥源性心肌炎、心肌缺血、血栓病、瓣膜病等第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性藥物直接或間接作用于心臟，引起心肌收縮力減弱、前后負(fù)荷增加、組織對(duì)供血的需要增加等，導(dǎo)致心功能失代償、心排出量減少、外周組織灌注不足，無法滿足機(jī)體組織代謝需要而產(chǎn)生的綜合征，稱為藥源性心力衰竭(drug-inducedheartfailure，DIHF)。一、藥源性心力衰竭第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性藥源性心力衰竭主要原因：升高循環(huán)體液量降低心臟泵血功能其它：心肌細(xì)胞直接毒性作用，引起心肌細(xì)胞變性、壞死誘發(fā)心肌缺血。誘發(fā)過敏性心肌炎、過敏性心包炎第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性臨床特點(diǎn)：發(fā)病急驟，進(jìn)展較快，死亡率高藥源性心力衰竭近年來隨著各類新的化學(xué)藥品的不斷問世，罹患者與日俱增，已成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性1．抗心律失常藥常見為有負(fù)性肌力作用的抗心律失常藥物：如普羅帕酮、丙吡胺、胺碘酮等抗心律失常藥引起的心力衰竭發(fā)生率相對(duì)較低，多發(fā)生在原有心臟病的患者。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性

2．強(qiáng)心藥

洋地黃類中毒時(shí)，可誘發(fā)或加重心衰,這與其誘導(dǎo)心律失常、增強(qiáng)交感活性有重要關(guān)系。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性3．抗高血壓藥

常與長期用藥后突然停藥，高血壓反跳升高有關(guān)。長期應(yīng)用哌唑嗪后突然撤藥，可顯現(xiàn)原有心衰而致病情惡化。4．?dāng)M交感藥

腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、間羥胺等大劑量或長期應(yīng)用時(shí)，可致心肌灶狀壞死、炎性滲出甚至心包臟層出血，從而導(dǎo)致急性左心衰竭。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性氯丙嗪對(duì)心臟有直接的抑制作用，可阻斷

1受體等復(fù)雜的影響。長期應(yīng)用氯丙嗪可出現(xiàn)心電圖異常、脈搏加快、血壓下降，嚴(yán)重者可因心衰致死；鋰離子可抑制心肌去極化，長期使用鋰鹽治療的精神病人，偶爾出現(xiàn)右心衰竭，患者早期常出現(xiàn)各種可逆性心律失常；三環(huán)類抗抑郁藥可阻止單胺類遞質(zhì)的攝取，使心肌去甲腎上腺素濃度升高；并有奎尼丁樣的心肌直接抑制作用?？捎绊懶穆省⑿穆杉靶募∈湛s力，治療劑量即可使原有心衰加劇。5．抗精神失常藥物第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性6．抗腫瘤藥多柔比星、柔紅霉素、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、三尖杉?jí)A等可引起心肌細(xì)胞出現(xiàn)水腫、線粒體變性和細(xì)胞核固縮、心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞數(shù)目減少，使心肌收縮力受到抑制而導(dǎo)致心衰。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性藥源性心律失常是指藥物非治療目的引起的心律失常，或?qū)е略械男穆墒С＜又?。心律失常主要由沖動(dòng)傳導(dǎo)異常和沖動(dòng)形成異常引起，前者包括單向、雙向傳導(dǎo)阻滯，后者包括自律性增高和觸發(fā)活動(dòng)(早后或遲后除極)。二、藥源性心律失常第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性I類抗心律失常藥在使用過程中均可引起或加重心律失常：Ic>Ia>IbIc類藥物：氟卡尼、恩卡尼、普羅帕酮和乙嗎噻嗪抗心律失常作用極強(qiáng)，但容易致心律失常。Ia類藥物：奎尼丁治療期間有0.5％～9％病人出現(xiàn)昏厥，普魯卡因胺致心律失常作用比奎尼丁少見。丙吡胺導(dǎo)致致命性心律失常的發(fā)生率為1％一6％。Ib類藥物：利多卡因、苯妥因鈉、美西律致心律失常發(fā)生率較低(1％)Ⅱ類、Ⅲ類較少引起心律失常1、抗心律失常藥第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性抗病毒藥金剛烷胺過量可致扭轉(zhuǎn)型室速，該藥能抑制突觸前兒茶酚胺再攝取。靜脈點(diǎn)滴紅霉素對(duì)心肌收縮力有直接抑制作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致低血鉀，并有Ia類藥物延長動(dòng)作電位時(shí)程及降低Vmax效應(yīng)。復(fù)方磺胺甲惡唑、氯喹也能導(dǎo)致多型室速和扭轉(zhuǎn)型室速，機(jī)制尚不明了，可能與特異質(zhì)反應(yīng)有關(guān)。2．抗病原體藥第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性3．抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥引起Q-T間期延長和扭轉(zhuǎn)型室速的報(bào)道較多見。單胺氧化酶抑制劑誘發(fā)室性早搏多見。與其升高兒茶酚胺水平及加壓反應(yīng)有關(guān)。4．皮質(zhì)激素類

大劑量給皮質(zhì)激素類藥引起猝死，推測與嚴(yán)重心律失常有關(guān)。皮質(zhì)激素沖擊治療期間47％病人出現(xiàn)心悸、室性早搏。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，地塞米松所致的心律失常與引起兒茶酚胺釋放有關(guān)。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性鈣通道阻滯劑易致多種緩慢型心律失常，較常見的是傳導(dǎo)異常、竇性心動(dòng)過緩。例如：維拉帕米引起傳導(dǎo)阻滯，機(jī)制：維拉帕米劑量過大或在體內(nèi)蓄積時(shí)，其L-異構(gòu)體含量相應(yīng)增高（L-異構(gòu)體引起房室傳導(dǎo)阻滯的作用比消旋體強(qiáng)10倍）。抑制竇房結(jié)，導(dǎo)致心動(dòng)過緩、心臟驟停、低血壓等。誘發(fā)房顫、室顫等快速型心律失常。5．鈣通道阻滯劑第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性抗組胺藥特非那定、阿司咪唑：SFDA通報(bào)阿司咪唑的可疑不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)和心血管系統(tǒng)反應(yīng)為主,嚴(yán)重過敏性休克7例,心律失常5例,心律失常者中4例為尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒可導(dǎo)致室速、心室顫動(dòng)等。降膽固醇藥丙丁酚可致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室顫猝死。正性肌力藥多巴胺、多巴酚丁胺、米爾利酮可致室性早搏，其機(jī)制可能與刺激腎上腺系受體、影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子、兒茶酚胺效應(yīng)和延遲后除極有關(guān)。6.其它藥物第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性蝮蛇抗栓酶引發(fā)心律失常包括心房纖顫、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過速、頻發(fā)交界性早搏伴室內(nèi)差異傳導(dǎo)、房性早搏等。抗腫瘤藥多柔比星、柔紅霉素、三尖杉?jí)A等誘發(fā)的心肌損害，常以心功能不全為主要表現(xiàn)，約有30％并發(fā)心律失常，表現(xiàn)為房性早搏或室性早搏、竇速、室上速或室速，心律失常的發(fā)生與用藥劑量和時(shí)間長短相關(guān)。利多氟嗪、乙醚、三氯甲烷、氯乙烯、阿片堿類等也可引起心律失常。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性三、致藥源性高血壓的藥物1．含鈉鹽藥物

鈉與高血壓發(fā)病關(guān)系密切，血細(xì)胞內(nèi)和／或血管平滑肌細(xì)胞鈉離子含量增加，可直接或間接地使外周阻力增加。原發(fā)性高血壓患者約有1／3為鈉敏感。含鈉藥物可引起細(xì)胞內(nèi)水鈉潴留，血管壁增厚，對(duì)升壓物質(zhì)更為敏感。含鈉藥物主要有抗生素、制酸劑和輸液制品等。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性2．皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素的病人，20％出現(xiàn)血壓升高。機(jī)制：鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)增加兒茶酚胺的敏感性促進(jìn)脂肪分解，引起高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化。引起肝損傷的藥物也可導(dǎo)致藥源性高血壓，其機(jī)制為肝臟滅活皮質(zhì)激素的能力降低。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性3.性激素與同化激素刺激血管緊張素的生成刺激骨髓造血功能，使紅細(xì)胞與血紅蛋白增加，導(dǎo)致血液流變學(xué)改變，并能促進(jìn)腎小管對(duì)水、鈉重吸收，從而引起血壓升高。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性4．非甾體抗炎藥抑制環(huán)氧化酶，阻礙前列腺素合成，減少了前列腺素對(duì)血管的擴(kuò)張作用；促進(jìn)近曲小管對(duì)鈉的重吸收，使血壓升高。拮抗抗高血壓藥物的作用：影響利尿藥和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的降壓作用，而使病人血壓升高。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性5．口服避孕藥刺激肝臟合成血管緊張素原，導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增高，外周血管阻力增加，水鈉潴留降低腎小球?yàn)V過率，促進(jìn)腎小管鈉重吸收促進(jìn)ACTH分泌，增加心輸出量等引起血壓升高。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性6．抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥與單胺氧化酶抑制劑合用，易引起高血壓危象，應(yīng)嚴(yán)禁合用。如果換藥，中間至少要停藥2周以上才可使用另一種藥物。單胺氧化酶抑制劑不宜與利血平、胍乙啶、左旋多巴、多巴胺、麻黃堿等合用，以免發(fā)生高血壓。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性7．直接作用于血管平滑肌的藥物凡能激動(dòng)末梢

受體或

受體的藥物，均具有一定的升高血壓作用。治療偏頭痛的麥角胺和具有縮宮作用的麥角新堿等直接收縮血管平滑肌而具有升壓作用。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性8．麻醉藥品氯胺酮和

-羥丁酸鈉等具有阻斷迷走神經(jīng)和興奮交感神經(jīng)作用而使血壓升高。血管收縮劑和可卡因同時(shí)應(yīng)用可引起嚴(yán)重的高血壓，甚至誘發(fā)高血壓危象。大量應(yīng)用可卡因可使血壓一過性升高，而中毒致死者則是由于交感興奮、心肌損害和高血壓引起。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性9．抗高血壓藥物的反常效應(yīng)與停藥綜合征高血壓病人服用抗高血壓藥物治療可出現(xiàn)血壓升高的反?，F(xiàn)象，如甲基多巴、可樂定、胍乙啶、利血平等靜脈注射會(huì)引起短暫的血壓升高，忌用于高血壓危象和嗜鉻細(xì)胞瘤的病人。長期使用抗高血壓藥停藥過快，可誘發(fā)高血壓。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性四、致藥源性低血壓的藥物1．血管擴(kuò)張藥硝酸甘油、亞硝酸異戊酯等：對(duì)小靜脈和小動(dòng)脈均有明顯的擴(kuò)張作用，易導(dǎo)致血壓急劇下降。硝普鈉：作用機(jī)制與硝酸甘油相似，靜脈滴注速度過快或過量可引起嚴(yán)重的低血壓。其他：如硝苯地平等也可引起體位性低血壓第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性溴丙胺太林：M膽堿受體阻滯藥，大劑量時(shí)阻滯神經(jīng)節(jié)，引起體位性低血壓。利血平：耗竭下丘腦及交感神經(jīng)末梢的兒茶酚胺類物質(zhì)，使交感神經(jīng)張力降低，外周小動(dòng)脈擴(kuò)張而降低血壓，作用緩慢而持久。甲基多巴：興奮延髓腦血管運(yùn)動(dòng)中樞的

受體，抑制外周交感神經(jīng)，引起小動(dòng)脈擴(kuò)張，外周血管阻力降低而致血壓下降，過量容易導(dǎo)致體位性低血壓?？蓸范ǎ鹤饔糜谘铀韪雇鈧?cè)核咪唑啉受體，抑制交感神經(jīng)的傳遞，從而發(fā)揮中樞降壓作用，偶見體位性低血壓。2．中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性3．抗精神病藥氯丙嗪：可阻滯

受體、抑制心肌ATP酶，易引起老年人、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化患者發(fā)生低血壓。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性4．其他藥物青霉素、鏈霉素、慶大霉素、磺胺類和某些頭孢菌素類等抗病原微生物藥物，容易導(dǎo)致過敏反應(yīng)，一般均可引起血壓下降，低血壓持續(xù)時(shí)間長短不等，嚴(yán)重者導(dǎo)致過敏性休克。少數(shù)阿司匹林過敏體質(zhì)患者用藥后可出現(xiàn)低血壓；年老體弱、血容量不足的患者，過量使用后導(dǎo)致大量出汗，造成血容量減少、血壓下降，甚至易出現(xiàn)低血容量性休克。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性五、其他藥源性心血管疾病(一)藥源性心肌缺血心肌細(xì)胞幾乎沒有能量貯存，必須依靠循環(huán)系統(tǒng)的及時(shí)供氧而滿足其代謝需要，當(dāng)氧的供應(yīng)不能滿足需要時(shí)即發(fā)生心肌缺血，主要表現(xiàn)為心絞痛。長期使用

受體阻滯藥突然停藥可致不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死或猝死，主要原因是停藥后心率突然加快致心肌耗氧增加，而氧供相對(duì)不足所致。甲狀腺素、苯丙胺、

受體激動(dòng)藥、咖啡因、雙嘧達(dá)莫、麥角胺、茶堿、長春堿、長春新堿等均可引起心肌缺血。第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性藥物的化學(xué)刺激或?qū)C(jī)體凝血功能的影響，可引起動(dòng)脈或靜脈血栓形成，以靜脈栓塞最常見，死亡率為1％～2％。避孕藥對(duì)血壓、血小板功能、凝血功能、糖和脂質(zhì)代謝均有影響。有增加深部靜脈血栓或肺栓塞的危險(xiǎn)。靜脈內(nèi)注入四環(huán)素類、紅霉素、青霉素、萬古霉素、兩性霉素B、放線菌素D、絲裂霉素等抗生素也可引起血栓栓塞性疾病。(二)藥源性血栓栓塞疾病第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性

（三）心肌炎與心肌病過敏性心肌炎：所有可致變態(tài)反應(yīng)的藥物均有可能引起此類病變中毒性心肌炎：損傷程度具有劑量依賴性心肌?。盒募p傷（四）瓣膜病變：心臟瓣膜炎癥（五）心包炎：包膜炎癥（六）血管炎：血管炎癥第5章藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的毒性第三節(jié)

藥物對(duì)心血管